Radioterapie v léčbě karcinomu vulvy


Radiotherapy in vulvar cancer treatment

Objective:
To provide an actual review of radiotherapy in the treatment of vulvar carcinoma.

Design:
A review article.

Setting:
Department of Oncology and Radiotherapy, University Hospital in Hradec Králové.

Methods:
A review article evaluating the application of ionizing radiation in the treatment of early and advanced vulvar carcinoma, based on the most significant previously published studies.

Conclusion:
Postoperative groin irradiation in patients with positive groin lymph-nodes improves local control, time to progression, and overall survival; especially in ≥ 2 positive nodes and in N2/3 initial findings. In case of positive inguinal nodes, radiotherapy of both groins and at least lower pelvic iliac node-chains should follow. Adjuvant irradiation of the primary remains controversial, except for positive resection margins where radiotherapy improves overall survival. Concurrent chemoradiotherapy seems to be appropriate primary treatment of advanced vulvar carcinomas, in attempt to avoid mutilating intervention or exenteration. Chemoradiation should be followed by subsequent surgery, including potential groin dissection in case of lymph-node involvement. Definitive chemoradiotherapy is of limited evidence, and radical dose escalation to the gross tumor is essential for its implementation. Modern radiotherapy techniques, especially with intensity modulation, are convenient for dose escalation.

Keywords:
vulvar carcinoma – radiotherapy – chemoradiation – IMRT – brachytherapy


Autoři: I. Sirák ;  M. Hodek ;  J. Petera ;  Z. Zoul ;  M. Vošmik ;  J. Jansa
Působiště autorů: Klinika onkologie a radioterapie FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. J. Petera, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2013, 78, č. 3 s. 257-262

Souhrn

Cíl studie:
Poskytnout aktualizovaný přehled o možnostech radioterapie v léčbě karcinomu vulvy.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové.

Metodika:
Přehledová práce hodnotící možnosti využití ionizujícího záření v léčbě časného a pokročilého karcinomu vulvy, na základě nejvýznamnějších dosavadních publikovaných studií.

Závěr:
Adjuvantní radioterapie tříselných uzlin při jejich postižení zlepšuje lokální kontrolu, čas do progrese i celkové přežití pacientek, a to zejména u ≥ 2 postižených uzlin a klinického N2/3 onemocnění. Při postižení tříselných uzlin by měla následovat radioterapie obou třísel a alespoň distálních ilických uzlin pánve. Adjuvantní radioterapie primárního nádoru vulvy zůstává kontroverzní, kromě případů pozitivních okrajů, kde přináší zlepšení celkového přežití. Konkomitantní chemora-dioterapie se zdá být vhodnou primární léčbou u lokálně pokročilých karcinomů vulvy, při snaze vyhnout se mutilujícímu exenteračnímu zákroku. Chemoradioterapie by měla být následně doplněna chirurgickým zákrokem, včetně případné disekce třísel při jejich postižení. Pro definitivní chemoradioterapii jsou zatím velmi omezená data a podmínkou pro její aplikaci je radikální navýšení dávky na tumor. Při eskalaci dávky je vhodné využít moderních technik radioterapie, zejména pak technik s modulovanou intenzitou záření.

Klíčová slova:
karcinom vulvy – radioterapie – chemoradioterapie – IMRT – brachyterapie

ÚVOD

Karcinom vulvy je čtvrtou nejčastější gynekologickou malignitou a představuje 3–5 % z celkového počtu zhoubných nádorů ženských genitálií. Nejčastěji se vyskytuje u starších žen v 6. až 7. decenniu, kdy již řadu pacientek sužují četná přidružená onemocnění; nicméně narůstá počet případů karcinomů i u mladších žen, obvykle ve spojitosti s chronickou infekcí HPV. Asi 70 % nádorů vulvy vyrůstá z oblasti stydkých pysků, po 15 % pak z oblasti klitorisu a perinea. Naprostá většina nádorů patří histologicky mezi dlaždicobuněčné (spinocelulární) karcinomy s primárním lymfogenním šířením do tříselných uzlin. Centrálně uložené nádory, vyrůstající zejména z oblasti klitorisu, mohou primárně metastazovat přímo do pánevních uzlin. Postižení pánevních uzlin bez současného postižení tříselných uzlin je však vzácné, zatímco při postižení tříselných uzlin je riziko postižení uzlin pánevních až 30%. Až 25 % klinicky nesuspektních uzlin je postiženo nádorem při vyšetření patologem, častým jevem však bývá i benigní zvětšení uzlin na podkladě superinfekce nasedající na primární nádor.

