Biosimilární adalimumab FKB-327 v léčbě idiopatických střevních zánětů

Souhrn

Po roce 2018, ve kterém prošel ochranný patent originálnímu adalimumabu, se objevují nové bio similární formy tohoto léčiva. Jedním z nich je FKB-327, který se užívá ve všech indikacích originálního léčiva. Byla provedena analýza efektu terapie s bio similárním adalimumabem FKB-327 na souboru 51 nemocných s idiopatickými střevními záněty, z nichž 42 (82 %) trpělo Crohnovou chorobou a 9 (18 %) ulcerózní kolitidou. Medián doby, po kterou probíhala léčba, byl 37 týdnů a většina nemocných (78 %) z uvedené kohorty pacientů byla naivní na předcházející bio logickou léčbu. Významný klinický efekt této terapie byl zaznamenán u 47 nemocných (92 %). Pouze 4 (8 %) nemocní na terapii neodpověděli a museli být převedeni na jinou terapii. Přípravek byl velmi dobře tolerován, u žádného pacienta nemusela být léčba adalimumabem FKB-327 předčasně ukončena pro výskyt nežádoucích účinků.

Úvod

Biologická terapie monoklonálními protilátkami se v průběhu posledních 20 let stala nedílnou součástí léčby všech autoimunitních onemocnění, včetně těžkých a komplikovaných forem idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel diseases – IBD).

Biosimilarní léčiva (bio similars) představují formu licencovaných bio logic kých léčiv bez významných rozdílů od originálních produktů z hlediska kvality, fyzikálně-chemických vlastností, bio logické aktivity, bezpečnosti nebo účinnosti. Indikační kritéria jsou stejná jako u referenčního produktu [1]. Biosimilární přípravky snížily náklady na léčbu a díky tomu významně zvýšily dostupnost bio logické terapie pacientům trpícím Crohnovou nemocí (CN) nebo ulcerózní kolitidou (UC). Řada kohortových studií potvrdila, že bio similární infliximab i adalimumab je srovnatelný s originálním preparátem [2,3].

Adalimumab se používá k léčbě CN od roku 2007 a UC od roku 2012. V říjnu roku 2018 vypršela platnost patentu originální molekuly adalimumabu, což umožnilo dostupnost nových bio logicky podobných léků, jako je FKB-327 (Hulio, Fujifilm Kyowa Kirin Biologics) [4]. Na základě zjištění bio logické podobnosti ve struktuře a funkci mezi FKB-327 a originálním adalimumabem budou mít pravděpodobně i farmakokinetika a imunogenicita podobné vlastnosti. Malé rozdíly zjištěné mezi FKB-327 a originálním preparátem by neměly mít dopad na bezpečnost nebo účinnost. Na základě fyzikálně-chemické analýzy a bio logické charakterizace by měl mít FKB-327 podobné klinické výsledky (ve všech indikacích) jako originální  adalimumab.

V roce 2018 byl preparát FKB-327 povolen ve všech indikacích originálního adalimumabu do klinické praxe v zemích EU. Podkladem pro registraci léčiva byly pozitivní výsledky multicentrické, dvojitě slepé, randomizované studie u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou porovnávající účinnost a bezpečnost FKB-327 s originálním adalimumabem. Zkušenosti s FKB-327 u nemocných s IBD z klinické praxe jsou pouze ojedinělé.

Cílem této studie bylo retrospektivně zhodnotit efektivitu, tolerabilitu a bezpečnost u pacientů s idiopatickými střevními záněty v průběhu jednoho roku bio logické terapie bio similárním adalimumabem FKB-327.

Soubor pacientů

Datový soubor byl získán z Českého registru IBD pacientů na bio logické terapii CREdIT. Byl založen na kombinaci dvou vyhledávacích kritérií, a to pacienti léčení v Klinickém a výzkumném centru pro střevní záněty ISCARE a. s. v Praze, a pacienti, kteří měli v období od ledna 2019 do června 2020 v registru CREdIT alespoň jeden záznam o aplikaci FKB-327.

Z registru byla takto vygenerována data celkem 51 pacientů, u kterých byly doplněny klinické údaje zahrnující klasifikaci nemoci a informace o průběhu a délce trvání bio logické léčby se zaměřením na podávání FKB-327. Z laboratorních parametrů byl sledován vývoj sérových hladin C-reaktivního proteinu (CRP, mg/l) a fekálních hladin kalprotektinu (FC, μg/g). Aktivita CN byla hodnocena s pomocí Harvey-Bradshawova indexu, jako index aktivity UC bylo použito parciální Mayo skóre.

