Vamorolon pro léčbu Duchennovy svalové dystrofie

Souhrn

Kortikoidy jsou v současné době jedinou možností léčby Duchennovy svalové dystrofie. Dlouhodobá kortikoterapie je však spojena s četnými a závažnými nežádoucími účinky. Na konci roku 2023 získal registraci Evropské lékové agentury preparát vamorolon, parciální agonista glukokortikoidového receptoru, který slibuje zachování protizánětlivého účinku glukokortikoidů při redukci jejich nežádoucích účinků. V článku je uveden přehled preklinických a klinických studií. Z výsledků plyne, že vamorolon, zejména ve vyšších dávkách (6 mg/kg/den), má srovnatelnou účinnost na zachování svalové síly s prednisonem, má prokazatelně příznivější profil v zachování růstové rychlosti, potenciálně nižší výskyt nežádoucích psychologických, kostních, imunosupresivních a kardiologických účinků, zatímco hodnoty indexu tělesné hmotnosti jsou srovnatelné s prednisonem, nicméně v čase se nezvyšují.

Klíčová slova:

kortikoterapie – vamorolon – Duchennova svalová dystrofi e

Úvod

Duchennova svalová dystrofie (DMD) je progresivní vrozené onemocnění svalu. Podkladem je absence dystrofinu, který je kódován genem DMD, umístěným na chromozomu X. S incidencí zhruba 1 : 5 000 chlapců se jedná o nejčastější svalovou dystrofii dětského věku. Onemocnění vede ke snížení mechanické odolnosti svalových vláken, jejichž postupná degenerace spouští ve svalu zánětlivou kaskádu a vede k postupné přestavbě kosterních svalů ve vazivově-tukovou tkáň. Klinicky se DMD projevuje progresivní svalovou slabostí se ztrátou schopnosti samostatné chůze do 13 let věku bez terapie. Postupně dochází také k oslabení síly horních končetin, dechových svalů s rozvojem chronické plicní insuficience a taktéž k postižení myokardu dilatační kardiomyopatií. Jedná se o letální onemocnění, na které v současné době neexistuje kauzální terapie.

Prokazatelně účinná je u DMD dlouhodobá léčba glukokortikoidy. Umožňuje zachování schopnosti samostatné chůze o 2–3 roky déle i oddálení závislosti na mechanické ventilaci [1,2]. Tento efekt je ale bohužel doprovázen závažnými nežádoucími účinky [3].

Glukokortikoidy tlumí zánět, který je u DMD spuštěný rozpadem svalových vláken, čímž přináší kýžené pozitivní efekty na průběh onemocnění [1].

Glukokortikoidy významně ovlivňují nastavení zánětlivých a metabolických procesů těla a přes zkříženou reaktivitu s mineralokortikoidním receptorem (MR) mohou ovlivňovat i vodní a minerálové hospodaření těla. Díky tomu mají velmi široký terapeutický potenciál, bohužel ale také velmi široké spektrum účinků nežádoucích, vč. závažných a dlouhodobých [4], jako jsou suprese adrenální osy, obezita, sekundární osteoporóza, opoždění puberty, zástava růstu, zvýšené riziko vzniku inzulinové rezistence a diabetu mellitu 2. typu, nealkoholové steatózy jater, arteriální hypertenze, katarakty či glaukomu a behaviorálních problémů [3,5]. Vzhledem k tomu, že stále neexistuje pro DMD účinná plošně použitelná kauzální terapie, je snaha o nalezení šetrnějších způsobů terapie kortikoidy. Standardem péče je v současnosti prednison v počáteční dávce 0,75 mg/kg/den, případně deflazacort v dávce 0,9 mg/kg/den, který má příznivější profil, zejména co se týká obezity [6]. Oba mají srovnatelný efekt na zpomalení progrese onemocnění, ale u obou je také významný výskyt výše zmíněných nežádoucích účinků [6].

Na konci roku 2023 byl uveden na evropský trh preparát vamorolon. Jedná se o syntetický disociativní steroidní protizánětlivý lék, jehož farmakologické vlastnosti slibují nižší potenciál k ovlivnění metabolizmu a užší zaměření na potlačení zánětu.

