Medicínské, právní a etické aspekty zachování fertility u onkologických pacientek


Medical, legal and etical aspects of fertility preservation in cancer survivor

In recent years the number of the young women in fertile age which are oncologically treated is increasing. For these women chemotherapy and radiotherapy introduces potential risk of reproductive dysfunctions. Present techniques of assisted reproduction are offering possibilities to save reproductive functions even after the oncological treatment. As a perspective outlook seems to be frozen premature oocytes with IVM and fertilisation. With these fertility savings methods are naturally coming up some of the ethical and legal issues.

Key words:
cancer therapy, fertility, asisted reproduction, in vitro maturation.


Autoři: J. Záhumenský 1;  E. Kučera 1;  T. Kosová 2;  J. Zmrhal 1;  M. Stejskal 2;  D. Stejskal 2
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FN KV, přednosta doc. MUDr. E. Kučera, Ph. D. 1;  Centrum lékařské genetiky a reprodukční medicíny GENNET, Praha 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2012, 77, č. 2 s. 163-166
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl studie:
Analýza možností zachování fertility u pacientek po onkologické léčbě, etické a právní rozměry této problematiky. 

Typ studie:
Souhrnný článek. 

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko porodnická klinika 3. LF UK a FN KV, Praha. 

Metodika, výsledky, závěry:
V poslední době stoupá počet osob, které se v dětství nebo v reprodukčním věku léčily na onkologické onemocnění. Chemoterapie a radioterapie představuje potenciální hrozbu pro reprodukční schopnosti žen. Současné techniky asistované reprodukce nabízejí onkologicky nemocným ženám a dívkám možnosti zachování fertility i po léčbě. Jako perspektivní se jeví zmražení nezralých oocytů s následnou IVM a fertilizací. Tyto metody nesou s sebou i některé etické a právní otázky. 

Klíčová slova:
onkologická léčba, fertilita, asistovaná reprodukce, in vitro maturace.

ÚVOD

V roce 2008 bylo v České republice nově diagnostikováno 38 242 zhoubných nádorů u žen, z toho 11,2 % (asi 4280) ve věku 15–44 let (zdroj UZIS). Většina z těchto nádorů vyžaduje cytotoxickou léčbu, radiaci nebo operaci, která se dotýká reprodukčních orgánů. Za poslední dvě dekády byl pozorován signifikantní vzestup přežívání u onkologických onemocnění, pětileté přežívání se zlepšilo z 58 % u dětí diagnostikovaných v letech 1975–1977 na 81 % u dětí diagnostikovaných v letech 1999–2005 [1]. Osoby onkologicky léčené v dětství a v adolescenci v současné době tvoří 1/570 osob ve věku 20 až 34 let [2]. Vzrůstající počet těchto osob v reprodukčním věku nese s sebou i otázku reprodukce. Rozhovory s mladými onkologickými pacienty naznačují, že možnost biologického rodičovství po léčbě je pro ně silným stimulem k vyléčení, více než 70 % z nich označilo své onemocnění jako životní zkušenost posilující jejich schopnost vychovávat děti [3].

Odborné společnosti doporučují, aby mladí onkologičtí pacienti byli informováni o možnostech uchování fertility již v čase diagnózy. Studie však ukazují, že jenom 50 % těchto pacientů bylo s touto problematikou obeznámeno. Polovina dotazovaných onkologů jenom zřídka nebo vůbec se svými pacienty neprobírá problematiku uchování fertility [4].

DŮSLEDKY ONKOLOGICKÉ LÉČBY NA OVARIÁLNÍ FUNKCE

Ovaria jsou vysoce senzitivní orgány na cytotoxickou léčbu, zejména na alkylační látky, které jsou z tohoto hlediska zařazeny do skupiny vysoce rizikových léků (cyklofosfamid, busulfan, melfalan, chlorambucil, dakarbazin, prokarbazin, ifosfamid, thitepa) [5]. Doxorubicin a pseudoalkylační látky, jako je cisplatina a karboplatina, spadají do skupiny středně rizikových látek, metotrexát, bleomycin, 5 fluorouracyl, aktinomycin D, merkaptupurin a vinkristin jsou látky s nízkým rizikem pro gonadální tkáň [6]. Cyklofosfamid je nejagresivnější látkou způsobující poškození oocytů a granulózových buněk v závislosti od dávky [7]. Destrukce foliklů zpravidla vede ke ztrátě obou funkcí, endokrinní i reprodukční. Podobný účinek má i pánevní radioterapie v závislosti na přímé dávce na ovaria [8].

