Rozštěpové vady a jejich podíl na vzniku chronické otitidy u starších dětí a adolescentů


Cleft Defects and Their Role in the Origin of Chronic Otitis in Older Children and Adolescents

The authors’ objective was to point out the relation of cleft defects to the origin of chronic otitis and associated hearing disorders.

Cleft palate causes defects in the function of Eustachian tube and consequently the origin of secretory otitis which results in various forms of chronic otitis from adhesive-retraction processes to cholesteatoma.

The study processed the data of 120 patients examined at the Otorhinolaryngological Clinic in Prague (FNKV) in the years 2005-2006. The patients were older than 5 years and the selection was based on their ability to undergo audiometric examination. Secretory otitis was demonstrated in case history of 63% of these patients, and in 81.6% of them the tympanostomy tube was inserted. In almost 30% of the patients a chronic form of residuum after otitis was demonstrated as well as a retraction pocket and half of these patients were subsequently subjected to surgery. Cholesteatoma was established in 7.47%.

Key words:
cleft palate defect, otitis media with effusion, adhesive-retraction processes, chronic otitis with cholesteatoma, tympanostomy, tympanoplasty.


Autoři: L. Fuhrmann ;  L. Otruba 1;  M. Dušková 2
Působiště autorů: Otorinolaryngologická klinika FN Královské Vinohrady, Praha ;  přednosta doc. MUDr. Dr. med. A. Hahn, CSc Klinika plastické chirurgie FN Královské Vinohrady, Praha 1;  přednosta doc. MUDr. M. Tvrdek 2
Vyšlo v časopise: Otorinolaryng. a Foniat. /Prague/, 57, 2008, No. 1, pp. 22-30.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cílem autorů této studie je poukázat na vztah rozštěpových vad a vzniku chronické otitidy a s tím související poruchy sluchu. Vlivem rozštěpu patra dochází k poruše funkce Eustachovy trubice, a tím ke vzniku sekretorické otitidy a následných různých forem chronické otitidy od adhezivně-retrakčních procesů po cholesteatom.

V studii byla zpracována data 120 pacientů vyšetřených na Otorinolaryngologické klinice FNKV v letech 2005-2006. Jednalo se o pacienty starší pěti let, kde kritériem byla schopnost absolvovat audiometrické vyšetření. Sekretorická otitida byla prokázána anamnesticky u 63 % pacientů, z čehož u 81,6 % byla zavedena tympanostomická rourka. U téměř 30 % byla prokázána chronická forma rezidua post otitidem a retrakční kapsy, z čehož polovina podstoupila chirurgické řešení. Cholesteatom se vyskytl u 7,47 %.

Klíčová slova:
rozštěpová vada, sekretorická otitida, adhezivně-retrakční procesy, chronická otitida s cholesteatomem, tympanostomie, tympanoplastika.

ÚVOD

Rozštěpy rtu a patra patří mezi nejčastější vrozené vady. Cílem této práce je poukázat na vztah otorinolaryngologa k takto postiženým pacientům a jeho nezastupitelný význam v strategii péče se zaměřením na poruchy sluchu.

Při komplexním pohledu na tyto vady je nutno brát v úvahu jak funkční následky, tak i estetické hledisko. U takto postižených pacientů se z funkčního hlediska vlivem morfologického charakteru defektu projevují potíže s polykáním, dýcháním, kousáním, tvorbou řeči a v neposlední řadě potíže se sluchem. Esteticky je výrazné postižení faciálního trianglu, který nejvíce ovlivňuje celkový vzhled obličeje. Léčba těchto nemocných vyžaduje multidisci-plinární přístup, kde spolu s plastickým chirurgem, stomatologem, logopedem, foniatrem a psychologem má své místo i otorinolaryngolog.

Vada se vyskytuje u 1,8-2 postižených na 1000 dětí. Častější je u mužů a postižení levé strany převažuje nad pravou zhruba v poměru 2:1. Celkové rozštěpy tvoří nadpoloviční většinu, oboustranné pak v průměru 14,3 % z celkového počtu. Postižení není letální, ani nezpůsobuje poruchu intelektu. Může být však součástí syndromů, kdy může být sdruženo jak s dalšími morfologickými vadami tak s mentálním postižením (5).

ETIOPATOGENEZE VZNIKU ROZŠTĚPŮ

V etiopatogenezi se uplatňují vlivy endogenní - genetické (15 %), exogenní (10 %) a v 75 % se jedná o kombinaci obou vlivů. Genetický podíl vzrůstá spolu se zlepšující se léčbou, kdy rozštěpem postižení lidé častěji zakládají rodiny a mají potomky, kteří si svou genetickou zátěž nesou dále. Zevní činitelé jsou samozřejmě mnohem lépe ovlivnitelní. Svou roli zde hrají poruchy ve výživě plodu, toxické vlivy jako alkohol, drogy či hormonální antikoncepce samozřejmě choroby matky v průběhu početí a těhotenství, nejčastěji infekční a gynekologické nemoci, tyreoidální dysfunkce, stáří a profesionální rizika (4, 5).

KLASIFIKACE ROZŠTĚPŮ

Skupina rozštěpových vad obličeje je heterogenní. Podle místa výskytu se dělí na typické a atypické. Typické rozštěpové vady představují z hlediska dědičnosti dvě genetické skupiny s rozdílnou manifestací. První se projeví jako rozštěp rtu a čelisti (primární patro), druhá jako rozštěp patra (sekundární patro). Předělem je foramen incisivum. Samozřejmě je možná i kombinace obou. Vada vždy postuje z periferie centrálním směrem, tedy k místu foramen incisivum. Nemůže vzniknout rozštěp tkání centrálních bez rozštěpu tkání periferních.

I. genetická skupina

  • a) rozštěp rtu – další možná dělení podle závažnosti (naznačený, neúplný a úplný) nebo stranového rozsahu (jednostraný či oboustranný),
  • b) rozštěp čelisti – neexistuje samostatně, vždy ve spojení s rozštěpem.

II. genetická skupina – rozštěp patra

  • a) mediální – s hypoplastickým vomerem ve střední linii,
  • b) laterální – s vomerem stočeným do šikmé polohy a přirostlým k okraji patrové desky,
  • c) rozštěp uvuly,
  • d) rozštěp měkkého patra,
  • e) submukózní rozštěp patra – neúplné spojení patrových desek a rozestup svaloviny pod slizničním krytem.

