#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Zahájit, či nezahájit perorální antikoagulaci u pacientů s fibrilací síní po krvácení do mozku? Dostupné důkazy a probíhající studie


Autoři: MUDr. Kryštof Švub 1;  MUDr. Kamila Žondra Revendová 1,2;  prof. MUDr. Robert Mikulík, Ph.D. 3,4;  MUDr. Roman Miklík, Ph.D. 5,6;  prof. MUDr. Michal Bar, Ph.D. 1,2;  PharmDr. Veronika Kunešová, Ph.D. 4;  doc. MUDr. Ondřej Volný, Ph.D. 1,2,4
Působiště autorů: Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava 1;  Centrum klinických neurověd LF OU, Ostrava 2;  Neurologické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, Zlín 3;  Mezinárodní centrum klinického výzkumu a 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 4;  Kardiologická klinika LF UK a FN Plzeň 5;  Komplexní kardiovaskulární centrum Nemocnice AGEL Třinec-Podlesí 6
Vyšlo v časopise: CMP jour., 6, 2024, č. 1, s. 11-14
Kategorie: Minireview

Perorální antikoagulační léčba hraje nezastupitelnou roli v sekundární prevenci kardioembolických ischemických cévních mozkových příhod (iCMP). V případě, že není přítomná kontraindikace, jsou primárně indikované látky ze skupiny přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) –⁠ dabigatran, apixaban, edoxaban a rivaroxaban (1). Tyto léky mají výhodný farmakologický profil (oproti warfarinu) a představují pro pacienty jednoznačný benefit ve smyslu minimalizace rizika recidivy kardiovaskulárních komplikací. U nemocných s iCMP a zachycenou fibrilací síní (FiS) bylo prokázáno, že časné zahájení antikoagulační léčby pomocí DOACs je účinné (timing zahájení dle rozsahu mozkového infarktu) a zároveň bezpečné (nízké riziko symptomatické intracerebrální hemoragie /ICH/ v následujících 30 dnech –⁠ pouze 0,2 % ve skupině s DOACs).

Vzhledem k narůstající preskripci léků ze skupiny DOACs se především neurologové častěji setkávají s klinickou situací, kdy pacient s anamnézou iCMP a/nebo FiSi užívající DOAC prodělá intrakraniální krvácení. V akutní fázi je antikoagulans vysazeno a podáno antidotum (idarucizumab u pacientů užívajících dabigatran nebo andexanet alfa u těch, kdo užívají antagonisty faktoru X), eventuálně je provedena neurochirurgická intervence (2, 3).

Po stabilizaci stavu a vstřebání hematomu přichází na řadu klinická otázka, zda opětovně zahájit antikoagulační léčbu, případně jaký je optimální time management u pacienta po prodělaném intrakraniálním krvácení, s přítomnou FiS a vysokým rizikem rekurence iCMP kardioembolické etiologie. Právě k tomuto tématu překládá toto minireview souhrn dostupných výsledků již ukončených farmakologických studií (APACHE-AF, NASPAF-ICH, SoSTART), právě probíhajících klinických hodnocení (ASPIRE, ENRICH-AF, PRESTIAGE-AF) a v neposlední řadě intervenčních kardiologických studií, jež porovnávají antikoagulační terapii s mechanickým uzávěrem ouška levé síně (PROTECT, PREVAIL, PRAGUE-17 a probíhající A3ICH).

 

Důkazy vyplývající z ukončených klinických studií

Nizozemská prospektivní randomizovaná studie fáze II APACHE-AF u pacientů s FiS a spontánním ICH hodnotila opětovné nasazení apixabanu (5 mg 2× denně nebo snížená dávka 2,5 mg dle SPC) oproti nenasazení žádné antikoagulační terapie. Medián zahájení antikoagulace po ICH činil 46 dnů. Výsledky této studie ukazují, že u pacientů s FiS, kteří prodělali ICH při užívání antikoagulace, bylo srovnatelné riziko recidivy iCMP nebo úmrtí z jakýchkoli vaskulárních příčin ve srovnání s žádnou, respektive antiagregační léčbou. Současně pacienti užívající DOACs měli 4násobné riziko recidivy ICH (4).

Britská randomizovaná studie SoSTART, jež probíhala v 67 nemocnicích ve Velké Británii, měla za cíl zjistit, zda opětovné zahájení antikoagulace (DOACs nebo warfarin) u pacientů s FiS po ICH je prospěšné a není spojené s horší prognózou ve srovnání se situací, kdy antikoagulační terapie není nasazena. Recidivu intrakraniálního krvácení prodělalo 8 % pacientů ze skupiny s opětovným nasazením perorální antikoagulace a 4 % ze skupiny neužívající perorální antikoagulaci, což znamená, že riziko ICH bylo ve skupině s DOACs dvojnásobné. K závažným nežádoucím příhodám (např. iCMP) došlo u 17 % pacientů s DOACs a u 15 % pacientů bez této terapie (5).