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Léčba časného karcinomu vulvy je primárně chirurgická. Do konce 80. let 20. století byla nejčastějším typem výkonu radikální vulvektomie (RV) s kompletní oboustrannou ingvino-femorální lymfadenektomií (LA), tak zvaným motýlím řezem. Později uvedená technika samostatných ingvinálních řezů sice dosáhla zlepšení léčebných výsledků, ačkoli se stále vysokou pooperační morbiditou a mortalitou. Tato technika „tří řezů“ byla uvedena v praxi, i když nebyly provedeny žádné randomizované studie, které by ji srovnávaly s technikou motýlího řezu; retrospektivní studie při ní však neshledaly inferiorní výsledky [6, 7, 24]. Pooperační morbidita se významně snížila až představením široké lokální excize (WLE), která často umožňuje zachování anatomie ženských rodidel, navíc se zdá být rovnocenná RV v otázce onkologické bezpečnosti. Současným doporučeným postupem v chirurgické léčbě časných karcinomů vulvy je tedy široká excize se snahou o resekční okraje alespoň 1 cm kolem invazivního nádoru. Některé nedávné publikace dokonce naznačují, že velikost resekčního okraje je irelevantní, jestliže je excizí odstraněno celé onemocnění [29].

Systematická ingvino-femorální LA zahrnuje resekci povrchových tříselných a hlubokých femorálních uzlin. Ačkoliv léčebné protokoly doporučují vyjmutí nejméně 6 uzlin z každého třísla, systematická LA je spojena se častými komplikacemi, jako je edém končetiny, tvorba lymfocyst, rozpad jizvy a erysipel. K vyhnutí se těmto komplikacím může dopomoci vyšetření sentinelové uzliny (SN). Koncept sentinelové uzliny byl hodnocen v rozsáhlé, prospektivní, multicentrické studii GROINSS-V, která zkoumala 403 žen s unifokálním karcinomem vulvy stadia I/II, s velikostí < 4 cm, s invazí do stromatu > 1 mm, s klinicky negativními lymfatickými uzlinami [28]. U žen s negativní SN nebyla následná disekce třísel již prováděna. S mediánem sledování 35 měsíců se ingvinální rekurence vyskytla jen u 2,3 % pacientek. Celkové specifické přežití po třech letech bylo 97 % s podstatně redukovanou léčebnou morbiditou. Vyšetření SN má u karcinomu vulvy vysokou senzitivitu a negativní prediktivní hodnotu [1]. Tyto výsledky jsou z onkologického pohledu ekvivalentní systematické ingvino-femorální LA.

RADIOTERAPIE U ČASNÉHO KARCINOMU VULVY

Za časný karcinom vulvy lze považovat takový nádor, který lze léčit primárním operačním výkonem v rozsahu široké excize nebo modifikované RV s chirurgickým stagingem uzlin buď identifikací SN, nebo disekcí tříselných uzlin. Radioterapie (RT) je v léčbě časného karcinomu vulvy užívána zejména pooperačně s cílem snížit riziko lokální a regionální rekurence onemocnění. Její význam po WLE s negativními resekčními okraji a negativním chirurgickým stagingem uzlin není zcela jasný.

Možný přínos adjuvantní RT vulvy naznačila retrospektivní studie 135 pacientek se spinocelulárním karcinomem (SCC) vulvy, po RV bez adjuvantní terapie, u kterých se během sledování vyskytlo celkem 61 lokálních recidiv [8]. S rizikem lokální recidivy (LR) zde nejvíce koreloval stav resekčních okrajů: u 91 pacientek s resekčním okrajem ≥ 8 mm nebyla zaznamenána ani jedna LR, zatímco u 44 pacientek s okrajem < 8 mm bylo zaznamenáno až 21 LR (48 %). Dalším významným prediktorem LR byla hloubka nádorové invaze, přičemž k nejvíce recidivám došlo při invazi 10 mm a více, zatímco samotná velikost nádoru s LR nekorelovala. Přítomnost lymfangioinvaze znamenala riziko LR až 39 % a infiltrativní šíření nádorových buněk bylo s LR spojeno více než expanzivní způsob nádorového růstu. Až 66 % pacientek s LR na vulvě zemřelo následně na metastatické onemocnění.