Rozštěp primárního patra (anteriorně od foramen incisivum) nemá bezprostření vztah k ústí tubae auditivae, a tedy k ušní problematice. Jiná situace je však u rozštěpu sekundárního patra, který se může též sdružovat s jakoukoliv formou postižení primárního patra (4, 5) (obr. 1).

Základní klasifikace rozštěpů podle Kernahana a Starka,
Mc Carthy: Plastic and Reconstructive Sumery, vol. 4.
A. 1. genetická skupina: ret nebo 1. genetická skupina: ret a čelist.
B. 1. genetická skupina: ret, čelist a patro do foramen incisivum, jednostranný typ.
C. 1. genetická skupina: ret, čelist a patro do foramen incisivum, oboustranný typ.
D. 2. genetická skupina: měkké patro.
E. 2. genetická skupina: měkké a tvrdé patro.
F. 1. a 2. genetická skupina: celkový rozštěp rtu a patra, jednostranný typ.
G. 1. a 2. genetická skupina: celkový rozštěp rtu a patra, oboustranný typ.
H. 1. a 2. genetická skupina: celkový rozštěp rtu a patra s tvrdým mostem.
Převzato z D. A. Kernahan, S. W. Rosenstein: Cleft lip and palate.
A system of management, 1958.
Obr. 1. Základní klasifikace rozštěpů podle Kernahana a Starka, Mc Carthy: Plastic and Reconstructive Sumery, vol. 4. A. 1. genetická skupina: ret nebo 1. genetická skupina: ret a čelist. B. 1. genetická skupina: ret, čelist a patro do foramen incisivum, jednostranný typ. C. 1. genetická skupina: ret, čelist a patro do foramen incisivum, oboustranný typ. D. 2. genetická skupina: měkké patro. E. 2. genetická skupina: měkké a tvrdé patro. F. 1. a 2. genetická skupina: celkový rozštěp rtu a patra, jednostranný typ. G. 1. a 2. genetická skupina: celkový rozštěp rtu a patra, oboustranný typ. H. 1. a 2. genetická skupina: celkový rozštěp rtu a patra s tvrdým mostem. Převzato z D. A. Kernahan, S. W. Rosenstein: Cleft lip and palate. A system of management, 1958.

LÉČBA ROZŠTĚPŮ

Chirurgická léčba pacientů s rozštěpem je ve většině vyspělých států směřována do specializovaných center. Rozštěpy rtu se běžně v dnešní době operují ve věku okolo tří měsíců. Rozštěp patra se operuje okolo jednoho roku věku dítěte a první vyšetření otorinolaryngologem by mělo proběhnout nejpozději právě v tuto dobu. V ČR je nejmodernějším trendem rozštěpený ret řešit již časně po porodu, aby si matka odnášela své dítě z porodnice v „sociálně přijatelnějším vzhledu“, a operace patra ve věku 3-4 měsíců, aby se předešlo poruchám středouší z dysfunkce Eustachovy trubice, a tím vzniku poruchy sluchu.

U takto malých dětí práh sluchu na úrovni 30 dB a vyšší již negativně přímo ovlivňuje vývoj řeči a musí být řešen. Je prokázáno, že kompetence dítěte k osvojení řeči je časově omezená na prvních 6-7 let, přičemž první 1-2 roky jsou nejdůležitější pro schopnost CNS osvojovat si a zpětno-vazebně upevňovat mechanismy rozumění a tvorby řeči (3).

SPECIALIZOVANÁ OTOLOGICKÁ ČÁST

U pacientů s rozštěpovou vadou je prokázáno vyšší procento zastoupení nedoslýchavosti na podkladě poruch středouší vlivem dysfunkce Eustachovy trubice než v běžné populaci. U kojenců a mladších dětí se jedná o otitis media secretorica (OMS) s incidencí až 95 % (7). U starších dětí a dospívajících jsou přítomny spíše její následky ve formě otitis media chronica, kdy u 20-40 % postižených se vyskytují adhezivně retrakční procesy a perforace bubínku a u 2-10 % nejzávažnější otitis media chronica cum cholesteatomae (14).

Nefunkční Eustachova trubice je ve většině případů na počátku patologických stavů středouší. Příčinou u pacientů s rozštěpovou vadou patra je nejčastěji porucha otevíracího mechanismu tuby na podkladě špatné funkce m. tensor veli palatini a m. levator veli palatini způsobené jejich abnormální inzercí. Plastickou operací patra sice dojde k jejich korekci a obnovení funkce, avšak funkce tuby se výrazněji nezlepší. Podle některých autorů m. levator veli palatini nemá významnou funkci při otevírání ústí tuby (6) a m. tensor veli palatini je jediný peritubální sval zodpovědný za aktivní otevírání ústí Eustachovy trubice (2) (obr. 2).

Uložení a průběh m. levator veli palatini a m. tensor veli palatini. 
Vlevo je normální obraz, vpravo stav u rozštěpu, kde je levator dislokován longitudinálně a šlacha tensoru obtáčí hamulus směrem vpřed, aby se spojila s aponeurózou levatoru. Oddělená svalovina každou polovinu patra táhne jiným směrem, tedy laterokraniálně, čímž dochází k dalšímu rozšíření rozštěpu.
Podle Mc Carthy: Plastic and reconstructive Surgery, vol. 4.
Obr. 2. Uložení a průběh m. levator veli palatini a m. tensor veli palatini. Vlevo je normální obraz, vpravo stav u rozštěpu, kde je levator dislokován longitudinálně a šlacha tensoru obtáčí hamulus směrem vpřed, aby se spojila s aponeurózou levatoru. Oddělená svalovina každou polovinu patra táhne jiným směrem, tedy laterokraniálně, čímž dochází k dalšímu rozšíření rozštěpu. Podle Mc Carthy: Plastic and reconstructive Surgery, vol. 4.

U pacientů s rozštěpem lze nalézt i další odlišnosti od ostatní populace. Určitý vliv na vznik OMS mají i abnormity kraniofaciálního skeletu, jako např. menší hloubka a výška mastoidálního systému u rozštěpem postižených pacientů (14). Při poruše sluchu lze též počítat s možností percepční či kombinované vady, která se u pacientů s rozštěpem vyskytuje až v 15 % případů (3).