V závislosti na rozsahu poškození ovarií rozlišujeme dvě formy předčasného ovariálního selhání [9]. Ženy, které přijdou o ovariální funkce v průběhu terapie nebo těsně po ní, patří do skupiny žen s akutním předčasným ovariálním selháním (POF). Některé ženy mají zachovanou ovariální funkci po léčbě, ale menopauzu mají před 40. rokem života. Ty řadíme do skupiny žen s předčasnou menopauzou [10].

AKUTNÍ PŘEDČASNÉ OVARIÁLNÍ SELHÁNÍ

Ženy vysoce rizikové pro vznik POF mají benefit z nových technik zachování fertility a měly by být o nich poučeny. Chybí přesná data o incidenci a rizikových faktorech vzniku POF. Starší studie jsou založeny na malých skupinách pacientů s nedostatečně zhodnocenou expozicí terapeutickým modalitám [11]. Radioterapie ovlivňuje ovariální funkce v závislosti na dávce, dávka 10–30 Gy způsobuje POF u většiny žen léčených v dětství nebo adolescenci [12]. Myeloablativní chemoterapeutické režimy, jako je vysoce dávkovaný cyklofosfamid v kombinaci s busulfanem, používané u příjemců kostní dřeně, jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku POF [13].

PŘEDČASNÁ MENOPAUZA

POF se vyskytne u menší části pacientek, ženy se zachovanou ovariální funkcí po léčbě jsou vysoce rizikové pro vznik předčasné menopauzy, definované jako vynechání menstruace před 40. rokem věku [14]. Předčasná menopauza vede k brzké a často neočekávané ztrátě reprodukčních funkcí, jakož i k vynechání produkce ovariálních hormonů. Ženy s předčasnou menopauzou jsou vystaveny riziku mnohých nežádoucích zdravotních důsledků, jako je osteoporóza, kardiovaskulární komplikace a psychosexuální dysfunkce [15].

Při poradenství je třeba ženy po onkologické léčbě informovat o těchto rizicích a o vhodnosti neodkládat plánovaní rodiny do pozdějšího věku. Chybí přesná data pro stanovení rizikových faktorů vzniku předčasné menopauzy, nejrizikovější je radioterapie a léčba alkylačními látkami. U žen po onkologické léčbě je vhodné začít dříve konzultovat o jejich neplodnosti, rok nechráněného pohlavního styku, který se doporučuje u zdravých párů, je v těchto případech příliš dlouhá doba.

MOŽNOSTI ZACHOVÁNÍ FERTILITY

Jako jedna z možností zachování funkčnosti gonád u žen je ochranné působení GnRH agonisty. Blokováním hypofyzárního vlivu na ovariální tkáň zůstávají folikuly v priomordiálním stadiu, ve kterém jsou méně citlivé na působení antinádorové léčby. Byl potvrzen efekt preventivního podání GnRh na snížení výskytu POF, vliv na následnou fertilitu však nebyl zkoumán [18].

Moderní metody technik asistované reprodukce (ART) nabízejí více možností uchování fertility u žen po onkologické léčbě. Každá metoda má své výhody i limitace. Některé metody jsou v současné době zatím považovány za experimentální, chybí větší studie o jejich úspěšnosti a indikacích.

Zmražení embrya

Kryoprezervace embryí je nejvíce zavedenou a vyzkoušenou metodikou uchování plodnosti; používá se rutinně v IVF cyklech v léčbě neplodnosti. Metoda vyžaduje posunutí začátku léčby o 2–3 týdny, kvůli stimulaci ovarií. V některých případech, kdy je nutné zahájit chemoterapii okamžitě, je tato metoda nevhodná. Vyžaduje také „zdroj“ mužských gamet, proto není vhodná pro ženy bez stálého partnera. Suprafyziologické hladiny estrogenů vznikající u používaných stimulačních protokolů mohou zvyšovat riziko rekurence u žen s estrogen senzitivními nádory.

I přes tyto limitace jde o nejúspěšnější metodu, přibližně 75 % embryí přežije proces zmražení, s pregnancy rate až 30 % na cyklus v závislosti na věku ženy a počtu transferovaných embryí. Proces vitrifikace zvyšuje procento přeživších embryí až na 90 % [16]. Nebyla zjištěna závislost počtu úspěšných porodů na délce zmražení embrya, což je důležitý faktor zejména u mladších žen [17].