Cílem tohoto přehledového článku je seznámit čtenáře s dostupnými informacemi z preklinických a klinických studií o vamorolonu, který je pro pacienty s DMD v ČR dostupný v režimu mimořádné úhrady dle paragrafu 16 zákona o věřejném zdravotním pojištění.

Přehled mechanizmu účinku glukokortikoidů

Přirozeně se kortikoidy vyskytují zejména ve formě hydrokortizonu a kortizolu. Hydrokortizon má převážně mineralokortikoidní účinky, tedy řídí hospodaření s vodou a minerály a účinkuje zejména přes MR. Kortizol účinkuje přes glukokortikoidní receptor (GR) a ovlivňuje mimo jiné stresovou reakci, metabolické nastavení organizmu a zánětlivé procesy. MR i GR vážou oba kortikoidy s podobnou afinitou. Selektivní ovlivnění tak pomáhají zajistit tkáňově specifické enzymy 11b-hydroxydehydrogenázy (11b-HSD). Ve tkáních, kde je zapotřebí regulace hydrokortizonem, např. v ledvinách nebo pankreatu, je velmi aktivní 11b-HSD2, která rychle degraduje kortizol na neaktivní kortizon. MR je tím uvolněn pro působení hydrokortizonu, který se vyskytuje v těle v řádově nižších koncentracích. Naopak 11b-HSD1 se vyskytuje ve všech tkáních citlivých na glukokortikoidy. Konvertuje nefunkční kortizon na kortizol, a zvyšuje tak glukokortikoidovou aktivitu. Dále je kortizon vázán v plazmě na glukococorticoid-binding globulin (CBG) a v menší míře na albumin, takže pouze okolo 5 % z celkového množství je biologicky aktivní. Naproti tomu syntetické kortikoidy mají většinou ke CBG a k 11b-HSD2 malou afinitu, jejich biologická dostupnost je proto větší a stejně tak efekt na MR receptor je řádově větší oproti kortizolu [3–5]. Vamorolon není substrátem 11b-HSD1, nedochází tedy k jeho tkáňové kumulaci [7].

Glukokortikoidy jsou malé lipofilní molekuly, které snadno prochází přes buněčné membrány. Po vazbě na intracelulární či membránově vázaný GR mohou působit rychlou cestou v řádu minut, přes ovlivnění fluidity buněčné membrány, uvolnění cytoplazmatických proteinů a aktivaci druhotných poslů (cyklický adenosinmonofosfát [cAMP], fosfokinázy). Těmito mechanizmy dochází k rychlému ovlivnění metabolizmu buňky směrem ke stresové odpovědi (glykogenolýza, lipolýza, snížení sekrece inzulinu a jiné) a k ovlivnění fyzikálních vlastností buněčných membrán [8]. Z nežádoucích účinků způsobených touto cestou můžeme pozorovat např. rozvoj diabetu mellitu či metabolického syndromu. Dalším mechanizmem je cesta pomalá v řádu hodin až dní, kdy komplex ligand-receptor tvoří dimery pronikající do jádra, kde působí jako transkripční faktor, vázající se na specifické nukleotidové sekvence DNA, v angličtině glukococorticoid response elements (GRE). Komplex GR-ligand může také interagovat s dalšími transkripčními faktory. V závislosti na interakci s různými kofaktory buď spouští, nebo tlumí genovou expresi. Touto cestou glukokortikoidy ovlivňují dlouhodobé nastavení organizmu, snižují zánět, stimulují ukládání mastných kyselin do tukové tkáně, což vede např. k obezitě a rozvoji cushingoidních rysů. Jejich protizánětlivé působení je dáno širokým ovlivněním buněčné exprese ve prospěch protizánětlivých proteinů, a naopak utlumením exprese prozánětlivých faktorů (cytokinů, chemokinů apod.), z nichž mnoho je indukováno transkripčním faktorem NF-kB (nukleární faktor kappa B), jehož expresi glukokortikoidy inhibují [9].