Statistická analýza

Data byla analyzována s pomocí statistického programu STATISTICA (Data analysis software system, verze 13, TIBCO Software Inc). K otestování normality rozložení dat byl použit Shapiro-Wilksův test. Normální rozdělení hodnot měřených znaků nebylo prokázáno, k analýzám proto byly dále použity neparametrické testy. K popisu polohy dat byly zvoleny mediány a interkvartilová rozmezí, jako míry rozptylu jsou uváděny interval mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou a směrodatná odchylka. K analýze rozptylu kvantitativních dat byl použit Kruskal-Wallisův test. Kvalitativní proměnné byly analyzovány s pomocí chí-kvadrát testu dobré shody. Jako statisticky významná byla určena hodnota p ≤ 0,05.

Výsledky

Ve sledovaném období bylo k léčbě FKB--327 v IBD centru ISCARE indikováno 51 pacientů, 20 mužů a 31 žen, v průměrném věku 38,3 let. Základní demografické a klinické charakteristiky analyzovaného souboru uvádí tab. 1.

Pro 40 pacientů (78 %) byl bio similární adalimumab FKB3-27 prvním bio logickým léčivem v terapii IBD. Sedm nemocných (14 %) bylo na FKB--327 switchováno z nitrožilního infliximabu, dva pacienti (4 %) z jiného adalimumabu a jeden pacient (2 %) z léčby vedolizumabem.

V době provádění této analýzy (červen 2020) bylo aktuálně 47 pacientů léčeno bio similárním adalimumabem FKB-327. Čtyři pacienti (8 %) z původního souboru byli v průběhu analyzovaného období switchováni z důvodu neodpovídavosti na léčbu FKB-327 na jiný bio logický lék: na vedolizumab, infliximab a ustekinumab. Ani jeden pacient ve sledovaném období neukončil léčbu z důvodu výskytu nežádoucí reakce po  FKB-327.

Konkomitantní terapie v průběhu léčby FKB-327

Při zahájení léčby bio similárním adalimumabem FKB-327 užívalo 47 pacientů (92 %) další protizánětlivá a/nebo imunosupresivní léčiva: 22 (43 %) pacientů bylo léčeno systémovými a/nebo topickými kortikosteroidy, 16 (31 %) pacientů užívalo azathioprin nebo merkaptopurin, 1 pacient byl léčen metotrexátem a 17 (33 %) nemocných užívalo mesalazin, přičemž se vyskytovaly různé kombinace těchto medikamentů. V průběhu prvních 26 týdnů léčby FKB-327 došlo k významné redukci potřeby podávání kortikosteroidů, kdežto podíl pacientů s ko-medikací azathioprinem a mesalazinem se nezměnil (graf 1).

Klinická aktivita nemoci v průběhu léčby FKB-327

Jako ukazatel klinické aktivity CN byl sledován Harvey-Bradshawův index, skóre < 5 značí remisi onemocnění, 5–7 mírnou aktivitu, 8–16 střední aktivitu a > 16 závažnou aktivitu CN. V průběhu 52 týdnů terapie FKB-327 došlo ve sledované kohortě k signifikantnímu poklesu HBI skóre (graf 2a).

Aktivita UC byla posuzována pomocí parciálního Mayo (pMayo) skóre, 2–4 body značí mírné onemocnění, 5–6 bodů středně aktivní onemocnění a 7–9 bodů těžkou formu UC. Rovněž u pacientů s UC došlo při léčbě FKB- -327 k signifikantnímu poklesu klinické aktivity choroby (graf 2b).

Farmakodynamický efekt FKB-327

Intenzita systémového zánětu byla charakterizována sérovou hladinou CRP. Mírou zánětlivého poškození střevní sliznice byl fekální kalprotektin. Vývoj těchto laboratorních hodnot v průběhu terapie bio similárním adalimumabem FKB-327 shrnuje tab. 2, ze které vyplývá, že terapie FKB-327 je sdružena se signifikantním poklesem aktivity systémového i lokálního zánětu.

U žádného nemocného nemusela být kvůli výskytu nežádoucích účinků léčba předčasně ukončena. Podávání bio similárního adalimumabu FKB-327 bylo velmi dobře tolerováno a výskyt závažných lokálních reakcí v místě vpichu nebo větší bolestivosti po aplikaci léčiva nebyl zaznamenán u žádného pacienta.

Diskuze

Podle našich informací je tato práce jedna z prvních, která se větším souborem nemocných s CN a UC léčených bio similárním adalimumabem FKB-327 zabývá. Byla potvrzena relativně vysoká klinická účinnost léčiva a příznivý vliv na snížení hodnot zánětlivých bio logických parametrů. Lék byl velmi dobře tolerován a z důvodů vedlejších účinků nemusela být terapie předčasně ukončena u žádného pacienta.

Léčba bio similárním adalimumabem FKB-327 byla spojena s významným klinickým zlepšením již v 10. týdnu a také byl potvrzen konzistentní protizánětlivý účinek dokumentovaný trvalým snížením nebo normalizací klinických parametrů a bio chemických markerů aktivity zánětu po celou dobu sledování.