Vliv na porušenou funkci tuby mají i další faktory, podobné jako u populace nepostižené rozštěpem. Bývá zde přítomen edém sliznice tuby na podkladě alergickém či způsobeném chronickým zánětem v okolí. Též je nutné myslet na obstrukci ústí tub adenoidní vegetací či tumorem (juvenilní angiofi-brom, lymfom, karcinom atd.), které jsou naštěstí vzácné. Adenoidní vegetace se chová stejně jako u pacientů bez rozštěpu. Může způsobovat nejen obstrukci ústí, ale působit též jako fokus infekce.

Následkem poruchy funkce tuby dochází k převaze vstřebávání vzduchu ve středouší nad jeho aerací. To vede ke snížení středoušního tlaku s vlivem na středoušní sliznici. Svůj podíl na vzniku exudátu mají i infekce virové (adenovirus a RSV) nebo bakteriální (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, resp. Alloiococcus otitidis) (12). Dále se zvažuje, že kromě infekčního agens má vliv na středoušní sliznici též gastroezofageální reflux a pasivní kouření (10, 12, 14).

Je-li doba trvání poruchy funkce Eustachovy trubice kratší, dochází k edému sliznice a tvorbě exsudátu. Exsudát je složen z vody, buněk a jejich částí, elektrolytů a různých vysokomolekulárních složek jako je hlen, proteiny, tuky a DNA. Obsaženy jsou zde i bakteriální produkty, imunoglobuliny, lysozym, laktoferrin, leukotrieny a cytokiny (12). Při delším trvání pak dochází k dalším změnám na sliznici jako je metaplázie kubického a dlaždicového epitelu v cylindrický s pohárkovými buňkami a jejich zvýšená aktivita vede ke změně kvality původně serózního exsudátu v seromucinózní. Vlivem změny viskozity sekretu je eliminován mukociliární transport ze středouší směrem k tubárnímu ústí a tubou do nosohltanu. V další fázi pak dochází ke zmnožení vazivové tkáně submukózních vrstev a postupně ke kompletní přestavbě mukoperiostu středouší v plnohodnotnou hyperplastickou respirační sliznici se všemi vyvinutými imunitními mechanismy.

Při trvání déle než tři měsíce přechází OMS do chronicity a díky aktivitě fibroblastů a opakovaných zánětů dochází k ireverzibilním změnám v podobě vzniku retrakčních kapes, kdy dochází k fixaci bubínku ke středoušním kůstkám a k mediální stěně středouší, zejména v oblasti sinus tympani v retrotympanu. Někdy se mluví o tzv. rezidua post otitidem. Při obturaci retrakčních kapes a jejich inflamaci může vzniknout cholesteatom, nejčastěji tzv. sinus cholesteatom. K obturaci přispívá cerumen, epidermální detritus ze zvukovodu či sekrece. Ve středouší způsobuje vazivová fixace ostitidu či aseptickou nekrózu řetězu kůstek, s predilekčním místem v oblasti distální části dlouhého raménka kovadlinky a v důsledku toho vede k přerušení řetězu kůstek (18).

Kromě adhezivně retrakčních procesů může následkem sekretorické otitidy docházet i k dalším změnám. Někdy dochází k ukládání vápenných in-krustací do vazivové vrstvy bubínku a jemného závěsného aparátu kůstek, zejména v epitympanu a do ligamentum anulare (třmínková forma tympanosklerózy), a tím tedy ke zvýšení tuhosti převodního systému. Vzniká tzv. tympanoskleróza. Někdy, zvláště následkem opakovaných perforací, může docházet k podstatné redukci vazivové vrstvy pars tensa a vzniku atrofického bubínku (10, 14).

Za určitých okolností může retrakční proces přecházet do chronické otitidy s cholesteatomem. Pro jeho vznik je důležitých několik faktorů. Jako základ lze považovat dislokované epidermální buňky v kontaktu se středoušní sliznicí. Celkově je zvýšená proliferační aktivita v důsledku zánětlivých změn provázená aktivací cytokinů, progresivním osteolytickým působením enzymů perimatrix a aktivací činnosti osteoklastů (10, 14).

KLASIFIKACE RETRAKCÍ A CHOLESTEATOMŮ

Retrakce pars tensa (podle Sadeho)

  1. mírná retrakce bez kontaktu bubínku s inkudostapediálním skloubením
  2. bubínek v kontaktu s inkudostapediálním skloubením
  3. bubínek v kontaktu s promonturiem bez fixace (obr. 3)

Klasifikace retrakcí a cholesteatomů. Retrakce pars tensa.
Převzato od V. Srinivasan et al., 2000.
Obr. 3. Klasifikace retrakcí a cholesteatomů. Retrakce pars tensa. Převzato od V. Srinivasan et al., 2000.

Retrakce ohraničené – retrakční kapsy (podle Charachona)

  1. retrakční kapsa kontrolovatelná bez fixace (pohyblivá)
  2. retrakční kapsa kontrolovatelná s fixací (zcela přehledná pod mikroskopem)
  3. retrakční kapsa nekontrolovatelná s fixací (mikroskopem ne zcela vyšetřitelná)

Retrakce pars flaccida (podle Tose)

  1. lehká retrakce bez kontaktu s krčkem kladívka
  2. retrakce s kontaktem s krčkem kladívka bez aroze kosti
  3. retrakce s kontaktem s krčkem kladívka a s arozí scuta
  4. retrakce s kontaktem s krčkem a hlavičkou kladívka a s arozí scuta

Cholesteatomy typické pro rozštěpové pacienty

  1. Flaccida cholesteatom (cholesteatom attiku) vzniká retrakcí Schrapnellovy membrány, zasahuje do attiku, event. do aditus ad antrum, antra, intersinofaciální trati, processus mastoideus a do středouší.
  2. Sinus cholesteatom coby nejčastější vzniká většinou následkem retrakční kapsy v zadním horním kvadrantu pars tensa, fixované v sinus tympani, odtud se kraniálně šíří do attiku, aditu ad antrum, event. antra. Přední část středoušní dutiny většinou nebývá postižena. K tomu dochází jen při opravdu rozsáhlých cholesteatomech.
  3. Tensa cholesteatom vzniká následkem adhezivně retrakčního procesu v pars tensa zasahujícího do tympanického ústí tuby a šíří se do attiku a dále.

