Přímé náklady na léčbu pacientů s nevalvulární fibrilací síní nově indikovaných k léčbě apixabanem: retrospektivně prospektivní jednoramenná kohortová studie

Souhrn

Východiska: Fibrilace síní (FiS) postihuje až 46,3 milionu osob, její prevalence se za posledních 50 let ztrojnásobila. FiS vede ke vzniku krevních sraženin a zvyšuje čtyřnásobně riziko cévní mozkové příhody. Preventivní antikoagulační léčba warfarinem je dobře zavedena po více než 50 let, má však účinnostní a bezpečnostní nedostatky. Nová antikoagulancia nevyžadují laboratorní monitoraci protrombinového času (INR), mají nízké riziko nežádoucích příhod, jsou však nákladnější.

Metody: Tato neintervenční (Zákon č. 378/2007 Sb.) retrospektivně prospektivní jednoramenná kohortová studie sestávala ze tří návštěv. Primárním cílem bylo srovnání celkových přímých nákladů na léčbu warfarinem a apixabanem. Pacienti s nevalvulární FiS byli zařazeni v době ukončení léčby warfarinem a přechodu na apixaban. Náklady byly odvozeny od poskytnuté péče na základě seznamu zdravotních výkonů a dle vyhlášky 268 z roku 2019. Spokojenost byla stanovena pomocí dotazníku SAFUCA®.

Výsledky: Mezi únorem 2017 a červnem 2019 bylo zařazeno 499 pacientů ve 29 interních ambulantních centrech v ČR. Průměrný věk pacientů byl 73,6 ± 10,2 let, 36,5 % pacientů mělo vysoké riziko krvácení (HAS‑BLED skóre). Předchozí léčba warfarinem trvala 5,9 ± 2,7 měsíců, 63 % pacientů nebylo schopno udržet cílové hodnoty INR, 18 % ukončilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Nová léčba apixabanem byla sledována po prvních 6 měsíců. Období léčby warfarinem bylo spojeno s vyšším počtem závažných krvácení a nežádoucích příhod (22 vs. 2), CMP (17 vs. 0), ischemických srdečních příhod (11 vs. 0) a nezávažných krvácení (173 vs. 2). Průměrné denní náklady na léčbu při přechodu na léčbu apixabanem klesly z 65,2 na 4,8 Kč (p < 0,001). Při započítání ceny antikoagulační léčby došlo k nevýznamnému nárůstu z 68,1 na 71,7 Kč (p = 0,509). Spokojenost pacientů výrazně vzrostla již po 3 měsících, zejména pak v subjektivním hodnocení účinnosti, pohodlnosti, vlivu na kvalitu života a výskytu nežádoucích účinků.

Závěr: Přechod na apixaban u pacientů, pro které nebyla léčba warfarinem uspokojivá, snížil riziko závažných ischemických příhod, krvácení a nežádoucích účinků a zvýšil spokojenost pacientů. Z farmakoekomického hlediska je u těchto pacientů apixaban lepší volbou, jelikož přináší vyšší účinnost a lepší bezpečnost v rámci srovnatelných celkových přímých nákladů.

Úvod

Nejčastější abnormalitou srdečního rytmu je fibrilace síní (FiS). Prevalence FiS v populaci se zvýšila zhruba třikrát za posledních 50 let a dnes celosvětově postihuje přibližně 46,3 milionu osob (1). Výskyt FiS významně roste s věkem, v druhé polovině života je FiS každoročně diagnostikována u více než 6 % populace (2). Změny srdečního rytmu vedou ke zpomalení toku krve, čímž roste pravděpodobnost vzniku krevních sraženin a následné okluze cév. FiS zvyšuje zhruba čtyřnásobně riziko vzniku cévní mozkové příhody (3) (CMP), která je z české i globální perspektivy druhou nejčastější příčinou úmrtí (4).