Na tuto práci navázalo další retrospektivní hodnocení 62 pacientek s pozitivním nebo < 8mm okrajem [5]. Adjuvantní RT vulvy podstoupilo 31 pa-cientek a bylo u nich následně zaznamenáno 16 % LR; druhá polovina žen byla jen sledovaná a zde byl výskyt LR až 58 %. Adjuvantní RT zde signifikantně snížila riziko LR jak v případě pozitivních okrajů (p = 0,0048), tak u okrajů < 8 mm (p = 0,036). Jen pozitivní resekční okraj znamenal pro pacientky také signifikantně horší celkové přežití (OS)(p = 0,0016), stejně tak adjuvantní RT zlepšila OS jen u pozitivních okrajů.

Adjuvantní RT vulvy tedy může zlepšovat lokální kontrolu onemocnění u pacientek s rizikovými faktory (resekční okraje < 8 mm, hloubka invaze ≥ 10 mm, přítomnost lymfangioinvaze nebo infiltrativního způsobu šíření); ke zlepšení OS však zdá se dochází pouze u pacientek s pozitivním resekčním okrajem. Případný význam pooperační konkomitantní chemoradioterapie (CHRT) nebyl hodnocen žádnou studií fáze III, nicméně řada kliniků zvažuje přidání chemoterapie k adjuvantní RT karcinomu vulvy na základě extrapolace znalostí z léčby karcinomů ORL oblasti a děložního cervixu, kde pozitivita resekčních okrajů znamená možný přínos chemoterapie v dalším zlepšení OS.

Další klinicko-patologická studie z roku 1987 definovala charakteristiky primárního nádoru vulvy, předpovídající riziko postižení tříselných uzlin [22]. Autoři hodnotili celkem 272 pacientek s časným SCC vulvy a zjistili, že signifikantními prediktory postižení uzlin jsou zejména hloubka invaze (šířka tumoru), nádorový grade (zejména podíl zastoupení nediferencované složky), lymfangioinvaze, postižení klitorisu či perinea a klinicky suspektní lymfatické uzliny. Riziko postižení uzlin u nádorů s hloubkou invaze do 1 mm je pouze 3 %, zatímco při invazi do 5 mm již plných 20 %. Asi čtvrtina hodnocených pacientek neměla žádné rizikové faktory (klinicky nesuspektní uzliny, bez lymfangioinvaze, nádory lokalizované mimo centrální oblast vulvy, grade 1 s invazí do 5 mm, nebo grade 2 s invazí do 2 mm); u těchto pacientek nebyla zaznamenaná žádná metastáza v tříselných uzlinách. Naopak všech 10 pacientek s klinicky suspektními uzlinami a nálezem nediferencovaných karcinomů mělo histologicky verifikované uzlinové metastázy. Odhad rizika postižení uzlin je tak závislý na komplexním hodnocení všech zmíněných rizikových faktorů.

Rozsáhlejší studie z roku 1993 hodnotící 588 pacientek tyto rizikové faktory potvrdila [9]. Navzdory tomu, že u nádorů velikosti ≤ 2 cm bylo riziko postižení tříselných uzlin 19%, zatímco u nádorů > 2 cm až 42%, neměla samotná velikost nádoru v multivariantní analýze na postižení uzlin signifikantní vliv. Celkem bylo až 24 % palpačně nesuspektních uzlin falešně negativních, přičemž body-mass index (BMI) pacientek v tomto nehrál významnou roli. Zajímavým zjištěním bylo, že až 20 % pa-cientek s lateralizovaným onemocněním mělo při postižení stejnostranných tříselných uzlin subklinické postižení také uzlin druhostranných (277 pacientek); přičemž riziko postižení druhostranných uzlin bylo vyšší zejména při hloubce invaze >5 mm. Podobné údaje přinesly také zkušenosti z Mayo kliniky u 163 pacientek s lateralizovaným onemocněním, kde bylo při postižení ipsilaterálního třísla riziko postižení kontralaterálních uzlin až 18%; přičemž toto riziko bylo vyšší u nádorů > 2 cm, při invazi > 5 mm a v případě nálezu > 2 postižených ipsilaterálních uzlin [3].

Význam adjuvantní RT třísel byl hodnocen v retrospektivní studii 227 pacientek, kde 160 pacientek mělo klinický nález negativních tříselných uzlin a 67 pacientek mělo klinicky postižení tříselných uzlin [11]. Po RV podstoupilo 119 pacientek LA třísel, 51 pacientek samotnou RT třísel a 57 pacientek podstoupilo jak LA, tak i RT třísel. Rozsah LA se různil od excize uzlin po radikální ingvino-femorální LA; ale všechny pacientky léčené samotnou LA měly alespoň disekci povrchových tříselných uzlin. Při mediánu sledování 98 měsíců mělo rekurenci v třísle celkem 32 pacientek (pětileté riziko 15,4 %). Pacientky po RT nebo LA+RT měly větší zastoupení pokročilejších T3/4 nádorů, nádorů > 5 cm a N+ onemocnění, nicméně zde nebylo zaznamenáno více tříselných relapsů než po samotné LA (16 %, 13 % a 16 %). U pacientek se samotnou LA bylo riziko relapsu v třísle větší u nádorů > 2 cm (p = 0,056) nebo u špatně diferencovaných nádorů (p = 0,04). U pacientek s LA + RT bylo riziko rekurence vyšší, pokud byl odstup RT > 50 dní od operace (p = 0,03).