V dystrofických svalech kortikoidy zvyšují odolnost svalové membrány proti mechanickému poškození, zlepšují efektivitu metabolizmu (přes upregulaci Krüppel-like factor 15 [KLF15]), krátkodobě zvyšují influx kalcia během kontrakce a snižují zánětlivou odpověď a fibrotizaci svalové tkáně (mimo jiné právě inhibicí TF NF-kB, která vede ke snížení exprese tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF alfa)) [8,9].

Krom účinků přes GR se mohou glukokortikoidy vázat také na MR, zejména jsou-li v nadbytku. Jeho aktivace vede k retenci natria a vody a potenciálně k arteriální hypertenzi a dalším kardiovaskulárním nežádoucím účinkům.

Preklinické studie

Vamorolon (VPB15) je syntetický disociativní glukokortikoid ze skupiny D9,11 glukokortikoidových analog [10]. Afinita ke GR zůstává u vamorolonu vysoká [8]. Po navázání nicméně méně efektivně interaguje s kofaktory a vykazuje sníženou schopnost dimerizace [10], což vede k omezené vazbě komplexu vamorolon-GR na GRE oblast chromatinu. Jeho vliv na přímou aktivaci genové transkripce (vedoucí např. k supresi adrenokortikotropního hormonu či expresi faktorů podporujících fibrotizaci) je nižší než u klasických glukokortikoidů [8,11], ačkoli není zcela nulový [6], a je závislý na dávce vamorolonu [8]. Represivní aktivita vamorolonu přes druhotné transkripční faktory zůstává přitom zachována [7,11], zejména inhibuje účinně transkripční faktor NF-kB [6,8,10], a to v míře srovnatelné in vitro s účinky prednisonu [6,8]. Celkově bylo prokázáno ovlivnění genové exprese směrem k potlačení zánětu [12,13]. Naopak exprese genů asociovaných s nežádoucími účinky kortikoidů nebyla indukována v takové míře [13]. Léčba vamorolonem dále zvyšovala mechanickou odolnost a schopnost regenerace buněčných membrán při poškození laserem oproti prednisonu [8], což by s ohledem na patofyziologii onemocnění DMD mohlo hrát významnou roli.

Tyto vlastnosti byly testovány na zvířecích modelech rozličných autoinflamatorních nemocí, gliomu a akutního poškození svalů při intenzivní péči, kde vamorolon prokázal při relativně vysokých dávkách (30–40 mg/kg) nižší výskyt nežádoucích účinků oproti prednisonu [7,14–19].

Na myších modelech DMD (dmx myši) byl vamorolon testován oproti prednisolonu, dexamethasonu a deflazacortu. Dávky vamorolonu byly od 5 mg/kg po 45 mg/kg a kýžené i nežádoucí účinky vykazovaly závislost na podané dávce.

Jeho účinnost byla potvrzena na dmx myších léčených presymptomaticky i po rozvoji symptomů, kde vamorolon zvyšoval svalovou sílu [6,8] a snižoval kreatinkinázu v séru [8] a zánětlivou aktivitu ve svalové tkáni [9]. Protizánětlivá aktivita byla zprostředkována potlačením cesty NF-kB [8]. Vamorolon byl testován i na myším modelu Beckerovy svalové dystrofie, kde při každodenním podávání v dávce 20 mg/kg zvyšoval svalovou sílu. Toto zvýšení bylo nicméně lehce nižší oproti prednisonu v dávce 5 mg/kg [20]. Dále zlepšoval nálezy ve svalových biopsiích, snižoval expresi zánětlivých a profibrotizačních genů ve svalu i srdci, a dokonce i zvyšoval množství dystrofinu lehce více než prednison [20].

Co se týká bezpečnostního profilu, vamorolon oproti prednisonu téměř neovlivňoval diferenciální rozpočet lymfocytů a nesnižoval jejich počty [6,21], tedy lze předpokládat nižší imunosupresivní účinky při zachovaném antiinflamatorním efektu. Dále na rozdíl od prednisonu [6,8] a deflazacortu [6] ani ve vysokých dávkách neovlivňoval růst dlouhých kostí a jejich trabekulární a minerálovou denzitu.