Prevencí vzniku krevních sraženin je farmakologické ovlivnění srážlivosti krve tzv. antikoagulační terapií. Jedním z prvních antikoagulancií je warfarin, jeho preventivní podávání je celosvětově dobře zavedené po více než 50 let. Terapie warfarinem snižuje riziko CMP u pacientů s FiS zhruba o dvě třetiny (5). Užitečnost warfarinu je omezena variabilitou terapeutické odpovědi na podanou dávku, četnými lékovými interakcemi, interakcemi s některými potravinami a potřebou pravidelné laboratorní monitorace protrombinového času (INR) (5). V běžné praxi pacienti při podávání warfarinu stráví až 40 % léčby mimo terapeutické hladiny (6). Nízká hladina warfarinu není dostatečně účinná, nadměrná hladina tohoto léčiva v krvi naopak způsobuje krvácivé komplikace, které pacienta obtěžují, ohrožují a jsou důvodem k častějším hospitalizacím. Studie ukazují, že právě warfarin je ze všech léčiv nejčastější příčinou hospitalizací pro nežádoucí účinky (7). Nejen samo ukončení, ale i dočasné přerušení antikoagulační léčby v důsledku nežádoucích příhod opět významně zvyšuje riziko CMP (8, 9).

V roce 2008 byla poprvé udělena registrace tzv. novým antikoagulanciím (NOAC), jejichž mechanismus není na rozdíl od warfarinu založen na antagonismu vitaminu K. NOAC typu xaban přímo inhibují faktor Xa, čímž snižují riziko vzniku trombů a mozkové příhody nejméně stejně dobře jako warfarin, riziko krvácení je u nich však nižší (10–12). Poměr přínosu a rizik je tudíž u těchto terapií lepší než u warfarinu, navíc jsou jejich účinky zřídka ovlivněny lékovými a potravinovými interakcemi.

Oproti warfarinu jsou NOAC výrazně nákladnější terapií. Při léčbě však není třeba pravidelně monitorovat INR, dochází vzácněji ke krvácení a pacienti spíše respektují předepsanou léčbu. U pacientů užívajících NOAC dochází k relativně nižšímu počtu hospitalizací ve srovnání s warfarinem, což vede k redukci nákladů spojených s lůžkovou péčí (13).

Apixaban je perorální přímý antagonista faktoru Xa ze skupiny NOAC. Apixaban vyniká rychlou gastrointestinální absorpcí, poločasem 12 hodin a 25% renální exkrecí (14). Ve skupině NOAC se právě apixaban zdá být nákladově nejefektivnější alternativou – např. ve srovnání s rivaroxabanem a dabigatranem (15, 16). Analýzy nákladové užitečnosti ze Švédska, Portugalska a Spojených států ukazují, že léčba apixabanem ve srovnání s warfarinem vede k nižšímu výskytu CMP a závažných krvácení (15, 17–19), výsledkem je úspora nákladů přímo spojených s léčbou pacientů trpících FiS.

V České republice doposud nebyla provedena studie nákladů spojených s léčbou apixabanem a warfarinem. Nejsou dostupné informace o čerpání péče u pacientů s FiS léčených těmito léčivy ani data o změně nákladů při přechodu z jednoho typu léčiva na další. Primárním cílem této studie je srovnání nákladů u kohorty pacientů s FiS, kteří přecházejí z léčby warfarinem na léčbu apixabanem. Celkové náklady jsou uvažovány z perspektivy plátce zdravotního pojištění a skládají se především z nákladů na hospitalizace, ambulantní návštěvy lékaře, laboratorní diagnostiku a náklady na antikoagulační léčbu.

Metody

Tato multicentrická kohortová studie byla jednoramenná a retrospektivně‑prospektivní a byla provedena v neintervenčním režimu dle Zákona č. 378/2007 Sb. Pacienti byli zařazeni v době ukončení léčby warfarinem a nové indikace apixabanu. Studie sestávala ze tří návštěv: zahájení léčby apixabanem a návštěvy po 3 a 6 měsících léčby. Informace o předchozí léčbě warfarinem, čerpání péče a nežádoucích příhodách byly sbírány retrospektivně v rámci první návštěvy. Informace o léčbě apixabanem byly sbírány prospektivně v rámci druhé a třetí návštěvy. Vybraná data byla z pacientských dotazníků a ze zdravotní dokumentace zadána ošetřujícím lékařem do elektronického systému pro sběr dat. Všichni pacienti podepsali před zařazením do studie informovaný souhlas. Apixaban byl předepsán v souladu se souhrnem údajů o přípravku (SPC) Eliquis. Studie byla schválena multicentrickou Etickou komisí Fakultní nemocnice v Hradci Králové pod číslem jednacím B0661083. Protokol studie byl prospektivně registrován do databáze neintervenčních poregistračních studií Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

Kritéria pro zařazení a vyřazení

Zařazeni byli dospělí pacienti s diagnostikovanou nevalvulární FiS vyžadující antikoagulační terapii, kteří byli převedeni z warfarinu (nejméně 3 měsíce terapie) na apixaban v souladu s SPC a doporučenými postupy. Zařazeni nebyli pacienti v případě ukončení terapie warfarinem z důvodu alergie, pacienti užívající warfarin déle než 12 měsíců, pacienti s mechanickou chlopenní náhradou, mírnou a závažnou mitrální stenózou, těhotné a kojící pacientky a pacienti s kontraindikacemi dle SPC Eliquis.