Navíc jsme potvrdili i pozitivní kortikoid-šetřící vliv léčiva, který byl dokumentován redukcí potřeby systémových i topických kortikosteroidů již v 26. týdnu léčby. Vzhledem ke známým nežádoucím účinkům kortikosteroidů při jejich dlouhodobém užívání je tento efekt významným benefitem léčby.

Klinických studií s použitím FKB-327 u imunopatologických chorob není zatím mnoho. V roce 2017 byly publikovány výsledky mezinárodní studie, která porovnávala FKB-327 s originálním adalimumabem u 180 zdravých dobrovolníku. Cílem bylo porovnání farmakokinetických vlastností, bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity terapie. Studie prokázala farmakokinetickou podobnost, dobrou snášenlivost s nežádoucími účinky srovnatelnými s originálním adalimumabem. Protilátky byly na konci detekovány přibližně u 70 % pacientů ve všech třech skupinách, tudíž i imunogenicita všech preparátů byla srovnatelná [5]. Příznivé výsledky randomizované, dvojitě zaslepené registrační studie porovnávající účinnost, farmakokinetiku, imunogenicitu a bezpečnost FKB-327 s originálním adalimumabem v kombinaci s metotrexátem u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou byla podkladem pro povolení tohoto léčiva do klinické praxe v zemích EU. Celkově bylo zařazeno 730 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1: 1 do 24. týdne. Poté byli re-randomizováni 2: 1 a nadále byli léčeni stejným preparátem nebo byli switchováni na druhý adalimumab. Ve 24. týdnu byla míra odpovědi (hodnocená pomocí ACR20 score) 74,1 % u FKB--327 a 75,7 % u originálního adalimumabu. V 54. týdnu byla míra odpovědi totožná, a to 54 %. Detekce protilátek byla taktéž srovnatelná (57,7 % u FKB- -327 vs. 55,5 % originální adalimumab). Nebyl pozorován žádný negativní efekt při switchování mezi bio similárním FKB--327 a originálním adalimumabem [6]. Ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze 3, kam bylo zařazeno 728 pacientů, byl porovnáván FKB-327 s originálním adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou nereagující na léčbu metotrexátem. Následná prodloužená otevřená fáze této studie, ve které pokračovalo 645 pacientů, prokázala dlouhodobou účinnost, bezpečnost a imunogenicitu bio similárního FKB-327 srovnatelnou s originálním adalimumabem do 76. týdne [6]. Z našeho klinického pracoviště pochází studie hodnotící terapii bio similárním adalimumabem SB-5 10 týdnů po provedení switche z originálního adalimumabu. Studie prokázala, že u 93 switchovaných pacientů nebyly, ve srovnání se stejným počtem nemocných pokračujících v léčbě originálním léčivem, nalezeny žádné odlišnosti v klinickém průběhu nemoci, v dynamice markerů zánětu ani v sérových hladinách léčiva [7].

Prezentovaná studie prokazuje vysokou efektivitu a rychlý nástup protizánětlivého účinku bio similárního FKB- -327 při léčbě IBD u pacientů, kteří selhali na standardní medikamentózní terapii včetně možnosti časného vysazení kortikosteroidů. Důležité je zjištění, že v průběhu udržovací terapie byla většina nemocných v klinické a bio chemické remisi. Naše zkušenosti rovněž potvrzují nízké riziko vzniku vedlejších a nežádoucích účinků léčby a dobrou toleranci pacienty.

Určitým limitem studie je skutečnost, že čtyři pětiny nemocných zařazených k léčbě FKB-327 byly naivní na bio logickou léčbu, jinými slovy jednalo se o nemocné, kteří jsou dobře odpovídající na terapii monoklonálními protilátkami. Z vlastních zkušeností i z údajů v literatuře vyplývá, že nemocní, kteří selhali na první nebo druhou linii bio logické léčby, mají významně horší odpověď na další bio logický preparát. Takoví pacienti však nebyli v tomto souboru zařazeni. I když byl patrný velmi rychlý a setrvalý příznivý vliv na snížení hodnoty fekálního kalprotektinu, přímá data o efektu FKB-327 na dosažení slizničního hodnocení nebyly systematicky zaznamenávány. Rovněž relativně omezený počet nemocných neumožnuje dělat dalekosáhlé a striktní závěry. Nicméně první a omezené zkušenosti z našeho pracoviště s tímto preparátem jsou vysloveně pozitivní.

Rozhodnutí o použití bio similárního adalimumabu v praxi je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře. Je zcela nezbytné pacienta o této léčbě řádně informovat a musí s ní souhlasit. Používání bio similárního FKB-327 v běžné lékařské praxi by mohlo být jednou z bezpečných cest k dosažení úspory finančních prostředků, a tím i dalšího nárůstu počtu léčených pacientů.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum  pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s.  a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 

milan.lukas@email.cz