75letá pacientka, s nepříliš významnou rodinnou anamnézou, sama dosud bez závažných chronických onemocnění (léčena pouze atorvastatinem pro dyslipidémii, v anamnéze několik operací – appendektomie, cholecystektomie, náhrada kyčelního kloubu před lety), nekuřačka, s hmotností 69 kg (BMI 26,3), byla přijata na gynekologicko-porodnickou kliniku pro suspektní fibrom obou ovarií. Operace (laparoskopicky asistovaná vaginální hysterektomie a bilaterální adnexektomie) proběhla na začátku května 2021, pooperační průběh byl nekomplikovaný a pacientka byla propuštěna 4. pooperační den v dobrém stavu.
Pacientka byla po dobu hospitalizace zajištěna profylaktickou dávkou LMWH enoxaparinu. Jednalo se o operaci nádoru dosud považovaného za nezhoubný. Krátce po dimisi (resp. 6. pooperační den) však byl nádor na základě histologie přehodnocen na oboustranný serózní tuboovariální adenokarcinom. To by mohlo vést i ke změně tromboprofylaxe u pacientky.
Nemocná byla vzápětí informována o povaze onemocnění a pozvána na indikační onkogynekologický seminář, kde mělo být rozhodnuto o dalším postupu. Medikace byla ponechána beze změny.
Dle doporučení by farmakologická tromboprofylaxe u pacientů podstupujících operaci pro malignitu měla být podávána nejméně 7–10 dní (po rozsáhlé operaci pro zhoubný nádor je indikovaná prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů). Vzhledem k tomu, že k přehodnocení povahy odoperovaného nádoru na maligní došlo až s odstupem po operaci, již však nebylo pomýšleno na eventuální prodloužení pooperační tromboprofylaxe.
Za další 2 dny však došlo k jiné komplikaci. U nemocné se rozvinula cholangoitida, byla vyšetřena chirurgem i internistou a léčena ambulantně dvojkombinací antibiotik (ATB) po dobu 7 dní. Ačkoliv tato komplikace nesouvisí s onkologickým onemocněním, jistě přispěla ke zvýšení rizika tromboembolie.
Po dokončení antibiotické léčby potíže recidivovaly – za 10 dní po dobrání ATB byla pacientka znovu vyšetřena chirurgem i internistou pro bolesti břicha a protrahované zvracení, laboratorně byla zjištěna elevace jaterních a renálních testů (AST 3,09 µkat/l; ALT 2,18 µkat/l; GGT 5,35 µkat/l; ALP 3,46 µkat/l; amyláza 2,79 µkat/l; urea 9,4 mmol/l; kreatinin 219 µmol/l; odhad glomerulární filtrace 0,31 ml/s) a CRP (103 mg/l). Nemocná byla přijata na interní kliniku s diagnózou protrahované cholangoitidy a akutního renálního poškození nejspíše v důsledku dehydratace. Byla zahájena parenterální kombinovaná antibiotická léčba a rehydratace.
Velmi krátce po přijetí došlo k vývoji kardiogenního šoku, s pozitivitou troponinu, EKG změnami ve smyslu negativních vln T ve svodech III, V1, V2 a echokardiografickým průkazem přetížení pravé komory (na základě bed side vyšetření). Pacientka byla přeložena na JIP, s nutností přechodné katecholaminové podpory. Doplněna CT angiografie plicnice s průkazem akutní rozsáhlé plicní embolie. UZ vyšetření žil dolních končetin neprokázalo hlubokou žilní trombózu. Systémová trombolýza se vzhledem k poměrně nedávné operaci jevila jako velmi riziková, v úvahu přicházela perkutánní katetrizační léčba plicní embolie (katétrem řízená trombolýza, mechanická trombektomie)
Byla zahájena léčba enoxaparinem, stav pacientky se během několika dní stabilizoval, výrazně se zlepšil i echokardiografický nález (byť ještě přetrvávaly známky zvýšení tlaků v pravostranných oddílech a dilatace pravé komory). Od počátku byla zvolena dávka enoxaparinu 60 mg 2× denně s.c. Vzhledem k renální insuficienci s kolísavými hodnotami renálních testů byla opakovaně provedena kontrola anti-Xa, s výsledky v rozmezí 0,69–0,96 kIU/l.
Zjištěné hladiny odpovídají rozmezí účinných hodnot. Klinický stav pacientky se postupně zlepšoval, další interkurentní komplikace – infekce močových cest – byla zaléčena dle citlivosti. Postupně došlo k poklesu jaterních parametrů (k hodnotám jen lehce zvýšeným či normálním) i renálních parametrů (k normě). Pacientka byla po 3 týdnech propuštěna z interní kliniky, doporučená medikace zahrnovala antihypertenzní léky a enoxaparin 60 mg 2× denně s.c.
Onkogynekologický indikační seminář navštívila nemocná až opožděně. Bylo však konstatováno, že s ohledem na věk a závažné komorbidity t.č. není způsobilá ani k původně zvažovanému radikálnímu výkonu, ani k podání adjuvantní chemoterapie.
