Hypolipidemika v terapii akutních koronárních syndromů

Úvod

Akutní vaskulární příhody jsou i nadále nejčastější příčinou úmrtí v České republice. Mezi akutní koronární syndromy se řadí nestabilní angina pectoris, minimální léze myokardu (mikroinfarkt), infarkt myokardu bez elevace segmentů ST (NSTEMI) a infarkt myokardu s elevacemi segmentů ST (STEMI).

V terapii akutních koronárních syndromů se uplatňuje konzervativní a intervenční léčba (zejména v podobě perkutánní koronární intervence). Díky moderní terapii a vyspělé síti koronárních center se mezi lety 2003 a 2010 podařilo snížit hospitalizační úmrtnost o celých 40 %. Současná mortalita léčených s akutním koronárním syndromem se pohybuje pod 10 %.

U pacientů po prodělaném akutním koronárním syndromu však výrazně vzrůstá riziko rozvoje kardiovaskulárních chorob, které úzce souvisí s hladinou LDL-cholesterolu v krvi. V sekundární prevenci se kromě režimových opatření uplatňuje také farmakoterapie, především antiagregancia, antikoagulancia, hypolipidemika, antiarytmika a antihypertenziva. V kategorii hypolipidemik se jedná hlavně o statiny. Možnou budoucnost představují inhibitory PCSK9, které byly nedávno registrovány i v České republice (zatím však nebyla stanovena úhrada zdravotní pojišťovnou).

Statiny v terapii akutních koronárních syndromů

Hypolipidemická terapie statiny významně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod. Optimální hodnota cílového LDL-cholesterolu je však stále diskutována. Výzkum britských a amerických vědců publikovaný v The New England Journal of Medicine (NEJM) se proto soustředil na porovnání účinnosti standardní a intenzivní terapie statiny v souvislosti s dosažením optimální hodnoty LDL-cholesterolu a snížením rizika rozvoje kardiovaskulárních chorob.

Do studie bylo zahrnuto 4162 pacientů, kteří byli hospitalizováni pro akutní koronární syndrom, tedy pro nestabilní anginu pectoris nebo NSTEMI a STEMI. Podmínkou přijetí do studie byl stabilizovaný stav pacienta a hladina celkového cholesterolu ≤ 6,21 mmol⁠/⁠l. Pacienti již dlouhodobě léčení statiny museli mít celkovou hladinu cholesterolu ≤ 5,18 mmol⁠/⁠l.

Účastníci studie byli rozděleni do dvou skupin. Jedna skupina podstoupila standardní léčbu pravastatinem v denní dávce 40 mg, druhá skupina intenzivní terapii atorvastatinem v denní dávce 80 mg. Primárním cílem studie bylo zhodnotit celkovou mortalitu a výskyt infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris s nutností rehospitalizace, cévních mozkových příhod a revaskularizace (perkutánní koronární intervence nebo aortokoronárního bypassu) provedené minimálně po 30 dnech od randomizace účastníků. Průměrná doba sledování činila 24 měsíců (18–36 měsíců).

Ve skupině podstupující standardní léčbu pravastatinem byl medián hladiny LDL-cholesterolu 2,46 mmol⁠/⁠l, ve skupině s intenzivní terapií atorvastatinem činil 1,6 mmol⁠/⁠l. Pomocí Kaplanovy–Meierovy analýzy hodnotící mortalitu a výskyt závažných kardiovaskulárních příhod bylo zjištěno, že intenzivní terapie snížila v porovnání se standardní terapií poměr rizik (HR = hazard ratio) o 16 %. Z hlediska tolerance a bezpečnosti nebyl mezi terapeutickými režimy nalezen signifikantní rozdíl.

Inhibitory PCSK9 v terapii akutních koronárních syndromů

Pod označením PCSK9 se skrývá enzym proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9, který je exprimován zejména v játrech, střevu, ledvinách a nervové tkáni. Enzym se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese receptoru LDL. PCSK9 hraje zcela jednoznačnou úlohu v regulaci metabolismu cholesterolu, jeho předpokládanou hlavní funkcí je degradace LDL-receptoru v hepatocytech. Inhibitory PCSK9 brání degradaci receptorů LDL navozené účinkem PCSK9 a současně snižují sekreci PCSK9 z jater vlivem zvýšeného vychytávání LDL-cholesterolu.

V současnosti probíhající studie ODYSSEY OUTCOMES testuje hypotézu, zda plně humánní monoklonální protilátka vůči PCSK9 alirocumab snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů po prodělaném akutním koronárním syndromu. Klinická studie fáze III porovnává účinek injekční léčby alirocumabem (75–150 mg subkutánně 1× za 2 týdny) oproti placebu v období 1–12 měsíců po hospitalizaci pro akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris. Účastníci studie současně podstupují hypolipidemickou terapii atorvastatinem v denní dávce 40 nebo 80 mg či rosuvastatinem (20 nebo 40 mg) nebo, v případě potřeby, maximálními tolerovanými dávkami těchto léků. Primárním výstupem studie bude zhodnocení výskytu náhlé srdeční smrti, akutního infarktu myokardu a nutnosti hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu.

Subanalýzy prvních výsledků studie ODYSSEY LONG TERM nasvědčují tomu, že přidání alirocumabu k hypolipidemické statinové terapii snižuje u pacientů po prodělaném akutním koronárním syndromu kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Absolutní počet všech sledovaných příhod byl ve skupině léčené alirocumabem o 54 % nižší (alirocumab 1,4 %, zatímco v placebové skupině 3 %).

Závěr

Dostupné výsledky studií naznačují, že vysoce intenzivní terapie statiny snižuje riziko rozvoje kardiovaskulárních chorob u pacientů po akutním koronárním syndromu výrazněji než standardní hypolipidemická terapie. Z hlediska tolerance a bezpečnosti přitom není mezi terapeutickými režimy signifikantní rozdíl.

Definitivní výsledky stále probíhající studie ODYSSEY nejsou v současné době zatím k dispozici. Subanalýzy studie však naznačují příznivý efekt alirocumabu, inhibitoru PCSK9, v prevenci kardiovaskulárních chorob u pacientů po prodělaném akutním koronárním syndromu.

(holi)

Zdroje:
1. Cannon P. C. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004 Apr; 350 : 1495–1504, doi: 10.1056/NEJMoa040583.
2. Schwartz G. G. et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014 Nov; 168 (5): 682–689, doi: 10.1016/j.ahj.2014.07.028.