Ve studii GOG 37 bylo prospektivně sledováno 114 pacientek s  SCC vulvy s pozitivními tříselnými uzlinami po RV s oboustrannou ingvino-femorální LA [10]. Pacientky byly pooperačně randomizovány buď k RT tříselných a pánevních uzlin do 45–50 Gy normofrakcionací, nebo k oboustranné pánevní LA v druhé době. Studie byla ukončena po interim analýze při zjištění, že frekvence tříselných recidiv je jednoznačně nižší při RT (5 % vs. 24 %). Mezi skupinami sice nebyl zaznamenán žádný rozdíl v léčebných komplikacích, avšak dvouleté OS bylo signifikantně vyšší po RT (68 % vs. 54 %, p = 0,03); stejně jako dvouleté specifické přežití (75 % vs. 54 %, p = 0,004). Největší přínos z RT měly pacientky s klinicky suspektními, fixovanými nebo exulcerovanými tříselnými uzlinami (N2/N3) předoperačně, nebo s ≥ 2 pozitivními uzlinami pooperačně (hlavní dva negativní prognostické faktory). Aktualizované výsledky studie GOG 37 z roku 2009 s mediánem sledování 78 měsíců již v šestiletém OS signifikantní rozdíl nezaznamenaly (51 % vs. 41 %, HR 0,61; 95% CI 0,30–1,3, p = 0,18); šestileté specifické přežití (CSS) bylo ale nadále signifikantně lepší po RT (71 % vs. 49 %, HR 0,49; p = 0,015); stejně tak zůstalo v rameni s RT signifikantně lepší i šestileté OS v případě klinicky pozitivních, fixovaných nebo exulcerovaných uzlin (p = 0,004) a u pacientek s ≥ 2 postiženými uzlinami (p < 0,001) [13]. Riziko lymfedému končetin bylo v obou skupinách srovnatelné (16 % RT vs. 22 % LA). Ve skupině pacientek s pozitivními tříselnými uzlinami s následnou pánevní LA bylo zaznamenáno až 28 % metastáz v pánevních uzlinách. Zkušenosti z Mayo kliniky udávají toto procento o něco nižší (18 %), nicméně riziko postižení pánevních uzlin zde narostlo až na 40 % v případě postižení > 2 tříselných uzlin [3].

Přínosem adjuvantní RT třísel v případě postižení jedné tříselné uzliny se zabývala SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) analýza 208 pacientek s karcinomem vulvy a jednou pozitivní tříselnou uzlinou po RV s jednostrannou nebo oboustrannou tříselnou LA [20]. Z toho 102 pacientek podstoupilo adjuvantní RT a 106 pacientek bylo jen sledováno. Pětileté CSS bylo lepší po RT (77 % vs. 61,2 %,p = 0,02). Ve stratifikační analýze bylo navíc odhaleno signifikantní zlepšení přežití po RT, pokud bylo LA odstraněno ≤ 12 uzlin (76,6 % vs. 55,1 %,p = 0,035), zatímco u pacientek s > 12 odstraněnými uzlinami zlepšila RT přežití jen nevýznamně, z 66,7 % na 77,3 % (p = 0,23). V multivariantní analýze pak přežití pacientek signifikantně ovlivnil jen jejich mladší věk (p = 0,01), zatímco RT byla signifikantní jen hraničně (p = 0,06).

Jiná retrospektivní studie 58 pacientek zaznamenala obdobné výsledky, kdy počet odebraných tříselných uzlin při LA < 10 byl ve srovnání s ostatními patologickými faktory nejsilnějším prediktorem kratšího času do progrese (HR = 12,88,95% CI = 1,47–112,89, p = 0,021) a kratšího CSS (HR = 11,41, 95% CI = 2,21–58,86, p = 0,004) [14].