Na druhou stranu vamorolon při efektivních koncentracích (30–45 mg/kg) vykazoval také nežádoucí účinky, jako jsou zvýšení glykemie, potlačení adrenokortikotropní osy, ovlivňoval genovou expresi v CNS a srovnatelně s prednisonem se při terapii vamorolonem projevovaly u myší symptomy deprese [6]. Psychologické efekty nebyly pozorovány u myších modelů Beckerovy svalové dystrofie, kde byl efekt vamorolonu na projevy úzkosti naopak srovnatelný s placebem [20].

Velkou předností vamorolonu je malá afinita k androgenovému receptoru [8] a antagonistický efekt k MR, srovnatelný s eplerenonem či spironolaktonem [22,23]. Dá se proto předpokládat kardioprotektivní efekt, který naznačují i studie s mdx myšmi, kde na rozdíl od prednisolonu a placeba nezpůsoboval fibrotizaci a hypertrofii myokardu [8,22].

Klinické studie

Farmakokinetika vamorolonu byla testována na zdravých dospělých mužích a chlapcích s DMD. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje přípravek za 2–4 h po podání a jeho poločas eliminace je 2 hodiny. Nedochází k akumulaci při podávání 1× denně. Jeho biologická dostupnost se mírně zvyšuje při podávání s tučným jídlem [24–26].

Bylo provedeno pět klinických studií, které přehledně shrnuje tab. 1. Studie VPB15-001, 002, 003 a LTE byly nezaslepené. Studie VBP-004 byla dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem a prednisonem.

Ve studii VBP15-001 byl u zdravých dobrovolníků vamorolon dobře tolerován [26]. Maximální testovaná dávka byla 20 mg/kg/den po dobu 14 dní.

Studie fáze 2 měla tři části, v první (VPB15-002) šlo o testování bezpečnosti po dobu 14 dní [25], v další (VPB15-003) byla hledána optimální dávka vamorolonu po dobu 6 měsíců [27] a poté následovala 24měsíční extenze VPB15-LTE [28,29], kterou dokončilo 41 chlapců, jejichž průměrný věk byl 5,83 roku.

Výsledky byly porovnávány proti historickým kohortám CINRG a DNHS, ze kterých byli vybráni chlapci co nejvíce odpovídající ve sledovaných parametrech, vč. věku, výkonu ve specifických testech a délce užívání kortikoterapie na začátku studie. Účinnost byla hodnocena oproti chlapcům bez kortikoterapie i s kortikoterapií a nežádoucí účinky oproti historické kohortě léčené prednisonem [25–29].

Ve studiích VPB15-002 a VPB15-003 byli chlapci rozděleni do čtyř skupin dle podávaných dávek (0,25, 0,75, 2,0 a 6,0 mg/kg/den). Pro lepší účinnost vamorolonu v dávkách nad 2 mg/kg/den, přecházeli chlapci z nižší dávkové skupiny během extenze (VPB15-LTE) na dávku minimálně 2 mg/kg/den. Pro analýzu účinnosti ve 30 měsících byla používána kohorta, která měla po celou dobu dávku vyšší než 2,0 mg/kg/den a na začátku čítala 23 chlapců, z nichž 21 studii dokončilo.

Pacienti užívající vamorolon v dávkách vyšších než 2 mg/kg/den se zlepšovali v prvních 24 týdnech ve specifických škálách (Time to Stand test [TTS], test 6minutové chůze [6MWT] a The North Star Ambulatory Assessment [NSAA]). Tyto efekty se zvyšovaly u pacientů s vyšší dávkou, nejvýrazněji při 6 mg/kg/den [27]. V další fázi docházelo k plató, které se udrželo po dobu 18 měsíců léčby [28]. Výsledky byly srovnatelné s historickou kohortou léčenou tradičními kortikoidy [28] a trvaly i po 30 měsících léčby ve sledovaných časovaných testech (TTS, Time to Run/Walk 10 m [TTRW], 6MWT, Time to Climb [TTCLIMB] 4 stairs) i v NSAA [29].