Poznámka: U typů 2. a 3. cholesteatom může zasahovat až do oblasti fossa ovalis a v pokročilých stadiích destruuje i třmínek, což vede k vysokým hodnotám ABG (air-bone gap), nebo-li kochleární rezervy (10).

PŘÍZNAKY

Jednotlivé příznaky se různí v závislosti na věku a stadiu procesu. Jiné lze najít u pacientů s prostou sekretorickou otitidou, jiné u pacientů s rozvinutým cholesteatomem.

Sluchové obtíže u pacientů s rozštěpem začínají již v kojeneckém věku. Zde si pacient samozřejmě na nic nestěžuje. Čím je však dítě starší, tím si více uvědomuje, že něco není v pořádku. Do popředí se dostává zhoršení sluchu. Někdy na tuto potíž nepřímo přivede porucha vývoje řeči. Lze se setkat i s pacienty, kteří se dovedli na zhoršený sluch adaptovat a subjektivně nic nepozorují, či si možná zhoršený sluch nepřipouštějí. Přesto u nich je možné nalézt již pokročilé formy chronické otitidy.

U starších dětí a adolescentů je typickým obrazem nedoslýchavost. Zde není jednoznačně prokázaná korelace mezi stranou rozštěpu a postiženým uchem. U prosté sekretorické otitidy může být zhoršený sluch jediným příznakem. Někdy však může být doprovázen praskáním či jiným tinnitem a vzácně závratí periferního typu. Akutní záněty středouší jsou častější, ale nevyskytují se vždy. V uších pacient může mít pocit plnosti či tlaku.

Při přechodu do chronicity přetrvává nedoslýchavost. V případě spontánně perforovaných otitid či retrakčních kapes s perforací může docházet k sekreci. Ta může být trvalá či častěji intermitentní v atakách akutních exacerbací. Charakter může mít purulentní či hlenovitý. Druhy výtoků se mohou navzájem měnit až postupně ustat. Pocity tlaku a stupeň bolestivosti se různí. Nedoslýchavost má různou intenzitu v závislosti na stavu řetězu kůstek, stupni tympanosklerózy, množství sekretu, adhezivních procesech a velikosti perforace.

Chronická otitida s cholesteatomem může probíhat zcela v obrazu předchozího stadia. Někdy se objevuje tupá bolest, někdy jen pouze tlak v hlavě. Otalgie bývá hlavním příznakem zejména při akutních exacerbacích. Sekrece bývá spíše purulentní, zapáchající a různé intenzity. Může i zcela chybět. Mnohem častěji než u předchozích stadií se vyskytuje tinnitus a závratě. Neléčený cholesteatom s jeho destruktivními schopnostmi pro okolní kost může způsobovat vážné komplikace (nitrolební) spojené s výraznou cefaleou, závratěmi, meningeálními příznaky, febriliemi až bezvědomím, čímž prakticky ohrožuje nemocného na životě. Vzniklá komplikace (např. meningitis) může být ve vzácných případech zároveň prvním příznakem.

DIAGNOSTIKA

Otomikroskopie a klinické vyšetření

Základem je samozřejmě otomikroskopické vyšetření. U batolat bývá někdy problematické vzhledem k velikosti zvukovodu a uložení bubínku. U starších dětí a dospělých však změny bývají zcela jasné.

Při sekretorické otitidě vidíme tekutinu ve středouší. Tak jak se mění její charakter, mění se i vzhled a barva bubínku. Zpočátku je patrná čirá tekutina, někdy s bublinami vzduchu, v pozdějším období, kdy se tekutina mění na hlenovou, mění se i barva prosvítájící tekutiny na bělavou až žlutou. Podle vzhledu sekretu je někdy sekretorická otitida označována jako glue ear (klihové ucho). V rámci pozdějších změn je možné vidět vápenné inkrustace až tympanosklerotické pláty, vpáčený bubínek, perforace, různé stupně retrakčních kapes až iniciální cholesteatom. Při retrakcích se někdy lze setkat i se vzdušným středouším. Pro cholesteatom je charakteristický nález hmot perleťového vzhledu, někdy však překrytý krustou, granulacemi či polypem, marginální perforace a někdy purulentní zapáchající sekrece.

Součástí vyšetřovacího protokolu musí být též vyšetření možných příčin dysfunkce Eustachovy trubice. Kromě již diagnostikovaného rozštěpu je vhodné se zaměřit zejména na možnou patologii v oblasti nosohltanu. V popředí zájmu vyšetření je eventuální hypertrofická adenoidní vegetace, chronická rinitida či rinosinusitida, nebo případně tumor v oblasti faryngeálního ústí tuby. Do spektra vyšetření patří též vyšetření alergologické. Někdy bývá vhodné doplnit neurologické či oční vyšetření, a to hlavně je-li podezření na nitrolební komplikaci cholesteatomu či při poruše n. VII.

Zobrazovací metody

Rentgenové vyšetření podle Schüllera či Stenwerse je dnes již považováno za obsolentní. Základem je tak vyšetření pomocí počítačové tomografie, přesněji řečeno HRCT (high resolution computer tomography). U sekretorické otitidy může ukázat zastření pneumatického systému tekutinou, event. sklerotizovanou kost s redukovanou pneumatizací. V dalších stadiích nám HRCT dokáže ukázat v jakém rozsahu je osteolýza, a tím porušení struktur jako je scutum, tegmen tympani, tegmen antri, stěna laterálního kanálku, kanál lícního nervu a v neposlední řadě stav kůstek. Magnetická rezonance má přínos zejména u nitrolebních komplikací, kdy nám lépe než CT zobrazí vztah měkkých tkání, v našem případě lépe pomůže rozlišit tkáň mozku, absces či vlastní cholesteatom šířící se do nitrolebí.

Tympanometrie a audiometrie

Vyšetření sluchu je další nedílnou součástí vyšetřovacího postupu. U malých, dosud méně spolupracujících dětí, je základem tympanometrie. Od 4-5 let pak tónová audiometrie.