Použitím RT třísel namísto LA se zabývala studie GOG-88, která studovala 58 pacientek s klinicky N0/N1 karcinomem vulvy [25]. U jedné skupiny žen byla s RV provedena i oboustranná tříselná LA; druhá skupina podstoupila RV a následnou RT třísel do 50 Gy, většinou elektronovým polem do hloubky 3 cm. Studie byla ukončena předčasně kvůli excesivně vysokému počtu tříselných relapsů v rameni s RT (5/27; 18,5 %). V rameni s LA mělo 5/25 (20 %) pacientek postižení uzlin, tyto ženy pak dostaly pooperační RT a následně se již nevyskytl žádný relaps. Po LA měly pacientky signifikantně delší interval bez progrese (p = 0,03) a lepší OS(p = 0,04) než po RT. Tato studie však vyvolala značné diskuse nad vhodností použité techniky RT, neboť v hloubce do 3 cm se v tříslech nachází jen velmi malý počet uzlin [4, 12]. Jiná retrospektivní studie hodnotila 48 pacientek po RV srovnávající ingvino-femorální RT (23 pacientek) s LA (25 pacientek) u N0/N1 karcinomu vulvy. Na rozdíl od studie GOG88 zde byla cíleně zvolena technika fotonového ozáření dvěma protilehlými poli, přičemž kontrola uzlin po LA činila 100 % oproti 91 % po RT (p = 0,14); bez rozdílu v tříletém CSS (96 % vs. 90 %, p = 0,47); při celkově nižší toxicitě RT [21]. Komplikace po LA zahrnovaly 16 % lymfedémů, 16 % seromů, 44 % infekcí a 68 % dehiscencí ran; zatímco po RT bylo zaznamenáno 16 % lymfedémů a pouze 9 % výrazných kožních reakcí. Studie tak poukázala na fakt, že při správně zvolené technice a dávce není RT třísel inferiorní oproti lymfadenektomii, je navíc doprovázena nižším rizikem komplikací.

Profylaktickou CHRT tříselných uzlin se zabývala menší studie 23 pacientek s lokálně pokročilým SCC vulvy (T2–4) s klinicky nesuspektními uzlinami nebo zvětšenými uzlinami s negativní biopsií [15]. Pacientky byly léčeny CHRT nádoru vulvy a profylaktickou CHRT oboustranných ingvino-femorálních uzlin bez následné disekce třísel. Při mediánu sledování 42 měsíců se nevyskytla žádná tříselná recidiva, žádný lymfedém, žádné neurologické postižení dolních končetin, ani žádná aseptická nekróza hlavice femuru. Elektivní CHRT třísel se tak zdá být smysluplnou alternativou chirurgické LA. Přehledová studie z databáze Cochrane však upozorňuje, že dokud nebude pro elektivní (chemo)radioterapii třísel více důkazů, měla by být tato léčba vymezena jen pro pacientky, u kterých nelze provést chirurgický staging [27].

RADIOTERAPIE U POKROČILÉHO KARCINOMU VULVY

Za pokročilý karcinom vulvy lze považovat takový nádor, který je primárně inoperabilní, nebo je operabilní jen za cenu značně mutilujícího nebo exenteračního zákroku. Studie hodnotící RT u pokročilého SCC vulvy jsou malé, značně heterogenní, většinou retrospektivní a obvykle s krátkou dobou sledování.

Prospektivní studie GOG-101 fáze II u 71 pacientek s pokročilým SCC vulvy nevhodným k RV (stadium III–IV) hodnotila předoperační CHRT vulvy (± tříselných a pánevních uzlin) v dávce 47,6 Gy à 1,7 Gy 2× denně s konkomitantní chemoterapií cisplatina/5-fluorouracil (5-FU) s následnou excizí rezidua a oboustrannou ingvino-femorální LA [19]. Jen 7 pacientek nepodstoupilo následnou operaci: 2 pro zhoršení stavu, 2 pro inoperabilní reziduum, 2 pro odmítnutí a 1 z jiného důvodu. Celkem 33/71 (46,5 %) pacientek nemělo po CHRT viditelné reziduum tumoru; ostatních 38/71 (53,5 %) pacientek mělo makroskopické reziduum v době operace: 5 z nich mělo R1 resekci (z toho 3 podstoupily navýšení dávky RT, 1 další excizi s kolpektomií a kolostomií a 1 zůstala bez další terapie). Frekvence patologických kompletních remisí (pCR) zde činila 31 %. Celkem tedy pouze 2/71 (2,8 %) pacientek mělo po předoperační CHRT inoperabilní reziduum a pouze u 3 pacientek nešlo zachovat plnou kontinenci. Předoperační CHRT se tak značně snížila četnost primárních exenteračních výkonů.