Dánská observační kohortová studie NASPAF-ICH srovnávala účinnost a bezpečnost DOACs (dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu) s warfarinem u pacientů s FiS a anamnézou ICH. Jednoleté riziko iCMP činilo 8 % u pacientů užívajících warfarin a 4 % v případě DOACs. Jednoleté riziko recidivy ICH činilo 7 % u uživatelů warfarinu a 5 % u DOACs. Závěrem této kohortové studie bylo, že užívání léků ze skupiny DOACs je spojeno s nesignifikantně nižším rizikem iCMP a recidivující ICH ve srovnání s warfarinem. Z hlediska limitací studie je však potřeba poukázat na její observační charakter a nerandomizovaný design (6).

   

Probíhající klinické studie

Aktuálně probíhá několik klinických hodnocení zaměřených na zahájení antikoagulace u pacientů s FiS a anamnézou intrakraniálního krvácení. Jedná se o studie ASPIRE (Anticoagulation for Stroke Prevention and Recovery after ICH), ENRICH-AF (Edoxaban for Intracranial Hemorrhage Survivors with Atrial Fibrillation) a PRESTIGE-AF (Prevention of Stroke in Intracerebral Haemorrhage Survivors with Atrial Fibrillation). Základní informace o těchto studiích jsou shrnuty v následujícím odstavci.

Cílem americké studie ASPIRE (NCT03907046) je zjistit, zda je apixaban bezpečnější a účinnější ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v prevenci kombinovaného výsledného stavu –⁠ konkrétně jakékoliv CMP (hemoragické či ischemické) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny u pacientů s anamnézou ICH a známou FiS.

Kanadská studie ENRICH-AF (NCT03950076) sleduje účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s antitrombotickou či žádnou terapií u vysoce rizikových pacientů s FiS a předchozím ICH. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) vydal bezpečnostní opatření a pozastavil nábor pacientů s lokalizací ICH v lobární lokalizaci nebo těch, kteří utrpěli subarachnoidální krvácení. Detailnější informace nejsou (nemohou) být známy, ale předpoklad je, že edoxaban vedl u těchto pacientů k vyššímu riziku recidivujícího i de novo krvácení.

Britská studie PRESTIGE-AF (NCT03996772) srovnává účinnost a bezpečnost DOACs oproti žádné antikoagulaci u pacientů s prodělaným ICH a komorbidní FiS.

 

Antikoagulační léčba vs. uzávěr ouška levé síně (LAAO)

Uzávěr ouška levé síně je typem nekoronární endovaskulární intervence, kterou provádí intervenční kardiolog. První randomizované studie PROTECT AF a PREVAIL srovnávaly efektivitu mechanického uzávěru ouška Watchman okludérem oproti antikoagulační léčbě warfarinem u pacientů v rozmezí 72–74 let s nevalvulární FiS a vysokým skóre CHA2DS2-VASc. Anamnéza předchozího ICH nebyla zaznamenána, nicméně ve středním riziku krvácení (HAS-BLED 1–2) bylo 74 a 69 % pacientů a ve vysokém riziku (HAS-BLED ≥ 3) 20 a 30 % pacientů. V souhrnné metaanalýze těchto studií při mediánu sledování účastníků 48 měsíců byla zjištěna podobná míra tromboembolického rizika pacientů ve větvi LAAO ve srovnání s nemocnými dlouhodobě užívajícími warfarin. Pacienti s LAAO, kteří dle protokolu užívali warfarin pouze 3 měsíce po výkonu, měli výrazně nižší riziko ICH i výskytu krvácení nesouvisejícího s výkonem, což se promítlo do statisticky významného snížení rizika úmrtí (7).

S ústupem warfarinu a nástupem bezpečnějších DOACs do klinické praxe vyvstala otázka, zda efektivita a bezpečnost LAAO oproti novodobé antikoagulační terapii bude zachována a zda přetrvá přínos zejména pro pacienty s anamnézou předchozího klinicky významného krvácení (tedy včetně ICH) při antikoagulační terapii, s anamnézou iCMP kardioembolické etiologie a s výrazně rizikovým ischemicko-krvácivým profilem (CHA2DS2-VASc ≥ 3 a současně HAS-BLED ≥ 2). Za tímto účelem byla provedena ryze česká randomizovaná studie PRAGUE-17 srovnávající dlouhodobé užívání DOACs (v 95 % případů apixaban) s LAAO (okludéry Watchman, Watchman-FLX, Amulet). Ve studii nebyl prokázán rozdíl mezi oběma skupinami ve výskytu primárního kombinovaného ischemicko-krvácivého výsledného stavu. Současně byla potvrzena srovnatelnost (noninferiorita) intervenční léčby a DOACs. Mezi větvemi s LAAO a DOACs nebyly rozdíly ve výskytu iCMP či ICH. Jediným signifikantním rozdílem mezi skupinami byl nižší výskyt velkých krvácení ve větvi LAAO, který začal být zřejmý po 6 měsících sledování (8).