U prosté sekretorické otitidy je typická B křivka na tympanogramu a lehká až střední převodní nedoslýchavost na tónovém audiogramu. Záleží samozřejmě na kvalitě a kvantitě středoušního sekretu. V iniciálním stadiu dysfunkce tuby či v reparačním procesu při vpáčeném bubínku a vzdušném středouší bývá křivka C na tympanogramu a mnohdy minimální změny na audiogramu. Je-li přítomná perforace bubínku, tympanometrii nelze provést. V případě retrakčního procesu je možné se setkat se všemi typy křivek, včetně normální křivky A. Tónová audiometrie má též velmi variabilní nález. Od minimálních změn po výraznou převodní poruchu. Záleží vždy na zachování převodního aparátu a obsahu středouší (vzduch či tekutina). U cholesteatomu je někdy možné se setkat s paradoxním přenosem zvuku, kdy cholesteatomové hmoty nahradí defektní část převodního aparátu. Mluví se o tzv. patologickém převodu.

V případě cholesteatomu, a zejména v případě jeho možných komplikací, je vhodné doplnit vestibulární vyšetření. Asymetrie nálezu, včetně pozitivního píštělového příznaku, svědčí pro narušení kontinuity perilymfatických prostor s fistulou, nejčastěji v oblasti laterálního polokruhovitého kanálku.

LÉČBA

Léčbu je možné klasicky rozdělit na konzervativní - medikamentózní a chirurgickou. Rozdílný přístup je vhodné volit i vzhledem k věku pacienta. Z medikamentózní léčby se užívají lokální a celková dekongescencia, celková antihistaminika, antibiotika podle kultivace a citlivosti celkově i lokálně. Celkově podávané kortikosteroidy a mukolytika se příliš neosvědčily.

Hlavní součástí léčby musí být sanace zánětlivých fokusů v oblasti nosohltanu spojená s odstraněním noxy. Patří sem zejména adenotomie, kde je vhodná spolupráce s plastickým chirurgem a foniatrem, zvláště u pacientů s vytvořeným faryngeálním lalokem. Je nutné tak myslet na komplexnost rozštěpové problematiky.

U sekretorické otitidy je prvním krokem ošetření v oblasti nosohltanu, adenotomie a sanace chronické rinitidy. Součástí strategie může být i fyzikální léčba. Jako vhodná se u dětí ukazuje aktivní insuflace vzduchu nosem do balonků. Naopak do pozadí se dostává klasická policerace. Důvodem je malá účinnost a možnost šíření infekce z nosohltanu do středouší. Dojde-li k selhání předchozích postupů a trvá-li sekretorická otitida nadále, přistupuje se k drenáži středouší jakýmsi bypassem. Je provedena tzv. tympanostomie. Jedná se o paracentézu a zavedení tympanostomické rourky (grometa, Stipula, TVT – tlak vyrovnávající trubička). Ta nahradí dysfunkční Eustachovu trubici, dojde k drenáži tekutiny ze středouší směrem do zvukovodu a k jeho aeraci. Prostá paracentéza či jiné postupy, jako laserová myringotomie, mají efekt pouze dočasný. Tympanostomická rourka se většinou ponechává, dokud spontánně nevypadne, nebo může být odstraněna v rozsahu 9-15 měsíců od zavedení. U mnohých pacientů je aplikována opakovaně.

V případě chronické otitidy a její akutní exacerbace je první volbou konzervativní léčba v podobě opakovaného odsátí sekretu, lokální aplikace antibiotických kapek a boritanu. Po zklidnění středouší následuje léčba chirurgická. Ta má dvě fáze – sanační a rekonstrukční.

Sanace v případě retrakční kapsy spočívá v její resekci a odstranění chronického zánětlivého fokusu. K operaci retrakčních kapes se přistupuje v pokročilejších fázích, tj. u nekontrolovatelných kapes. V případě kontrolovatelných retrakcí je kritériem hloubka retrakce vzhledem k inkudostapediálnímu skloubení. Zasahuje-li kapsa mediálně od skloubení, volíme již spíše chirurgické řešení. V případě cholesteatomu je výkon dán rozsahem a lokalizací vlastního cholesteatomu. Většinou se jedná o attikoantrotomii a attikoantromastoidektomii.

Rekonstrukce se ve většině případů provádí v jedné době se sanací. U rozsáhlejších cholesteatomů, kdy je vhodné kontrolovat vytvořenou trepanační dutinu, se provádí rekonstrukce až v druhé době, nebo se nechává trepanační dutina otevřená ke kontrole a k rekonstrukci se nepřistupuje. U méně rozsáhlých výkonů postačí tympanoplastika v podobě krátké kolumely (je-li přítomen nepoškozený třmínek) nebo dlouhé kolumely (jsou-li poškozeny suprastruktury třmínku).

Defekt v bubínku je rekonstruován myringoplastikou. Její princip spočívá v překrytí perforace a retromyringickému usazení štěpu. Užívá se buď měkký (perichondrium, fascie), nebo tvrdý (chrupavka). V rámci hojení dojde k jeho spojení s vazivovou vrstvou bubínku, jeho přestavbě a proliferaci mukózy po vnitřní straně a epidermis po vnější straně neomyringu. Klasifikace tympanoplastik podle Wullsteina byla vytvořena v 50. letech minulého století. V dnešní době je od některých metod, jako je ekranizace či fenestrace laterálního kanálku, upuštěno.

Jednotlivé typy tympanoplastik je tedy možné překlasifikovat do tří skupin:

  • I.  typ – perforace bubínku, řetěz kůstek intaktní – myringoplastika,
  • II. typ – defekt dlouhého raménka kovadlinky, zbytek řetězu kůstek intaktní – myringostapedopexis,
  • III. typ – defekt řetězu kůstek s pohyblivou ploténkou třmínku bez zachování suprastruktur – kolumelizace.

V rámci II. typu, kde je defekt dlouhého raménka kovadlinky a kde je přítomen plně funkční třmínek, je volbou krátká kolumela. Používá se autologní chrupavka, kost či protézka, tzv. PORP (částečná náhrada řetězu kůstek). Tyto jsou vkládány mezi hlavičku třmínku a část kladívka nebo štěp bubínku. U III. typu, kde je defekt suprastruktur třmínku a je funkční jeho ploténka, je interponována dlouhá kolumela mezi štěp bubínku a ploténku třmínku. Mluví se o tzv. kolumelizaci. Nejčastěji bývá používána protézka. Jedná se o totální náhradu řetězu kůstek, tzv. TORP, který je z titanu či ionomerního cementu, ale lze použít i nerez drát, keramiku, polyetylen nebo teflon.