Velikost vzorku

Velikost vzorku byla odvozena od primárního cíle srovnání celkových nákladů léčby warfarinem a apixabanem. Minimální ekonomicky významný rozdíl byl stanoven na základě zkušeností jako 5 %. Velikost rozdílu byla testována pomocí Waldova testu na 5% hladině významnosti s 80% silou testu. Při předpokládaném drop‑out 20 % bylo třeba zařadit 498 pacientů.

Parametry

Spokojenost pacientů s antikoagulační léčbou byla stanovena pomocí specifického validovaného dotazníku SAFUCA® (20). Riziko krvácení a riziko mozkové příhody bylo stanoveno pomocí systémů ATRIA, HAS‑BLED a CHA₂DS₂-VASc (20–22). Přímé náklady na léčbu byly odvozeny od poskytnuté péče na základě seznamu zdravotních výkonů a dle vyhlášky 268 z roku 2019. Celkové náklady byly sečteny ve dvou scénářích – se zahrnutím ceny léčby a cenu léčby vyjímaje.

Výsledky

Mezi únorem 2017 a červnem 2019 bylo zařazeno celkem 499 pacientů, kteří ukončovali léčbu warfarinem a byli nově indikováni k léčbě apixabanem. Pacienti byli zařazeni ve 29 interních ambulantních centrech zahrnujících angiologická, kardiologická a neurologická pracoviště. Celkem 489 pacientů dokončilo všechny tři návštěvy. Část pacientů byla vyřazena z analýzy z důvodu nesplnění vstupních kritérií či splnění některého z vyřazovacích kritérií, pro analýzu parametrů v třetí návštěvě tedy byla zpracována data celkem 422 pacientů (Obr. 1).

Průměrný věk pacientů byl 73,6 ± 10,2 let, 36,5 % pacientů mělo vysoké riziko krvácení dle HAS-BLED skóre, 85,2 % mělo vysoké riziko CMP dle CHA₂DS₂-VASc skóre a 2,3 % mělo vysoké riziko krvácení dle ATRIA skóre (Tab. 1). Předchozí léčba warfarinem trvala v průměru 5,9 ± 2,7 měsíců, průměrně každý pacient absolvoval 7,8 ± 3,2 odběrů pro monitoraci INR. Hlavními důvody pro ukončení léčby warfarinem a zahájení léčby apixabanem byla neschopnost udržet INR v požadovaném rozmezí (63,0 %) a výskyt nežádoucích příhod (17,9 %). Léčba apixabanem byla zahájena průměrnou dávkou 9,1 ± 2,6 mg, podobná průměrná dávka byla udržována i v následujících návštěvách (Tab. 2).

Léčba warfarinem byla ve srovnání s apixabanem spojena s významně vyšším počtem závažných krvácení a nežádoucích příhod (22 vs. 2, Tab. 3). Při léčbě warfarinem došlo celkem k 17 CMP a 11 ischemickým srdečním příhodám, přičemž v průběhu léčby apixabanem došlo pouze k jedné plicní embolii. V průběhu léčby warfarinem došlo k 173 nezávažným krvácením, při léčbě apixabanem došlo celkem ke dvěma nezávažným krvácením.