Zmražení oocytů

Zmražení oocytů je dostupnou možností pro mladé dívky a pro ženy, které nemají partnera [18]. Oocyty je možné uchovávat v zralém nebo nezralém stavu. Zralé oocyty jsou udržovány v metafázi II. meiózy před oplodněním. Tyto oocyty jsou větší a obsahují meiotické vřeténko, jsou tím více náchylné na poškození při zmražení. Úspěšnost metody byla zvýšena rychlým zmražením a vitrifikací, která zvýšila přežívání oocytů na 90 % oproti 50–60 % při použití konvenčních metod [19]. Poškození meiotického vřeténka může zvyšovat riziko aneuploidity, studie však neprokázaly vyšší výskyt vrozených vad ve srovnání s konvenčním IVF [20]. Některá centra udávají až 57% úspěšnost, metaanalýza prokázala 21,6 % porodů po embryotransferu [21].

Získání a zmražení nezralých oocytů a in vitro maturace může být prováděna i bez hormonální stimulace, a proto není nutné odložení začátku onkologické léčby, stejně tak zde nejsou přítomny suprafyziologické hladiny estradiolu. Nezralé oocyty jsou více rezistentní na poranění chladem, protože nemají meiotické vřeténko a jejich chromatin je chráněn nukleární membránou. Metoda je relativně nová a zatím jsou popsány jenom kazuistiky zdárných porodů u žen po kryoprezervaci nezralých oocytů a in vitro maturaci [22]. Metoda se však slibně rozvíjí a její výhodou je i fakt, že je vhodná pro mladší pacientky, u kterých může nahradit zmrazování ovariální tkáně.

Zmrazování ovariální tkáně

Zmrazování ovariální tkáně zahrnuje laparoskopický odběr ovariální kortikální tkáně s následnou transplantací v době chtěné koncepce. Technika má některé výhody – tkáň může být odebraná bez závislosti na fázi menstruačního cyklu a není potřeba mužských gamet, proto je tato možnost vhodná zejména pro mladé dívky a děti. Počet foliklů klesá pod 66 % kvůli ischémii, a tak se tato metoda stává málo užitečnou pro ženy se sníženou ovariální rezervou [23]. Ovariální tkáň může být teoreticky i zdrojem rozsevu maligních buněk, proto se doporučuje imunohistochemická analýza před i po zmražení.

Ovariální tkáň může být transplantována do ortopické polohy v malé pánvi nebo heterotopicky do předloktí nebo do břišní stěny. Heterotopické umístnění nevyžaduje celkovou anestezii, ale vylučuje možnost spontánní koncepce. V literature bylo popsáno asi 13 porodů po ortopické transplantaci [24].

ETICKÉ A PRÁVNÍ ASPEKTY

V online dotazníkové studii dostupnost metod asistované reprodukce u onkologických pacientů podpořilo 82 % dotázaných, zatímco u HIV pozitivních je podpora reprodukčních technik jenom u 38 %. Podpora byla závislá na věku respondentů, na jejich vzdělání a na náboženském přesvědčení. Mladší lidé s vyšším vzděláním a se židovským náboženstvím byli více náchylní metody ART podpořit u obou skupin pacientů [25].

Z etického hlediska se často probírá možnost zvýšeného rizika onkologického onemocnění u potomků lidí léčených na rakovinu. Studie nepotvrdily zvýšené riziko malignity u dětí onkologických pacientů, proto tento argument není možné brát v úvahu [10].

Otázka fertility u onkologicky nemocných pacientů v sobě skrývá určitý paradox. Základní diagnóza často nese s sebou bolest, utrpení a smrt, plození naopak znamená naději a život. V minulosti bylo rození se smrtí často spojené, mateřská mortalita byla ještě před 200 lety reálnou hrozbou a v současné době stále v některých krajinách je porod spojen s reálným rizikem úmrtí. Je známým faktem, že když muži odcházeli do války, často předtím plodili děti; v roce 1930 byla porodnost v USA 18,4–19,2 porodů /1000 obyvatel, zatímco v roce 1943 stoupla porodnost na 22,7/1000 obyvatel; událost je popisována jako válečný baby boom [26]. V současné době si mužští i ženští vojáci jedoucí do válečných misií často nechávají zmrazit své gonády, je to vlastně moderní způsob zmíněného plození [27].

Vyvstává otázka, kdo má rozhodnout o zachování fertility u adolescentního pacienta, rodiče nebo pacient samotný. Role adolescentního pacienta mladšího 18 let je v současné době nejednoznačná, protože právní systém mu nedává plnou možnost rozhodnout o svém zdraví. Osoby ve věku 15–18 let jsou schopny porozumět možnostem léčby, jejich prognóze, jsou schopny pochopit informovaný souhlas, proto americká akademie pediatrů doporučuje zahrnout adolescenty do rozhodovacího procesu [28]. Infertilita je celoživotní záležitost a uchované gamety jsou použity až v čase plnoletosti jedince. Rodiče mohou i z náboženského hlediska odmítat metody asistované reprodukce, a tím bránit svému dítěti uchovat si zárodečné buňky ještě před onkologickou léčbou. V případech neshody mezi adolescentem a rodiči by měl lékař sloužit jako mediátor a chránit autonomii mladistvého. Pokud se zájmy rodičů a adolescenta liší, je možné rozhodnout i pomocí soudu, jako poslední možnost [29].