Nemocná byla dále kontrolována v ambulanci pro nemoci cév a trombózu. Při první návštěvě (5 týdnů po dimisi z interní kliniky) měla normální hodnoty krevního obrazu, jaterních i renálních testů. Dodatečně byl zjištěn vrozený trombofilní stav – leidenská mutace v genu pro faktor V v heterozygotním stavu. Od dimise pacientka pokračovala v aplikaci enoxaparinu, léčbu tolerovala dobře, negovala krvácivé komplikace, přesto naléhala na změnu na perorální medikaci. Zahájili jsme tedy podávání apixabanu v dávce 5 mg 2× denně. Považovali jsme za vhodné dlouhodobé trvání antikoagulační léčby, neboť tromboembolická příhoda byla sice provokovaná, avšak velmi závažná, respektive život ohrožující, navíc malignita nebyla radikálně řešená a také byl zjištěn vrozený trombofilní stav (byť nikoli vysoce významný). S odstupem 3 měsíců po plicní embolii došlo k podstatnému zlepšení echokardiografického nálezu (bez známek plicní hypertenze, normální velikost i funkce pravé komory), léčba apixabanem byla dlouhodobě bez komplikací.
Pacientka byla samozřejmě dispenzarizována i v onkogynekologické poradně. PET/CT vyšetření provedené s odstupem 4 měsíců po operaci neprokázalo lokální recidivu ani generalizaci, pravidelné sonografické kontroly i výsledky onkomarkerů byly rovněž dlouhodobě příznivé. Až 3 roky po gynekologické operaci byla na kontrolním UZ vyšetření popsána suspektní recidiva nádoru v malé pánvi a vzápětí provedené PET/CT potvrdilo relaps onemocnění v oblasti poševního pahýlu (následně potvrzeno biopsií), dále vícečetné peritoneální a jaterní metastázy.
Onkogynekologický tým rozhodl o paliativní chemoterapii karboplatinou. Hned po 1. cyklu došlo k trombocytopenii (3 týdny po 1. cyklu počet trombocytů 74 × 109/l), podání dalšího cyklu proběhlo o týden později (po normalizaci počtu trombocytů), po dalších 3 týdnech před plánovaným 3. cyklem zjištěn počet destiček 61 × 109/l. Následovalo hematologické vyšetření včetně sternální punkce, nález hodnocen jako trombocytopenie v.s. po cytostatické léčbě v rámci útlumu kostní dřeně s podílem autoimunní etiologie. Terapeutický pokus pulzem kortikoidů byl úspěšný a bylo pokračováno v chemoterapii – celkem podány 4 cykly. Kontrolní CT vyšetření trupu (s odstupem 4 měsíců od PET/CT) mělo velmi příznivý výsledek – vymizení ložisek v játrech a výrazné zmenšení expanze v malé pánvi i dalších ložisek. Onkologové indikovali udržovací léčbu olaparibem.
Při léčbě karboplatinou navzdory trombocytopenii nedocházelo ke krvácivým komplikacím. Olaparib je však dle literatury inhibitorem enzymu CYP3A4 i transportního glykoproteinu P a může vést ke zvýšení koncentrace apixabanu. Proto byla provedena kontrola hladiny, respektive účinnosti apixabanu pomocí kalibrovaného testu anti-Xa a zjištěna hodnota převyšující očekávatelné rozmezí hladin. Dávka apixabanu byla snížena na 2,5 mg 2× denně. Nadále jsou v plánu pravidelné kontroly nemocné.
V úvahu přichází převod z apixabanu na LMWH, neboť ten nemá žádné farmakokinetické interakce.
Kazuistika popisuje případ pacientky seniorského věku, dosud bez závažných onemocnění, operované před 3 lety pro domněle benigní gynekologický nádor, s jen krátkou pooperační tromboprofylaxí. Následně po operaci byla diagnóza přehodnocena na tuboovariální adenokarcinom, několik dní po výkonu však došlo ještě k rozvoji protrahované cholangoitidy. Stav po operaci pro malignitu a zároveň přidružené zánětlivé onemocnění zřejmě vedly k výraznému prokoagulačnímu stavu (u pacientky byl dodatečně zjištěn i vrozený trombofilní stav) a nemocná vzápětí prodělala masivní plicní embolii. Vzhledem k poměrně krátkému odstupu od operace nebyla podávána systémová trombolýza a zahájena léčba enoxaparinem; při současně přítomném akutním renálním poškození bylo prováděno monitorování testem anti-Xa. Stav pacientky se výrazně zlepšil, po dimisi ještě 5 týdnů pokračovala v aplikaci enoxaparinu, poté byla převedena na apixaban.
Během 3 let byla při onkogynekologických kontrolách bez známek lokální recidivy či generalizace nádoru, léčbu apixabanem tolerovala výborně. Poté však byla zjištěna generalizace karcinomu, indikována paliativní chemoterapie karboplatinou a ta byla následně komplikována trombocytopenií. Pulzní léčba kortikoidy vedla ke zvýšení počtu trombocytů, umožnila další podání karboplatiny a poté byla na CT zjištěna výrazná regrese onemocnění a indikovaná udržovací léčba olaparibem. Ten však může mít interakci s apixabanem, proto byla redukována jeho dávka a v úvahu přichází dlouhodobá aplikace LMWH.
doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.
2. interní klinika LF UK a FN Plzeň