Na studii GOG-101 navázala recentní studie fáze II GOG-205, ve které byl hodnocen protokol předoperační CHRT s vyšší dávkou na tumor (57,6 Gy) s týdenní aplikací samotné cisplatiny 40 mg/m2(6–7 cyklů) [18]. Protokol počítal s provedením následného operačního zákroku včetně disekce tříselných uzlin. Frekvence pCR zde byla navýšena na 45 %, frekvence klinických kompletních odpovědí zde byla 64 %. Léčba byla pacientkami dobře tolerovaná, a tak jsou již koncipovány další studie s plánovaným navýšením dávky nad 64 Gy, předpokládající dosažení pCR u více než 65 % pacientek.

Menší retrospektivní studie u pacientek s pokročilým nebo recidivujícím SCC vulvy nevhodným k RV sledovala 20 pacientek po CHRT: medián dávky 54Gy (34–70 Gy) na tumor, 40 Gy (30–54 Gy) na předpokládané mikroskopické postižení; všechny měly 2–3 cykly 5-FU, 5 mělo navíc cisplatinu, 1 měla Mitomycin-C. S mediánem sledování 37 měsíců měla plná polovina (10/20) pacientek kompletní klinickou remisi (8 z nich bez následné recidivy); 8 pacientek mělo parciální remisi s redukcí o > 50 % (6 z nich mělo R0 resekci, 4 z nich pak recidivu); a jen 2 pacientky měly progresi během léčby [12]. S mediánem sledování 50 měsíců bylo 11 (55 %) pacientek naživu a bez známek onemocnění, přičemž lepší kontrola onemocnění byla zaznamenána při dávkách nad 50 Gy.

Předoperační CHRT u 46 pacientek s pokročilým uzlinovým nálezem v tříslech (N2/N3) byla hodnocena retrospektivní studií [17]. CHRT zahrnovala dávku 47,6 Gy na vulvu a lymfatické uzliny s konkomitantní cisplatinou/5-FU, kterou následoval chirurgický výkon s oboustrannou disekcí třísel. Jen 4 pacientky nedokončily CHRT: 3 zemřely a 1 odmítla; další 4 pacientky nepodstoupily po CHRT operační zákrok: 2 zemřelya 2 měly přetrvávající neresekabilní lymfadenopatii. Po CHRT se nález na uzlinách stal operabilním u 38/40 (95 %) pacientek (1 z nich měla jen RV bez LA pro nález vzdálených metastáz). Resekované uzliny byly histologicky negativní u 15/37 pacientek (pCR 41 %). U 19 pacientek se později rozvinula rekurence: 9krát lokálně, jednou pouze uzliny, jednou lokálně a distančně, 8krát jen distančně. Kontroly onemocnění v uzlinách tak bylo dosaženo u 36/37 (97 %) pacientek; lokální kontroly na vulvě u 29/38 (76 %) pacientek. S mediánem sledování 78 měsíců bylo 12 pacientek naživu a bez známek onemocnění; dalších 5 žen zemřelo bez známek onemocnění. Studie tak prokázala vysokou frekvenci uzlinových kompletních remisí a vynikající kontrolu onemocnění v uzlinách u N2/N3 pacientek při použití neoadjuvantní CHRT.

Nadějné výsledky předkládá studie předoperační CHRT s použitím radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT); jejíž výhodou u karcinomu vulvy je kromě možnosti šetření zdravých tkání také značně lepší homogenita dávky napříč ozařovaného objemu, zejména v případě ozařování tříselných a pánevních uzlin. Studie sledovala 18 pacientek s pokročilým SCC vulvy stadia II–IVA, léčených hyperfrakciovanou IMRT v dávce 45 Gy 2× denně s dvěma dávkami chemoterapie cisplatina/5-FU v 1. a 5. týdnu [2]. Operační zákrok následoval s odstupem 6–8 týdnů. Klinická kompletní remise byla pozorována u 13/18 (72 %) pacientek. Celkem 14 pacientek podstoupilo radikální operační zákrok: 9 s nálezem pCR (64 %; všechny bez následné recidivy) a 5 s parciální odpovědí (3 z nich s následnou recidivou). Zbylé 4 pa-cientky operaci nepodstoupily: 1 zemřela, 3 pacientky s klinickou remisí byly místo operace jen sledovány(2 z nich s následnou recidivou). Jen 3/14 operovaných pacientek měly potíže s hojením ran; přičemž nebyla zaznamenána žádná akutní ani pozdní toxicita 3. čivyššího stupně. Dvouleté specifické přežití bylo 75 % a dvouleté OS 70 %; lepší přežití měly pacientky s pCR po operaci.