Ani tato studie však necílila přímo na nemocné po předchozím ICH. Nezodpověděla tedy otázku, zda je také u nemocných po ICH bezpečnější a alespoň stejně účinné provést LAAO, eliminující nejčastější místo vzniku trombu, bez nutnosti dlouhodobé následné antikoagulační terapie. Nicméně studie potvrdila oprávněnost takového postupu u nemocných s vysokým rizikem krvácivých příhod, mezi něž pacienti s anamnézou ICH jednoznačně patří. Evropská doporučení pro léčbu FiS z roku 2020 techniku LAAO zmiňují jako možnou alternativu také u pacientů s kontraindikací antikoagulační terapie a trvale vysokým rizikem tromboembolických příhod (9).

V současné době probíhá francouzská studie A3ICH (NCT03243175), která byla zahájena v lednu 2019 a její přepokládaný konec je naplánován na prosinec 2026. U pacientů s FiS, prodělaným ICH a vysokým rizikem recidivy iCMP srovnává farmakoterapii apixabanem s provedením LAAO bez zahájení antikoagulace.

 

Shrnutí a závěr

Cílem tohoto sdělení je podat stručný přehled o probíhajících studiích a shrnout výsledky těch ukončených, zabývajících se nasazením antikoagulační terapie u pacientů s FiS a současně intrakraniálním krvácením v anamnéze, a to včetně jejich limitací.

V souvislosti s rozhodnutím DSMB u studie ENRICH-AF, jež vedlo k zastavení náboru pacientů s ICH v lobární lokalizaci a pacientů, kteří měli prokázané subarachnoidální krvácení, se dá empiricky předpokládat, a to i přes aktuální absenci detailnějších informací, že edoxaban by u nich mohl vést k vyššímu riziku intrakraniálního krvácení. To je důvodem, proč od roku 2023 pokračuje nábor pacientů pouze s ICH v typické (hypertenzní) lokalizaci s doporučením provádět u nich MRI vyšetření se sekvencemi T2* či SWI, jež odhalují mikrokrvácení (tzv. microbleeds) typické pro cerebrální amyloidní angiopatii (CAA). V čase psaní tohoto minireview jde zatím o nejvýznamnější, i když zatím předběžné informace, které mohou být návodné pro naši běžnou klinickou praxi. Z výše uvedeného vyplývá, že pacienti s atypickou (subkortikální/lobární) lokalizací ICH, subarachnoidálním krvácením nebo CAA verifikovanou prostřednictvím MRI nemusejí mít prospěch z užívání DOACs.

Na základě uvedených výstupů klinických studií je zřejmé, že u pacientů s FiS s kontraindikací chronické antikoagulační terapie představuje uzávěr ouška levé síně (LAAO) efektivní a bezpečnou možnost, kterou lze indikovat ve spolupráci s intervenčními kardiology.

 

Podpořeno sítí STROCZECH v rámci výzkumné infrastruktury CZECRIN (č. projektu LM2023049) financované státním rozpočtem České republiky.


Zdroje

1. Fischer U, Koga M, Strbian D et al. Early versus later anticoagulation for stroke with atrial fibrillation. New Engl J Med 2023; 388 (26): 2411–2421, doi: 10.1056/NEJMoa2303048.

2. Šaňák D, Dušek P, Matušková B, Čtvrtlík F. Intravenózní trombolýza po zrušení účinku dabigatranu specifickým antidotem idarucizumabem. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 2017; 80 (4): 474–476.

3. Costa OS, Connolly SJ, Sharma M et al. Andexanet alfa versus four-factor prothrombin complex concentrate for the reversal of apixaban -⁠ or rivaroxaban-associated intracranial hemorrhage: a propensity score-overlap weighted analysis. Critical Care 2022; 26 (1): 180, doi: 10.1186/s13054-022-04043-8.

4. Schreuder FHBM, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J et al. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol 2021; 20 (11): 907–916, doi: 10.1016/S1474-4422(21)00298-2.

5. Al-Shahi Salman R. Effects of long-term oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage: The start or stop anticoagulants randomised trial (SoSTART). Eur Stroke J 2021; 6 : 10.

6. Nielsen PB, Skjøth F, Søgaard M et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in atrial fibrillation patients with intracerebral hemorrhage (NASPAF-ICH). Stroke 2019; 50 (4): 939–946, doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023797.

7. Reddy VY, Doshi SK, Kar S et al. 5-year outcomes after left atrial appendage closure: from the PREVAIL and PROTECT AF trials. J Am Coll Cardiol 2017; 70 : 2964–2975, doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.021.

8. Osmančík P, Heřman D, Neužil P et al. 4-year outcomes after left atrial appendage closure versus nonwarfarin oral anticoagulation for atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2022; 79 (1): 1–14, doi: 10.1016/j.jacc.2021.10.023.

9. Hindricks G, Potpara T, Dagres N et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2021; 42 (5): 373–498, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.

Štítky
Interní lékařství Kardiologie Neurochirurgie Neurologie Radiodiagnostika Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

CMP journal

Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Mepolizumab v reálné klinické praxi kurz
Mepolizumab v reálné klinické praxi
nový kurz
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#