Vamorolon prošel dále i dvojitě zaslepenou randomizovanou studií VISION-DMD [30,31], kde byl porovnáván s placebem a prednisonem. První fáze studie trvala 24 týdnů a zahrnovala 121 chlapců, z nichž 114 studii dokončilo [30]. Po této fázi následovaly 4 týdny přechodového období a druhá část studie zkoumala efektivitu vamorolonu po přechodu z prednisonu či placeba na vamorolon a trvala dalších 20 týdnů.

Součástí protokolu byly časované fyziologické testy, kortizolové stimulační testy, biochemické markery kostní remodelace, denzitometrie (DEXA) a laterogramy páteře.

Vamorolon byl účinný v porovnání s placebem v obou sledovaných dávkách, ale dávka 6 mg/kg/den vykazovala lepší výsledky než dávka 2 mg/kg/den, kde byl celkový peak v dosahovaných bodech nižší a byl dosažen později, a v některých testech nedosáhl rozdíl oproti placebu statistické významnosti (TTRW). Efekt prednisonu (0,75 mg/kg/den) byl srovnatelný s efektem vamorolonu v dávce 6 mg/kg/den, nižší dávka vykazovala horší efekt v některých z testů (TTRW a TTCLIMB 4 steps) [30,31]. Ve druhé fázi studie byli pacienti na prednisonu a placebu převedeni na vamorolon s náhodným určením dávky 2 nebo 6 mg/kg/den. Efekt léčby pozorovaný v první části byl zachován ve skupině léčené vyšší dávkou do 48 týdnů sledování, zatímco dávka 2 mg/kg/den vykazovala ve většině parametrů lehký pokles mezi 24. a 48. týdnem léčby. Oproti placebu ukončenému ve 24. týdnu byly však hodnoty i v nižší dávkové skupině výrazně lepší i po 48 týdnech. Skupina, která přešla z placeba na vysokou dávku vamorolonu, vykazovala po dobu sledování ve druhé části významné zlepšení výkonu ve fyziotestech, srovnatelné s částí první. Přechod na nižší dávku ukazoval větší variabilitu a v některých testech (TTRW, TTCLIMB) pokračoval mírný pokles [31].

Suprese adrenokortikotropní osy byla pozorována na vamorolonu od dávek 9 mg/kg/den u zdravých dospělých [26] a v malém procentu (8,2 %) již od 0,75 mg/kg/den u dětí s DMD [27,30]. Incidence se zvyšovala s denní dávkou, u dávky 6 mg/kg/den byla až u 89 % dětí a lehce významnější než u dětí léčených prednisonem 0,75 mg/kg/den [27,30]. Vamorolon neovlivňoval glykemii a neposouval počty lymfocytů [25,26]. U dětí bylo ve vyšší dávce pozorováno mírné zvýšení inzulinu [25] a nekonstantně pokles či vzestup markerů kostní resorpce i formace [25,27]. Efekty byly závislé na dávce [25,27,30]. Ovlivnění kostního metabolizmu bylo v dalších studiích minimální [26,30,31] a po změně z prednisonu na vamorolon došlo k jeho normalizaci [31]. Klinicky významnou frakturu mělo ve studii VPB15-003 po 30 měsících léčby vamorolonem celkem 13 % účastníků [29], v kontrolované studii se nevyskytla během roční léčby ve skupině s vamorolonem žádná [31] a dle denzitometrie se nelišily skupiny pacientů podle léčby krom celkového objemu „lean mass“ (množství tkáně s vyloučením tuku), který měl lepší profil u prednisonu než u vamorolonu [30].