Přehledová studie z Cochrane databáze hodnotící význam předoperační CHRT u pokročilého SCC vulvy (141 pacientek) nicméně neprokázala zlepšení OS v případě použití primární CHRT oproti primárnímu chirurgickému výkonu(RR 1,29, 95% CI 0,87–1,91); bez signifikantního rozdílu toxicity mezi CHRT a primární chirurgií [23]. Kvalita života nebyla dosud žádnou studií hodnocena.

Moderní techniky RT, jako je např. zmiňovaná IMRT, mohou přispět k bezpečnému navýšení dávky záření a dalšímu zlepšení léčebných výsledků. Naopak brachyterapie má v eskalaci dávky u karcinomu vulvy poměrně omezené možnosti a obecně není v této indikaci doporučována. Brachyterapie má své místo zejména v léčbě recidiv nebo u velmi časných stadií jako alternativa chirurgického výkonu [16, 26].

ZÁVĚR

Stav uzlin určuje prognózu a způsob léčby karcinomu vulvy. Adjuvantní RT tříselných uzlin při jejich postižení zlepšuje lokální kontrolu, čas do progrese i celkové přežití pacientek, a to zejména u ≥ 2 postižených uzlin a klinicky N2/3 onemocnění. V případě jednostranných pozitivních tříselných uzlin je vysoké riziko i druhostranného postižení. Při postižení tříselných uzlin by měla následovat RT obou třísel a alespoň distálních ilických uzlin pánve. Standardem chirurgického stagingu se stává disekce sentinelové uzliny. Při její negativitě nemusí následovat RT uzlin; při pozitivitě SN je vhodné výkon doplnit elektivní (chemo)radioterapií tříselných a pánevních uzlin. Adjuvantní RT primárního nádoru vulvy zůstává kontroverzní, kromě případů pozitivních okrajů, kde přináší zlepšení celkového přežití. Konkomitantní CHRT se zdá být vhodnou primární léčbou u lokálně pokročilých karcinomů vulvy, při snaze vyhnout se mutilujícímu exenteračnímu zákroku. CHRT by měla být následně doplněna chirurgickým zákrokem, včetně případné disekce třísel při jejich postižení. Vhodným režimem konkomitantní chemoterapie se zdá být aplikace týdenní cisplatiny, nebo aplikace 2–3 dávek ciplatiny/5-FU. Pro definitivní CHRT jsou zatím velmi omezená data a podmínkou pro její aplikaci je radikální navýšení dávky na tumor. Při eskalaci dávky je vhodné využít moderních technik radio-terapie, zejména pak technik s modulovanou intenzitou záření.

Práce byla podpořena výzkumným projektem NT11334-4/2010 Ministerstva zdravotnictví ČR a PRVOUK P37/06.

MUDr. Igor Sirák, Ph.D.

Klinika onkologie a radioterapie FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové


Zdroje

1. Basta, A., Pitynski, K., Basta, P., et al. Sentinel node in gynaecological oncology. Rep Pract Oncol Radiother, 2005, 10(2), p. 91–94.

2. Beriwal, S., Coon, D., Heron, DE., et al. Preoperative intensity-modulated radiotherapy and chemotherapy for locally advanced vulvar carcinoma. Gynecol Oncol, 2008, 109(2), p. 291–295.

3. Bosquet, JG., Magrina, JF., Magtibay, PM., et al. Patterns of inguinal groin metastases in squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol, 2007, 105(3), p. 742–746.

4. Eifel, PJ. Radiotherapy versus radical surgery for gynecologic neoplasms: carcinomas of the cervix and vulva. Front Radiat Ther Oncol, 1993, 27, p. 130–142.

5. Faul, CM., Mirmow, D., Huang, Q., et al. Adjuvant radiation for vulvar carcinoma: improved local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38(2), p. 381–389.

6. Gaarenstroom, KN., Kenter, GG., Trimbos, JB., et al. Postoperative complications after vulvectomy and inguinofemoral lymphadenectomy using separate groin incisions. Int J Gynecol Cancer, 2003, 13(4), p. 522–527.

7. Hacker, NF., Leuchter, RS., Berek, JS., et al. Radical vulvectomy and bilateral inguinal lymphadenectomy through separate groin incisions. Obstet Gynecol, 1981, 58(5), p. 574–579.

8. Heaps, JM., Fu, YS., Montz, FJ., et al. Surgical-pathologic variables predictive of local recurrence in squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol, 1990, 38(3), p. 309–314.

