#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Editorial


Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2024; 37(5): 319
Kategorie: Editorial

Kolorektální karcinom je celosvětově na třetím místě v incidenci a na druhém místě v mortalitě. Možnosti jeho léčby v pokročilých stadiích jsou stále relativně omezené, proto dále hledáme nové účinnější postupy. I v časných stadiích však může být léčba zatížena řadou závažných komplikací. V tomto čísle časopisu Klinická onkologie si můžete přečíst zajímavou kazuistiku o neoadjuvantní terapii karcinomu rekta checkpoint inhibitory. Jde o relativně nový přístup v léčbě nádorů vykazujících mikrosatelitní instabilitu (microsatelite instability-high –MSI-H). Pojďme si tedy stručně shrnout, jak souvisí MSI-H s léčbou checkpoint inhibitory.

Není tomu tak dávno, co checkpoint inhibitory zcela přepsaly prognózu pacientů s metastatickým melanomem. Jejich uplatnění u imunitně responzivních nádorů, jakými jsou melanom či karcinom ledviny, je v současnosti nenahraditelné. Tyto látky byly postupně testovány v léčbě dalších nádorů, někdy s většími, jindy s menšími nebo i žádnými úspěchy. Jako nádory reagující velmi dobře na podání checkpoint inhibitorů se ukázaly právě nádory vykazující mikrosatelitní instabilitu.

DNA buněk je kontinuálně exponována endogenním a exogenním zdrojům poškození, proto přesná a časná oprava poškození DNA je zcela klíčová k udržení její stability. Dráhy opravy DNA zahrnují excizi bází, excizi nukleotidů, mismatch repair (MMR), homologní rekombinaci, nehomologní end-joining a meziřetězcový crosslink. Mezi nimi právě dráha MMR hraje klíčovou roli v udržení replikační schopnosti DNA a genomové stability [1]. Za funkci dráhy MMR zodpovídají geny MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2. Právě jejich mutace vede ke vzniku MMR deficitního (dMMR) nádoru [2].

Dysfunkce systému MMR nebo jeho mutace (dMMR) způsobují postupnou akumulaci DNA mutací (četnost mutací se může zvýšit 100–1000×), které produkují dostatek nádorových neoantigenů, aby posílily imunogenicitu nádorů a spustily potentní imunitní dopověď T lymfocytů [3]. Ta je však zpravidla blokována vysokou expresí PD-1 a jeho ligandu PD-L1. Právě to umožňuje pacientům s nádory MSI-H/dMMR odpovídat výborně na léčbu checkpoint inhibitory. Existuje rovněž korelace mezi MSI-H, mutační náloží (tumor mutational burden –⁠ TMB) a klinickou odpovědí na checkpoint inhibitory. Vysoká TMB vede k syntéze neoantigenů nádorovými buňkami a byla definována jako více než 20 mutací na megabázi.

Status dMMR můžeme detekovat pomocí imunohistochemie protilátkami proti MMR proteinům genů MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2. Rovněž tak můžeme detekovat pomocí PCR funkční selhání nádorových MMR proteinů, které se projeví v nestabilitě délky mikrosatelitních alel [2]. Mikrosatelity, také nazývané short tandem repeats nebo simple sequence repeats, se skládají z opakovaných sekvencí 1–6 nukleotidů a jsou lokalizovány blízko konců chromozomů. Metodou PCR se hodnotí pět mikrosatelitních markerů: BAT-26, NR-21, BAT-25, MONO.27 a NR-24. Nestabilita jednoho místa je označována MSI-L (low instability) a nestabilita dvou a více míst jako MSI-H. MSI-H byla detekována u kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, karcinomu prsu, karcinomu prostaty, cholangiokarcinomu, chronické myeloidní leukemie, karcinomu močového měchýře, karcinomu ovaria, endometriálnímu karcinomu, karcinomu pankreatu, karcinomu štítné žlázy a adrenokortikálního karcinomu [4]. Další metodou hodnocení je sekvenování nové generace (next generation sequencing –⁠ NGS), na jejímž vývoji se pracuje. Ve sporadických případech je MSI-H způsobena inaktivací MMR genů skrze somatickou mutací nebo hypermetylaci MLH1 promotoru. V hereditárních případech (Lynchův syndrom) je MSI-H způsobena zárodečnou genetickou alterací MMR genů.

MSI-H je detekována přibližně u 15 % případů kolorektálních nádorů stadia II a přibližně u 5 % nádorů stadia IV [2]. Imunitní checkpoint inhibitory demonstrovaly efektivitu v klinických studiích s nivolumabem, ipilimumabem a pembrolizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem MSI-H/dMMR. Mezi nové nadějné molekuly patří lymphocyte activated gene 3 (LAG-3 nebo také CD223), který negativně reguluje funkci T lymfocytů a podporuje imunitní únik nádorů. Má tedy excelentní potenciál v imunoterapii nádorů, slibné výsledky se objevují u kombinace LAG-3 a PD-1 inhibitorů [3].

Fenotyp MSI-H/dMMR je důležitým prediktivním biomarkerem účinnosti anti-PD-1 a anti-CTLA-4 checkpoint inhibitorů u kolorektálního karcinomu. Neoadjuvantní imunoterapie vykazuje vysokou efektivitu u lokalizovaného MSI-H/dMMR kolorektálního karcinomu. V klinické studii NICHE fáze II byla podávána kombinace ipilimumabu a nivolumabu před chirurgickým zákrokem. Parciální odpovědi bylo dosaženo v 95 % a patologických kompletních odpovědí v 60 % případů. Studie PICC fáze II testovala toripalimab (anti-PD-1) s celekoxibem nebo bez něj. Patologickou kompletní odpověď dosáhlo 88 % resp. 65 % pacientů. Ve studii fáze II byl u pacientů s lokalizovaným kolorektálním karcinomem testován neoadjuvantní dostarlimab. Kompletní klinické odpovědi bylo dosaženo v 100 % případů [2].

Výše popsaný souhrn a uvedená data ukazují, že specifickou terapii v onkologii můžeme uplatnit pouze tam, kde má své logické opodstatnění. Stanovení fenotypu MSI-H a identifikace nádorů vhodných pro terapii checkpoint inhibitory je výborným příkladem cesty k personalizované medicíně v onkologii.


Zdroje

1. Eso Y, Shimizu T, Takeda H et al. Microsatellite instability and immune checkpoint inhibitors: toward precision medicine against gastrointestinal and hepatobiliary cancers. J Gastroenterol 2020, 55 (1): 15–26. doi: 10.1007/s00535-019-01620-7.

2. André T, Cohen R, Salem ME. Immune checkpoint blockade therapy in patients with colorectal cancer harboring microsatellite instability/mismatch repair deficiency in 2022. [online]. Available from: https: //ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_349557.

3. Yan S. et al. Immune checkpoint inhibitors in colorectal cancer: limitation and challenges. Front Immunol 2024; 15 : 1403533. doi: 10.3389/fimmu.2024.1403533.

4. Li K. et al. Microsatellite instability: A review of what the oncologist should know. Cancer Cell Int 2020; 20 : 16. doi: 10.1186/s12935-019-1091-8.

prof. MUDr. Martin Klabusay, Ph.D.

Štítky
Dětská onkologie Chirurgie všeobecná Onkologie

Článek vyšel v časopise

Klinická onkologie

Číslo 5

2024 Číslo 5
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)
nový kurz

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#