Dalším problémem je, zda mají být možnosti onkofertility nabízeny i ženám se špatnou prognózou onemocnění. Můžeme argumentovat, že je škoda užívat finanční zdroje v případě, kdy zmražené oocyty nebo embrya velice pravděpodobně nebudou použity, další argument je ten, že tyto procedury mohou u postižené vyvolat nereálné naděje a zabrání plné akceptaci závažnosti onemocnění. Na druhé straně je nutno říct, že naděje je terapeutickou modalitou a pomáhá v zápasu s nemocí. Odmítnutí léčby kvůli prognóze onemocnění je problematické, zejména v případech, kdy je stále malá možnost na vyléčení.

Na reprodukční právo bylo dlouhodobě nahlíženo jenom z „negativního“ hlediska, člověk se mohl rozhodnout, kdy své reprodukční schopnosti ukončí pomocí sterilizace [30]. Možnosti ART přinesly potřebu zavést i pozitivní právo, uchování plodnosti v případech, kdy je nějakým způsobem ohrožená. Onkologická léčba znamená iatrogenní poškození reprodukčních schopností, a proto je na místě, aby uchování fertility u těchto pacientů bylo hrazeno z veřejného zdravotního pojištění. V některých státech v USA vzniká paradox, že pojištění nehradí prezervační techniky, protože osoby v čase vyhledání péče nejsou neplodné, k neplodnosti povede až následná léčba. Je to paradoxní zejména ve vztahu k faktu, že rekonstrukční operace prsu po iatrogenní mastektomii je z pojištění plně hrazená [31].

Velice závažnou je i otázka posmrtné reprodukce. Existují veliké rozdíly v právních úpravách v jednotlivých státech, pohybují se od úplného zákazu až po poměrně liberální pravidla. Často je to dané vlivem vedoucího náboženství v dané krajině. Římskokatolická církev odmítá tyto procedury z těch samých důvodů, proč odmítá metody asistované reprodukce, vadí jí oddělení lidské reprodukce od pohlavního styku. Islám také odmítá posmrtné oplodnění z důvodu, že smrtí končí manželský stav. Naopak židovské právo posmrtnou reprodukci povoluje a toleruje [32]. Nejdůkladnější odborné doporučení k posmrtné reprodukci bylo publikované v roce 2006 Evropskou společností pro lidskou reprodukci a embryologii. Uvádí se tam, že posmrtná reprodukce je akceptovatelná jenom v případech, kdy je rozhodnutí vykonané žijícím partnerem, gamety byly uskladněny od žijící osoby a přeživší partner počkal minimálně rok od úmrtí s rozhodnutím o použití. Děti narozené po posmrtném oplodnění nesmí být diskriminovány oproti dětem, které se narodily během života obou partnerů [32].

Doc. MUDr. Jozef Záhumenský, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FN KV

Šrobárova 50

100 00 Praha 10

e-mail: jozef.zahumensky@fnkv.cz


Zdroje

1. Jemal, A., Siegel, R., Xu, J., Ward, E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin, 2010, 60, 5, p. 277–300.

2. Henderson, TO., Friedman, DL., Meadows, AT. Childhood cancer survivors: transition to adult-focused risk-based care. Pediatrics, 2010, 126, 1, p. 129–136.

3. Schovej, LR., Rybicki, LA., Martin, BA., Bringelsen, KA. Having children after cancer. A pilot survey of survivors’ attitudes and experiences. Cancer, 1999, 86, 4, p. 697–709.

4. Schovej, LR., Brey, K,, Lichtin, A., et al. Oncologists’ attitudes and practices regarding banking sperm before cancer treatment. J Clin Oncol, 2002, 20, 7, p. 1890–1897.

5. Donnez, J., Martinez-Madrid, B., Jadoul, P., et al. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum Reprod Update, 2006, 12, 5, p. 519–535.

6. Donnez, J., Dolmans, MM. Preservation of fertility in females with haematological malignancy. Br J Haematol, 2011, 154, 2, p. 175–184.

7. Wallace, WH., Thomson, AB., Saran, F., Kelsey, TW. Predicting age of ovarian failure after radiation to a field that includes the ovaries. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, 3, p. 738–744.