V případě vzniklé trepanační dutiny a snesení zadní horní stěny zvukovodu je v rámci rekonstrukce vhodné její uzavření a oddělení od zevního prostoru. Používá se nejčastěji autologní chrupavka, kost nebo preformovaný díl z ionomerního cementu, kterými se nahradí chybějící část zvukovodu.

PROGNÓZA

V případě sekretorické otitidy u většiny nemocných dojde k úplnému zhojení s regresí slizničních změn a úpravě sluchu po konzervativní medikamentózní terapii, adenotomii a ev. tympanostomii. U některých pacientů je nutné opakované zavedení ventilačních trubiček. I přes veškerou snahu však u cca 30 % nález přechází do chronické progresivní formy s postupným rozvojem adhezivně retrakčních změn ve středouší (9). Dochází ke vzniku obrazu rezidua post otitidem a u cca 5 % se časem vyvíjí cholesteatom (14). Některé práce ukazují vznik cholesteatomu až u 12 % (8). Zároveň však vyšší incidenci připisují iatrogennímu vzniku při nedostatečné a nevhodné toaletě. Jiné práce vykazují vznik chronické otitidy u 19 % a cholesteatomu pouze u 1,9 % (16).

U retrakčních procesů nižších stupňů je při včasné diagnostice a sanaci úspěšnost léčby 80-90%. U pokročilejších stadií klesá na méně než 70 %. U neléčených procesů stav většinou dospěje ke vzniku cholesteatomu se všemi jeho destrukčními schopnostmi. Proto je nutná včasná sanace retrakčních kapes jako prevence těchto následků. Rekonstrukce dosahuje v případě krátkých kolumel téměř v 90 % interval 0-10 dB ABG, v případě dlouhých úspěšnost klesá na cca 70 % (14).

Úspěšnost sanace u cholesteatomu se pohybuje okolo 70 %. Rekonstrukce řetězu kůstek se postupem i prognózou úspěšnosti výrazněji neliší od rekonstrukce u chronické otitidy bez cholesteatomu. V cca 85 % je však vhodné ještě rekonstruovat snesenou zadní horní stěnu zvukovodu za účelem oddělení trepanační dutiny od zevního prostředí. Second-look operace je indikována v cca 15-45 % (14). Neléčený cholesteatom může kdykoliv způsobit některou z možných komplikací na základě svých destruktivních schopností vůči okolní kosti. Může se tak primárně projevit jako labyrintitida, meningitida, trombóza sinus sigmo-ideus, absces epidurální, subdurální, temporálního laloku či mozečkový, paréza n. VII. Je nutné si uvědomit, že tyto vážné nitrolební komplikace nemocného přímo ohrožují na životě.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

V letech 2005-2006 bylo na Otorinolaryngologické klinice FNKV vyšetřeno celkem 215 pacientů s rozštěpovou vadou. Takto vysoký počet pacientů s poměrně vzácnou vrozenou vadou je dán přítomností centra rozštěpových vad pro celé Čechy na Klinice plastické chirurgie FNKV. Součástí vyšetřovacího protokolu pacientů s rozštěpem je i vyšetření otomikroskopické a vyšetření sluchu. Většina pacientů byla vyšetřena na našem pracovišti, ale nezanedbatelná skupina absolvovala pouze otomikroskopické vyšetření v rámci ambulantního vyšetření otorinolaryngologem v prostorách Kliniky plastické chirurgie FNKV, kde není možné provést vyšetření sluchu pomocí tympanometrie či tónové audiometrie.

Metodika a cíle

Cílem této práce je sledování pacientů ve věku 5 let a více a vliv rozštěpové vady na vznik otitis media secretorica a hlavně na vznik otitis media chronica s nebo bez cholesteatomu. Tuto věkovou podmínku splňuje 120 pacientů.

U všech pacientů byly sledovány následující údaje:

  • Typ rozštěpové poruchy patra a její lateralizace.
  • Anamnestická přítomnost akutní otitidy.
  • Věkové rozložení a závislost na pohlaví.
  • Přítomnost sekretorické otitidy a následných chronických stadií, reziduí post otitidem, retrakčních kapes a cholesteatomu.
  • Tympanometrické vyšetření a vyšetření tónovou audiometrií.
  • U jak velkého podílu pacientů byly použity ventilační trubičky.
  • V jaké incidenci byla použita sanační a rekonstrukční chirurgická metoda.
  • Jak velký vliv má screeningové vyšetření a dispenzarizace.

Veškerá data byla analyzována retrospektivně.

Výsledky

Celkově bylo analyzováno 120 pacientů s rozštěpem, z čehož bylo 73 (60,83 %) chlapců a 47 (39,17 %) dívek. Věkový průměr byl 12,1 let. Nejstarší vyšetřený pacient byl ročník narození 1957, nejmladší pak ročník 2001.

Data o typu rozštěpu vycházejí z dokumentace Kliniky plastické chirurgie FNKV. Izolovaný rozštěp patra se vyskytoval u 25 pacientů (20, 8 %), submukózní rozštěp patra a jeho insuficientní stavy u 17 (14,2 %), levostranný rozštěp patra a čelisti u 33 (27,5 %), pravostranný u 11 (9,2 %) a oboustranný u 18 (15 %). U 16 pacientů (13,3 %) se typ a rozsah rozštěpu nepodařilo dohledat.

Vyšetření audiometrické či tympanometrické bylo provedeno u 89 pacientů, což je necelých 75 %. Vysoký počet nevyšetřených pacientů lze vysvětlit normálním obrazem při otomikroskopickém vyšetření poprvé absolvovaném v prostorách plastické chirurgie a následnou neochotou rodičů absolvovat ještě vyšetření sluchu na jiném místě. Proběhlá ataka akutní otitidy byla anamnesticky zjištěna či prokázána u 49 pacientů (41 %). U necelé poloviny nebyla zjištěna a u malé části pak data zcela chybí. V tomto případě se jedná o pacienty z pečovatelských ústavů či náhradních rodin.

