#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Biosimilární adalimumab FKB-327 v léčbě idiopatických střevních zánětů


Biosimilar adalimumab FKB-327 in the treatment  of inflammatory bowel disease

In 2018 year, the patent of original adalimumab expired and a new biosimilar version of adalimumab have been introduced on the Czech market. FKB-327 is one of the new biosimilar adalimumab versions and was approved for all indication of the original drug. This is the first experience with biosimilar adalimumab FKB-327 in IBD patients. Patients cohort comprised from 51 patients included 40 (82%) ones with Crohn´s disease and 9 (18%) ones with ulcerative colitis. Most of the patients (78%) have been naive for biologic therapy. A positive therapeutic effect during the median follow up time (37 weeks) was described in 47 (92%) patients. This drug was tolerated very well and none of the treated patients had to stop prematurely the drug administration due to significant side effects.

Keywords:

idiopatické střevní záněty – biologická léčba – biosimilární adalimumab FKB-327 – inflammatory bowel disease – bio logic therapy – adalimumab bio similar FKB-327


Autoři: Lukáš M.;  Vašátko M.;  Jr Lukáš M.;  Kolář M.;  Ďuricová D.;  Machková N.;  Malíčková K.;  Hrubá V.
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2020; 74(6): 553-557
Kategorie: IBD: původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2020553

Souhrn

Po roce 2018, ve kterém prošel ochranný patent originálnímu adalimumabu, se objevují nové bio similární formy tohoto léčiva. Jedním z nich je FKB-327, který se užívá ve všech indikacích originálního léčiva. Byla provedena analýza efektu terapie s bio similárním adalimumabem FKB-327 na souboru 51 nemocných s idiopatickými střevními záněty, z nichž 42 (82 %) trpělo Crohnovou chorobou a 9 (18 %) ulcerózní kolitidou. Medián doby, po kterou probíhala léčba, byl 37 týdnů a většina nemocných (78 %) z uvedené kohorty pacientů byla naivní na předcházející bio logickou léčbu. Významný klinický efekt této terapie byl zaznamenán u 47 nemocných (92 %). Pouze 4 (8 %) nemocní na terapii neodpověděli a museli být převedeni na jinou terapii. Přípravek byl velmi dobře tolerován, u žádného pacienta nemusela být léčba adalimumabem FKB-327 předčasně ukončena pro výskyt nežádoucích účinků.

Úvod

Biologická terapie monoklonálními protilátkami se v průběhu posledních 20 let stala nedílnou součástí léčby všech autoimunitních onemocnění, včetně těžkých a komplikovaných forem idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel diseases –⁠ IBD).

Biosimilarní léčiva (bio similars) představují formu licencovaných bio logic kých léčiv bez významných rozdílů od originálních produktů z hlediska kvality, fyzikálně-chemických vlastností, bio logické aktivity, bezpečnosti nebo účinnosti. Indikační kritéria jsou stejná jako u referenčního produktu [1]. Biosimilární přípravky snížily náklady na léčbu a díky tomu významně zvýšily dostupnost bio logické terapie pacientům trpícím Crohnovou nemocí (CN) nebo ulcerózní kolitidou (UC). Řada kohortových studií potvrdila, že bio similární infliximab i adalimumab je srovnatelný s originálním preparátem [2,3].

Adalimumab se používá k léčbě CN od roku 2007 a UC od roku 2012. V říjnu roku 2018 vypršela platnost patentu originální molekuly adalimumabu, což umožnilo dostupnost nových bio logicky podobných léků, jako je FKB-327 (Hulio, Fujifilm Kyowa Kirin Biologics) [4]. Na základě zjištění bio logické podobnosti ve struktuře a funkci mezi FKB-327 a originálním adalimumabem budou mít pravděpodobně i farmakokinetika a imunogenicita podobné vlastnosti. Malé rozdíly zjištěné mezi FKB-327 a originálním preparátem by neměly mít dopad na bezpečnost nebo účinnost. Na základě fyzikálně-chemické analýzy a bio logické charakterizace by měl mít FKB-327 podobné klinické výsledky (ve všech indikacích) jako originální  adalimumab.

V roce 2018 byl preparát FKB-327 povolen ve všech indikacích originálního adalimumabu do klinické praxe v zemích EU. Podkladem pro registraci léčiva byly pozitivní výsledky multicentrické, dvojitě slepé, randomizované studie u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou porovnávající účinnost a bezpečnost FKB-327 s originálním adalimumabem. Zkušenosti s FKB-327 u nemocných s IBD z klinické praxe jsou pouze ojedinělé.