Výskyt nežádoucích příhod se odrazil na počtu ambulantních kontrol a lůžkové péče. Průměrná frekvence ambulantních návštěv klesla po přechodu na apixaban ze 7,7 na 2,4, průměrný počet dní hospitalizace z 0,6 na 0,0. Průměrný rozdíl v nákladech na léčbu závažných krvácení na jednoho pacienta činil 1 132 Kč (p = 0,012), průměrný náklad na léčbu ischemických příhod poklesl o 4 401 Kč (p < 0,001). Uvážíme‑ li celkové průměrné denní náklady na léčbu jednoho pacienta s FiS, při přechodu na léčbu apixabanem došlo k poklesu z 65,2 na 4,8 Kč (p < 0,001). Při započítání rozdílu v ceně antikoagulační léčby došlo k nevýznamnému nárůstu z 68,1 na 71,7 Kč (p = 0,509) (Tab. 4). Spokojenost pacientů s antikoagulační léčbou výrazně vzrostla již po 3 měsících ve všech doménách kromě „lékařské péče“. Markantní bylo zejména zlepšení v pozorované účinnosti (zlepšení o 16 %), hodnocení vlivu léčby na kvalitu života (zlepšení o 24 %), výskytu vedlejších účinků (zlepšení o 27 %) a celkové spokojenosti, která po 6 měsících léčby apixabanem vzrostla ze 66 % až na 93 % (Obr. 2).

Diskuze

Toto je doposud největší systematicky popsaná kohorta českých pacientů s FiS přecházejících z antikoagulační léčby warfarinem na léčbu apixabanem. Retrospektivně prospektivní design této „real‑world“ studie nám umožnil zachytit v klinické praxi účinnost a bezpečnost těchto dvou terapeutických alternativ. Kritériem pro zařazení byla minimální 3měsíční délka léčby warfarinem, která dostatečně popisuje spektrum hlavních zdrojů přímých nákladů spojených s touto léčbou. Léčba warfarinem byla spojena s častými návštěvami lékaře, zejména z důvodu měření INR a nežádoucích příhod, z nichž řada byla závažných a vedla k hospitalizaci. Méně účinná léčba warfarinem byla rovněž provázena vyšším počtem CMP a ischemických srdečních příhod, což vedlo k vyšším nákladům v důsledku hospitalizace. Průměrné denní náklady spojené s antikoagulační léčbou klesly 14násobně při přechodu z warfarinu na apixaban. Po započítání ceny vlastní antikoagulační léčby se tyto náklady vyrovnaly. Pacienti reportovali již po 3 měsících po přechodu na apixaban vyšší spokojenost s léčbou, zejména hodnotili pozitivně její vliv na kvalitu života a výskyt nežádoucích účinků.

Hlavní limitací této studie je její observační charakter. Léčba warfarinem nebyla ukončena náhodným výběrem, ale z konkrétních důvodů. Nejčastěji byla ukončena léčba warfarinem kvůli neschopnosti udržet INR v požadovaném rozmezí (63 %), dále kvůli nežádoucím příhodám (18 %) a nemožnosti pravidelné monitorace INR (10 %) (Tab. 2). Jedná se tedy o specifickou skupinu pacientů, pro které léčba warfarinem nebyla vhodná. Další limitací je částečně retrospektivní charakter studie, který mohl vést k podcenění krvácení v průběhu léčby warfarinem (tzv. recall bias).

Závěr

U pacientů, pro které nebyla z bezpečnostních či činnostních důvodů léčba warfarinem uspokojivá, predikuje přechod na apixaban nižší riziko závažných ischemických příhod, nižší riziko krvácení a nežádoucích účinků a vyšší spokojenost. Tato pozorování jsou v souladu s dříve publikovanými zahraničními studiemi (23). Vyšší relativní účinnost apixabanu vede k nižším nákladům na léčbu, cena tohoto léčiva však rozdíl smaže. Z farmakoekomického hlediska je tak apixaban lepší volbou, jelikož přináší vyšší účinnost a lepší bezpečnost v rámci srovnatelných celkových přímých nákladů.

Financování: Studie byla sponzorována společnostmi Pfizer a Bristol Myers Squibb

Možný střet zájmů: DŠ, JT, BP, LL a HD jsou zaměstnanci a TD vlastníkem firmy VALUE OUTCOMES s. r. o., která byla pro účely tohoto manuskriptu placeným konzultantem pro Pfizer a Bristol Myers Squibb. VT je zaměstnancem Pfizer, sponzora studie. MH prohlašuje, že nemá žádný střet zájmů a nečerpal finanční podporu.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MEng. et Mgr. Jan Tužil

jan.tuzil@valueoutcomes.cz

VALUE OUTCOMES s. r. o. Václavská 316/12, 120 00 Praha 2

Cit. zkr: Vnitř Lék 2022;68(1):26-33

Článek přijat redakcí: 27. 10. 2021

Článek přijat po recenzích: 18. 1. 2022