Vamorolon na rozdíl od prednisonu konzistentně nezpůsoboval poruchu růstu [28,30,31]. Kostní věk byl snížen jen o 1,1 roku po 30měsíční léčbě [29]. Růstová retardace pozorovaná v randomizované studii během 6 měsíců léčby prednisonem byla po změně za vamorolon reverzibilní, s částečně nastartovaným catch-up růstem po změně [31]. Srovnatelně s prednisonem však zvyšoval vamorolon index tělesné hmotnosti (body mass index; BMI) [27,28,30,31]. Celkem 24 % účastníků placebem nekontrolované studie (všechny dávkové skupiny na začátku, n = 41), muselo snížit dávku z 6 na 2 mg/kg/den pro přírůstek na hmotnosti. U 6/10 chlapců snížení dávky pomohlo hmotnost stabilizovat [29].

Co se týká behaviorálních problémů, byl dle dotazníkového šetření [31] naznačen trend lepšího profilu vamorolonu v nízké dávce oproti prednisonu, ale nikoliv pokud jde o deprese a úzkosti [32]. Co se týče bezpečnosti, celkový počet nežádoucích událostí byl nejvyšší ve skupině léčené prednisonem, nejnižší ve skupině léčené placebem. Ve fázi 2 studie VISION DMD byl srovnatelný počet nežádoucích událostí jako ve fázi 1 a byl vyšší na vyšší dávce vamorolonu. Nežádoucí účinky spojené s užíváním kortikoidů však měly v průběhu druhého půlroku studie nižší frekvenci a nezvýšily se u pacientů přecházejících z prednisonu na vamorolon [31]. Post hoc analýza sér z poslední zmiňované studie naznačila antagonistický efekt vamorolonu na mineralokortikoidový receptor [23].

Diskuze

Z provedených studií se profil účinků vamorolonu jeví jako příznivý. Efekt vamorolonu je srovnatelný s prednisonem při vyšších dávkách, které ale nemusí vždy být pacienty tolerovány. Zejména upozorňujeme na vzestup BMI, který je ve studiích s prednisonem srovnatelný.

Vamorolon ve studiích opakovaně prokazuje snížení vlivu na zpomalení růstu. Malý vzrůst je často faktorem, který pacienty s DMD trápí [33,34]. Proto považujeme tento efekt vamorolonu za příznivý. Naopak obezita je významným nežádoucím účinkem [35], který byl u vamorolonu konzistentně pozorován, což může být limitující pro užívání nejúčinnějších dávek.

Co se týká vlivu na kostní zdraví, vamorolon ve srovnání s prednisonem prokazatelně nepůsobí útlum markerů kostní remodelace. V preklinických studiích zlepšoval trabekulární kostní denzitu, což je významný ukazatel kostního zdraví, a krom body lean mass indexu se oproti prednisonu nelišily parametry denzitometrie. Klinický význam těchto nálezů není t. č. jasný, a bude proto potřeba dlouhodobější sledování se zaznamenáním incidence fraktur, zejména vertebrálních, které jsou u DMD často prvním projevem sekundární osteoporózy. Zmiňme ještě, že většina pacientů ve studiích byla zatím mladší 10 let a kortikoterapie byla podávána maximálně po dobu 2,5 roku, což je čas, kdy se patologické fraktury nemusí ještě projevit [36]. Bude tedy potřeba nasbírat více dlouhodobých dat. Z preliminárních dat uvolněných recentně firmou Santhera se zdá, že množství vertebrálních fraktur během 5letého sledování je na vamorolonu nižší [37].

Jednou z více prokazatelných předností vamorolonu oproti tradičním kortikosteroidům je antagonizmus minerolokortikoidového receptoru. Tento efekt je, zdá se, kardioprotektivní, což naznačují myší modely DMD a biochemické analýzy v klinických studiích. Dále vychází ve studiích konzistentně nižší imunosupresivní efekt vamorolonu, a to při zachovaném protizánětlivém efektu.

Celkově shrnujeme, že vamorolon má potenciál přinést terapeutický efekt za výskytu méně nežádoucích účinků, nicméně je stále potřeba sbírat dlouhodobá data, zejména co se týká potřebných a tolerovaných účinných dávek (zejména kvůli obezitě, sekundární osteoporóze a kardioprotektivitě).

Grantová podpora

Studie byla podpořena projektem GAUK 586120.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.