9. Homesley, HD., Bundy, BN., Sedlis, A., et al. Prognostic factors for groin node metastasis in squamous cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group Study). Gynecol Oncol, 1993, 49(3), p. 279–283.

10. Homesley, HD., Bundy, BN., Sedlis, A., Adcock, L. Radiation therapy versus pelvic node resection for carcinoma of the vulva with positive groin nodes. Obstet Gynecol, 1986, 68(6), p. 733–740.

11. Katz, A., Eifel, PJ., Jhingran, A., Levenback, CF. The role of radiation therapy in preventing regional recurrences of invasive squamous cell carcinoma of the vulva. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57(2), p. 409–418.

12. Koh, WJ., Wallace, HJ., Greer, BE., et al. Combined radiotherapy and chemotherapy in the management of local-regionally advanced vulvar cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 26(5), p. 809–816.

13. Kunos, C., Simpkins, F., Gibbons, H., et al. Radiation therapy compared with pelvic node resection for node-positive vulvar cancer. Obstet Gynecol, 2009, 114(3), p. 537–546.

14. Le, T., Elsugi, R., Hopkins, L., et al. The definition of optimal inguinal femoral nodal dissection in the management of vulva squamous cell carcinoma. Ann Surg Oncol, 2007, 14(7), p. 2128–2132.

15. Leiserowitz, GS., Russell, AH., Kinney, WK., et al. Prophylactic chemoradiation of inguinofemoral lymph nodes in patients with locally extensive vulvar cancer. Gynecol Oncol, 1997, 66(3), p. 509–514.

16. Marcos, S., Montero, A., Capuz, B., et al. HDR-plesiotherapy for the treatment of anogenital extramammary Paget‘s disease. Rep Pract Oncol Radiother, 2012, 17(3), p. 163–167.

17. Montana, GS., Thomas, GM., Moore, DH., et al. Preoperative chemo-radiation for carcinoma of the vulva with N2/N3 nodes: a gynecologic oncologic group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48(4), p. 1007–1013.

18. Moore, DH., Ali, S., Koh, WJ., et al. A phase II trial of radiation therapy and weekly cisplatin chemotherapy for the treatment of locally-advanced squamous cell carcinoma of the vulva: A gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol, 2012, 124(3), p. 529–533.

19. Moore, DH., Thomas, GM., Montana, GS., et al. Preoperative chemoradiation for advanced vulvar cancer: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 42(1), p. 79–85.

20. Parthasarathy, A., Cheung, MK., Osann, K., et al. The benefit of adjuvant radiation therapy in single-node-positive squamous cell vulvar carcinoma. Gynecol Oncol, 2006, 103(3), p. 1095–1099.

21. Petereit, DG., Mehta, MP., Buchler, DA., et al. Inguinofemoral radiation of N0,N1 vulvar cancer may be equivalent to lymphadenectomy if proper radiation technique is used. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 27(4), p. 963–967.

22. Sedlis, A., Homesley, HD., Bundy, BN., et al. Positive groin lymph nodes in superficial squamous cell vulvar cancer. A Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol, 1987, 156(5), p. 1159–1164.

23. Shylasree, TS., Bryant, A., Howells, RE. Chemoradiation for advanced primary vulval cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011, Apr 13(4), CD003752.

24. Siller, BS., Alvarez, RD., Conner, WD., et al. T2/3 vulva cancer: a casecontrol study of triple incision versus en bloc radical vulvectomy and inguinal lymphadenectomy. Gynecol Oncol, 1995, 57(3), p. 335–339.

25. Stehman, FB., Bundy, BN., Thomas, G., et al. Groin dissection versus groin irradiation in carcinoma of the vulva: a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 24(2), p. 389–396.

26. Tewari, K., Cappuccini, F., Syed, AMN., et al. Interstitial brachytherapy in the treatment of advanced and recurrent vulvar cancer. Am J Obstet Gynecol, 1991, 181(1), p. 91–98.

27. Van der Velden, J., Fons, G., Lawrie, TA. Primary groin irradiation versus primary groin surgery for early vulvar cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011, May 11(5), CD0022241.

28. Van der Zee, AG., Oonk, MH., De Hullu, JA., et al. Sentinel node dissection is safe in the treatment of early-stage vulvar cancer. J Clin Oncol, 2008, 26(6), p. 884–889.

29. Woelber, L., Choschzick, M., Eulenburg, C., et al. Prognostic value of pathological resection margin distance in squamous cell cancer of the vulva. Ann Surg Oncol, 2011, 18(13), p. 3811–3818.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2013 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se