8. Wallace, WH., Stalet, SM., Hendry, JH., et al. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: the radiosensitivity of the human oocyte. Br J Radiol, 1989, 62, 743, p. 995–998.

9. Chemaitilly, W., Mertens, AC., Mitry, P., et al. Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, 5, p. 1723–1728.

10. Green, DM., Sklar, CA., Boice, JJ., et al. Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer treatment: results from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol, 2009, 27, 14, p. 2374–2381.

11. Sklar, C. Reproductive physiology and treatment-related loss of sex hormone production. Med Pediatr Oncol, 1999, 33, 1, p. 2–8.

12. Sarafoglou, K., Soulad, F., Gillio, A., Sklar, C. Gonadal function after bone marrow transplantation for acute leukemia during childhood. J Pediatr, 1997, 130, 2, p. 210–216.

13. Shah, AJ. Successful pregnancy after busulfan/cytoxan conditioning regimen for AML. J Pediatr Hematol Oncol, 2011, 33, 5, p. e180–181.

14. Byrne, J. Infertility and premature menopause in childhood cancer survivors. Med Pediatr Oncol, 1999, 33, 1, p. 24–28.

15. Sklar, CA., Mertens, AC., Mitry, P., et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Indy, 2006, 98, 13, p. 890–896.

16. Rienzi, L., Romano, S., Albricci, L., et al. Embryo development of fresh ‘versus’ vitrified metaphase II oocytes after ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod, 2010, 25, 1, p. 66–73.

17. Riggs, R., Mayer, J., Dowling-Lacey, D., et al. Does storage time influence postthaw survival and pregnancy outcome? An analysis of 11,768 cryopreserved human embryos. Fertil Steril, 2010, 93, 1, p. 109–115.

18. Neruse, JS., Woodruff, TK. Preservation of fertility in patients with cancer. N Engl J Med, 2009, 360, 9, p. 902–911.

19. Smith, GD., Serafini, PC., Fioravanti, J., et al. Prospective randomized comparison of human oocyte cryopreservation with slow-rate freezing or vitrification. Fertil Steril, 2010, 94, 6, p. 2088–2095.

20. Chian, RC., Juany, JY., Tan, SL., et al. Obstetric and perinatal outcome in 200 infants conceived from vitrified oocytes. Reprod Biomed Online, 2008, 16, 5, p. 608–610.

21. Oktay, K., Cil, AP., Bang, H. Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertil Steril, 2006, 86, 1, p. 70–80.

22. Chian, RC., Juany, JY., Gilbert, L., et al. Obstetric outcomes following vitrification of in vitro and in vivo matured oocytes. Fertil Steril, 2009, 91, 6, p. 2391–2398.

23. Oktay, K., Nugent, D., Newton, H., et al. Isolation and characterization of primordial follicles from fresh and cryopreserved human ovarian tissue. Fertil Steril, 1997, 67, 3, p. 481–486.

24. Donnez, J., Silber, S., Andersen, CY., et al. Children born after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue. a review of 13 live births. Ann Med, 2011, 43, 6, p. 437–450.

25. Mok-Lin, E., Missmer, S., Berry, K., et al. Public perceptions of providing IVF services to cancer and HIV patients. Fertil Steril, 2011, 96, 3, p. 722–727.

26. Temkin, E. Driving through: postpartum care during World War II. Am J Public Health, 1999, 89, 4, p. 587–595.

27. Kelly, JF. Deploying soldiers put family plans on ice. Washington Post 2003, p. B1, B2.

28. Informed consent, parental permission, and assent in pediatric practice. Committee on Bioethics, American Academy of Pediatrics. Pediatrics, 1995, 95, 2, p. 314–317.

29. Kuther, TL. Medical decision-making and minors: issues of consent and assent. Adolescence, 2003, 38, 150, p. 343–358.

30. Robertson, JA. Procreative liberty and harm to offspring in assisted reproduction. Am J Law Med, 2004, 30, 1, p. 7–40.

31. Campo-Engelstein, L. Consistency in insurance coverage for iatrogenic conditions resulting from cancer treatment including fertility preservation. J Clin Oncol, 2010, 28, 8, p. 1284–1286.

32. Pennings, G., de Wert, G., Shenfield, F., et al. ESHRE Task Force on Ethics and Law 11: Posthumous assisted reproduction. Hum Reprod, 2006, 21, 12, p. 3050–3053.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 2

2012 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
nový kurz
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Biologická léčba Crohnovy nemoci
Autoři: MUDr. Přemysl Falt, Ph.D.

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se