Sekretorická otitida byla zjištěna u 76 pacientů (63 %). U 33 (27 %) nebyla potvrzena ani vyšetřením ani anamnesticky. U zbylých 13 pacientů (10 %), vyšetřených na ORL v průběhu 2 let, nebyla sekretorická otitida prokázána, ale zároveň nebylo možné zjistit anamnestická data. U většiny pacientů s prokázaným sekretem ve středouší se jednalo o oboustranný nález, pouze u 5 z nich šlo o nález jednostranný.

Tympanostomická rourka byla zavedena u 62 pacientů, tj. 81,6 % z celkového počtu pacientů s prokázanou sekretorickou otitidou. U 14 (18,4 %) tympanostomie nebyla vykonána z několika různých důvodů (nejčastěji např. úspěšnost konzervativní terapie a adenotomie, nesouhlas rodičů). U 43 pacientů, tj. 69,4 % z tympanostomovaných pacientů, byly zavedeny tympanostomické rourky dvakrát a více. U 19 (30,6 %) byly rourky zavedeny pouze jedenkrát, z čehož u dvou pacientů je výkon plánován po zvoleném sledovacím období. U 5 (8 %) pacientů se jednalo o jednostrannou drenáž (3x vpravo a 2x vlevo) a u 57 (92 %) šlo o oboustranný zákrok (tab. 1).

Tab. 1. Typy rozštěpů.
Typy rozštěpů.

Chronické formy reziduí post otitidem a retrakční kapsy byly nalezeny u 35 pacientů (29,2 %). 18 z nich, tj. téměř 50 %, se již podrobilo některé ze sanačních či rekonstrukčních operací. Ve většině případů se jednalo o resekci retrakční kapsy s následnou tympanoplastikou. U pacientů s prostou perforací byla provedena myringoplastika. U 9 (50 %) se jednalo oboustranný zákrok, u 5 (28 %) pravostranný a u 4 (22 %) levostranný. Samozřejmě nás zajímala závislost na typu rozštěpu. Chronická forma otitidy se vyskytla u pacientů s izolovaným rozštěpem patra v 7 případech (20 %), u submukózního rozštěpu patra ve 3 (8,6 %), u rozštěpu levostranného u 9 (25,7 %), pravostranného u 3 (8,6 %) a oboustranného u 9 (25,7 %) nemocných. U 4 pacientů (11,4 %) se typ rozštěpu nepovedlo zjistit (graf 1). Nejtěžší forma chronické otitidy s cholesteatomem byla nalezena u 9 pacientů (7,47 %). U jednoho se jednalo o oboustranný nález, u sedmi o pravostranný a u jednoho o levostranný (tab. 2).

Poměr chronických forem otitidy, sekretorické otitidy a celkového počtu jednotlivých typů rozštěpů.
Graf 1. Poměr chronických forem otitidy, sekretorické otitidy a celkového počtu jednotlivých typů rozštěpů.

Tab. 2. Stranová souvislost s typem rozštěpu.
Stranová souvislost s typem rozštěpu.

Screeningově v rámci rozštěpové ambulance plastické chirurgie bylo na ORL pracoviště odesláno 59 pacientů, tedy téměř 50 %. Druhá polovina ORL pracoviště navštívila s ušními problémy bez doporučení z plastické chirurgie. Jednalo se většinou o pacienty, u kterých již ušní problematika byla plně rozvinuta a vyžadovali péči ORL specialisty.

DISKUSE

Při porovnání výsledků práce s publikovanými daty lze nalézt některé odlišnosti. Ve zpracovaném souboru se vyskytuje menší počet sekretorických otitid. Cca 60 % je výrazněji odlišné číslo od 95 % udávaných některými autory (7). Důvod nelze jednoznačně definovat. Jiných výsledků bylo dosaženo u chronických forem bez cholesteatomu, kdy se počet blíží 30 %, a u chronické formy s cholesteatomem, kde dosahuje 7,47 %. V těchto parametrech je zcela potvrzena incidence z dostupných zdrojů.

Dalším tématem do diskuse je vhodná doba zavedení tympanostomické rourky. Běžně udávaným časovým intervalem je trvání sekretorické otitidy 3 měsíce. U pacientů s rozštěpem, kde je prokázaná porucha funkce Eustachovy trubice, lze zvážit možnost zkrácení intervalu sledování a přistoupit k inzerci ventilačních trubiček dříve, což je na zvážení zejména v případě opakovaných otitid či prokázané sekretorické otitidy u malých dětí, zejména kolem jednoho roku věku. Na druhou stranu lze najít práci uvádějící sice horší sluch v případě konzervativní léčby (tj. bez tympanostomie), ale lepší či stejnou incidenci dalších stadií ve formě retrakcí (16).

Přístup k retrakčním kapsám a jejich sanaci jako prevenci vzniku cholesteatomu se vyvíjí. Dnes je tento fakt brán v úvahu zejména u nekontrolovatelných kapes, kdy se přistupuje k jejich resekci a následné myringoplastice. Otázkou je tak volba správného věku dítěte, kdy se přistoupuje k operačnímu řešení. U nás je to od cca 6 let. Určitým vodítkem může být postižení sluchu, a tím narušený sociální vývoj dítěte. Samozřejmým kritériem je též schopnost spolupráce dítěte i rodičů.

V případě cholesteatomu je rozhodování zda operovat či ne jednoznačné. Ano. Cholesteatom v dětském věku je výrazně agresivnější než u dospělých. Obecně lze říci, že čím mladší dítě, tím agresivnější a vzácnější cholesteatom.

V neposlední řadě je možné se zamyslet, zda-li je stranová souvislost mezi rozštěpem a postiženým uchem. Z výsledků vyplývá předpokládaná převaha levostranného rozštěpu nad pravostranným. Taktéž ale vyplývá, že sekretorická otitida je stranově nezávislá a v naprosté většině oboustranná. Lze také říci, že není souvislost mezi vznikem chronické formy typu reziduum post otitidem, retrakční kapsy či cholesteatomu a typem rozštěpu. Paradoxně převažuje postižení pravého ucha (navzdory k častějším levostranným rozštěpům).

