Exemestan blokuje růst mezoteliomu přes snížení exprese cAMP, pCREB a CD44

Maligní mezoteliomy jsou agresivní a smrtící nádory vznikající z mezoteliálních buněk. Mohou se nacházet na pleuře, peritoneu, tunice vaginalis testis či perikardu. Nejčastější formou mezoteliomu je MPM, který roste agresivně a je spojován se vznikem masivního pleurálního výpotku. U pacientů jsou často přítomné respirační příznaky, včetně dyspnoe či bolestí na hrudi. Většina případů má špatnou prognózu. Standardní léčebné postupy, zahrnující chirurgický výkon, chemoterapii a radioterapii, přinesly neuspokojivé výsledky a stále trvá potřeba získání efektivních léků. Kombinace cisplatiny a pemetrexedu se stala standardem v první linii léčby po celém světě pro pacienty, kteří nejsou vhodní pro chirurgickou terapii nebo u nichž se chemoterapie doporučuje jako součást multimodálního režimu.

Studie hodnotí účinek exemestanu v léčbě mezoteliomu za použití in vitro a in vivo preklinických modelů. Výsledky ukazují, že blokáda CYP19A1 vede u mezoteliomu k významnému snížení proliferace, přežívání, migrace buněk a k blokaci v S-fázi buněčného cyklu. Navíc se zjistilo, že také CD44, podílející se na migraci buněk mezoteliomu, byl modulován exemestanem (prostřednictvím cAMP a pCREB). Skutečnost, že exemestan jako inhibitor CYP19A1 typu 1 indukuje smrt buněk MPM, vedla ke studii zkoumající mechanismus účinku exemestanu na buňky MPM a na xenoštěp MPM modelů. Pomocí MPM xenoštěpu se srovnával účinek samotného exemestanu (nebo ve spojení s pemetrexedem) na růst nádoru u imunodeficitních myší ve srovnání s podáním fyziologického roztoku a léčebné kombinace cisplatina/pemetrexed v kontrolní skupině. Vzhledem k tomu, že exemestan je lék, který se zapojuje do syntézy estrogenů, použily se v in vivo pokusech smíšené skupiny myší (5 samic a 5 samců v každé skupině). Léčba exemestanem po dobu 60 dnů vyvolala významnou redukci (p = 0,03) růstu nádoru ve srovnání s kontrolní skupinou (za 40 dní). V průběhu léčby a po dobu 40 dnů po ukončení léčby byly myši v dobrém zdravotním stavu a nádor postupně regredoval do 100 dnů až do úplného vyléčení u 9 z 12 myší. Do 40 dnů od ukončení terapie uhynuly ve skupině léčené kombinací cisplatina/pemetrexed 3 myši a pouze u jedné došlo ke kompletní redukci nádorové masy, zatímco mezi myšmi léčenými kombinací exemestan/pemetrexed umřela pouze jedna myš a u 7 myší nádorová masa kompletně regredovala.

V této modelové studii u myší se prokázalo, že exemestan způsobil výrazné snížení velikosti nádoru. Studie ukázala, že současná aplikace pemetrexedu a  exemestanu je účinnější než kombinovaná terapie pemetrexedem a cisplatinou. Tyto údaje podporují použití exemestanu v terapii MPM a naznačují, že může být prospěšný při léčbě mezoteliomu.

(alx)

Zdroj: Barbara Nuvoli et al. Exemestane blocks mesothelioma growth through downregulation of cAMP, pCREB and CD44 implicating new treatment option in patients affected by this disease. Mol Cancer. 2014; 13: 69. Publikováno online 21. března 2014; doi: 10.1186/1476-4598-13-69