ZÁVĚR

Jedinci postižení rozštěpovou vadou patra mají jednoznačně vyšší výskyt ušních komplikací než běžná populace. Sekretorická otitida se vyskytuje u tří čtvrtin pacientů a můžeme ji mnohdy detekovat již ve věku okolo 3 měsíců. Následkem zvýšené incidence sekretorické otitidy současně vzrůstá četnost výskytu chronické otitidy bez či s cholesteatomem se všemi důsledky pro sluch.

Jednoznačně lze říci, že každé dítě s rozštěpem by mělo být sledováno ORL lékařem již od věku batolete. Vyšetření sluchu by mělo absolvovat okolo 5.-6. roku života i v případě subjektivně in- taktního sluchu. Přístup u pacientů postižených některou z forem chronické otitidy by měl být chirurgicky agresivnější, a to už od pouhého rozhodování, zda použít ventilační trubičku k drenáži sekretu ve středouší. Dysfunkce Eustachovy trubice vlivem rozštěpu a poruchy funkce m. tensor veli palatini je jednoznačnou příčinou všech ušních komplikací.

V současné době jsou na Otorinolaryngologické klinice FNKV vyšetřováni všichni pacienti starší jednoho roku jdoucí na jakoukoliv operaci na plastické chirurgii. Jako první záchytný moment je brána operace patra, která je dnes prováděna okolo jednoho roku života. V indikovaných a nejasných případech s pozitivní otologickou anamnézou proběhlé ataky akutní otitidy je snaha též dispenzarizovat děti mladší.

V případě retrakčních kapes je na Otorinolaryngologické klinice FNKV jednoznačně prosazována vhodnost sanace a rekonstrukce, jako nutná prevence vzniku chronické formy otitidy s cholesteatomem. Resekce retrakční kapsy s následnou myringoplastikou tak není pouhým výkonem za účelem zlepšení sluchu, ale i prevencí vzniku cholesteatomu.

Jak ukazují výsledky některých pacientů s rozštěpem, nekončí u mnohých z nich problematika chronické otitidy spolu s nástupem puberty a často přechází až do dospělého věku. U některých pacientů lze první příznaky chronické otitidy nalézt až v pozdějším věku. Proto i pacienty s rozštěpem bez průkazu sekretorické otitidy je vhodné sledovat až do období ukončení růstu.

Na druhé straně je nezanedbatelné procento pacientů s rozštěpem, kteří navzdory vrozené predispozici otologické problémy nemají a jak otomikroskopické vyšetření tak i vyšetření sluchu je u nich po celou dobu sledování v pořádku.

MUDr. Lukáš Fuhrmann

ORL klinika FNKV

Šrobárova 50

100 00 Praha 10

e-mail: lukas.fuhrmann@seznam.cz

Došlo 26. 9. 2007


Zdroje

1. Betka, J., Černý, E.: Atlas chirurgie ucha. Victoria Publishing, 1996..

2. Cantekin, E. I., Doyle, W. J. et al.: Effect of levator veli palatini muscle excision on eustachian tube function. Arch. Otolaryngol., 109, 1983, 5, s. 281-284.

3. Černý, L., Fišer, J.: Foniatrie u dospívajících nemocných s rozštěpem. In Dušková, M. et al:. Pokroky v sekundární léčbě nemocných s rozštěpem. 2007.

4. Dušková, M. et al.: Korelace mezi výsledkem chirurgické léčby a tvorbou řeči u dospívajících a nemocných s rozštěpem. Závěrečná zpráva výzkumného úkolu IGA MZ ČR NR, 2006, s. 8083.

5. Dušková, M. et al.: Problematika typických obličeových rozštěpů - část obecná. Pokroky v sekundární léčbě nemocných s rozštěpem. 2007.

6. Finkelstein, Y., Talmi, Y. P. et al.: Levator veli palatini muscle and eustachian tube function. Plast. Reconstr. Surg., 85, 1990, 5, s. 684-692; discussion 693-697.

7. Frisina, A., Piazza, F. et al.: Cleft palate and dysfunction of the eustachian tube. Acta Biomed Ateneo Parmense, 69, 1998, 5-6, s. 129-132.

8. Gudziol, V., Mann, W. J.: Otoogical findings in adults with isolated cleft palate or cleft lip, jaw, and palate. Mund Kiefer Gesichtschir, 8, 2004, 6, s. 356-360.

9. Gudziol, V., Mann, W. J.: Chronic eustachian tube dysfunction and its sequelae in adult patients with cleft lip and palate. 2006.

10. Hahn, A. et al.: Otorinolaryngologie a foniatrie v současné praxi. Grada, 2006.

11. Houghton, D. J., White, P. S. et al.: Predictors of outcome in children with otitis media with effusion. Clin. Otolaryngol. Allied. Sci, 23, 1998, 1, s. 48-50.

12. Kubba, H., Pearson, J. P. et al.: The aetiology of otitis media with effusion: a review. Clin. Otolaryngol. Allied Sci, 25, 2000, 3, s. 181-194.

13. Mills, R.: Risk factors for chronicity in childhood otitis media with effusion. Clin. Otolaryngol. Allied Sci, 24, 1999, 4, s. 343-345.

14. Otruba, L.: Poruchy sluchu u rozštěpových pacientů a způsoby jejich řešení. In Dušková, M. et al.: Pokroky v sekundární léčbě nemocných s rozštěpem. 2007.

15. Saleh, H. A., Mills, R. P.: Classification and staging of cholesteatoma. Clin. Otolaryngol. Allied Sci, 24, 1999, 4, s. 355-399.

16. Sheahan, P., Blayney, A. W. et al.: Sequelae of otitis media with effusion among children with cleft lip and/or cleft palate. Clin. Otolaryngol. Allied Sci, 27, 2002, 6, s. 494-500.

17. Srinivasan, V., Banhegyi, G. et al.: Pars tensa retraction pockets in children: treatment by excision and ventilation tube insertion. Clin. Otolaryngol. Allied Sci, 25, 2000, 4, s. 253-256.

18. Yung, M. W.: Retraction of the pars tensa--long-term results of surgical treatment. Clin. Otolaryngol. Allied Sci, 22, 1997, 4, s. 323-326.

Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie

Článek vyšel v časopise

Otorinolaryngologie a foniatrie

Číslo 1

2008 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se