Cílem této studie bylo retrospektivně zhodnotit efektivitu, tolerabilitu a bezpečnost u pacientů s idiopatickými střevními záněty v průběhu jednoho roku bio logické terapie bio similárním adalimumabem FKB-327.

Soubor pacientů

Datový soubor byl získán z Českého registru IBD pacientů na bio logické terapii CREdIT. Byl založen na kombinaci dvou vyhledávacích kritérií, a to pacienti léčení v Klinickém a výzkumném centru pro střevní záněty ISCARE a. s. v Praze, a pacienti, kteří měli v období od ledna 2019 do června 2020 v registru CREdIT alespoň jeden záznam o aplikaci FKB-327.

Z registru byla takto vygenerována data celkem 51 pacientů, u kterých byly doplněny klinické údaje zahrnující klasifikaci nemoci a informace o průběhu a délce trvání bio logické léčby se zaměřením na podávání FKB-327. Z laboratorních parametrů byl sledován vývoj sérových hladin C-reaktivního proteinu (CRP, mg/l) a fekálních hladin kalprotektinu (FC, μg/g). Aktivita CN byla hodnocena s pomocí Harvey-Bradshawova indexu, jako index aktivity UC bylo použito parciální Mayo skóre.

Statistická analýza

Data byla analyzována s pomocí statistického programu STATISTICA (Data analysis software system, verze 13, TIBCO Software Inc). K otestování normality rozložení dat byl použit Shapiro-Wilksův test. Normální rozdělení hodnot měřených znaků nebylo prokázáno, k analýzám proto byly dále použity neparametrické testy. K popisu polohy dat byly zvoleny mediány a interkvartilová rozmezí, jako míry rozptylu jsou uváděny interval mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou a směrodatná odchylka. K analýze rozptylu kvantitativních dat byl použit Kruskal-Wallisův test. Kvalitativní proměnné byly analyzovány s pomocí chí-kvadrát testu dobré shody. Jako statisticky významná byla určena hodnota p ≤ 0,05.

Výsledky

Ve sledovaném období bylo k léčbě FKB--327 v IBD centru ISCARE indikováno 51 pacientů, 20 mužů a 31 žen, v průměrném věku 38,3 let. Základní demografické a klinické charakteristiky analyzovaného souboru uvádí tab. 1.

Tab. 1. Charakteristika souboru pacientů při zahájení léčby biosimilárním adalimumabem FKB-327.
Tab. 1. Characteristics of the group of patients at the start of treatment with biosimilar adalimumab FKB-327.
Charakteristika souboru pacientů při zahájení léčby biosimilárním adalimumabem FKB-327.<br>
Tab. 1. Characteristics of the group of
patients at the start of treatment with
biosimilar adalimumab FKB-327.

Pro 40 pacientů (78 %) byl bio similární adalimumab FKB3-27 prvním bio logickým léčivem v terapii IBD. Sedm nemocných (14 %) bylo na FKB--327 switchováno z nitrožilního infliximabu, dva pacienti (4 %) z jiného adalimumabu a jeden pacient (2 %) z léčby vedolizumabem.

V době provádění této analýzy (červen 2020) bylo aktuálně 47 pacientů léčeno bio similárním adalimumabem FKB-327. Čtyři pacienti (8 %) z původního souboru byli v průběhu analyzovaného období switchováni z důvodu neodpovídavosti na léčbu FKB-327 na jiný bio logický lék: na vedolizumab, infliximab a ustekinumab. Ani jeden pacient ve sledovaném období neukončil léčbu z důvodu výskytu nežádoucí reakce po  FKB-327.

Konkomitantní terapie v průběhu léčby FKB-327

Při zahájení léčby bio similárním adalimumabem FKB-327 užívalo 47 pacientů (92 %) další protizánětlivá a/nebo imunosupresivní léčiva: 22 (43 %) pacientů bylo léčeno systémovými a/nebo topickými kortikosteroidy, 16 (31 %) pacientů užívalo azathioprin nebo merkaptopurin, 1 pacient byl léčen metotrexátem a 17 (33 %) nemocných užívalo mesalazin, přičemž se vyskytovaly různé kombinace těchto medikamentů. V průběhu prvních 26 týdnů léčby FKB-327 došlo k významné redukci potřeby podávání kortikosteroidů, kdežto podíl pacientů s ko-medikací azathioprinem a mesalazinem se nezměnil (graf 1).

Graf 1. Biologická léčba biosimilárním adalimumabem FKB-327 a průvodní protizánětlivá/imunosupresivní terapie.
Graph 1. Biological treatment with biosimilar adalimumab FKB-327 and concomitant anti-inflammatory/immunosuppressive therapy.
Biologická léčba biosimilárním adalimumabem FKB-327 a průvodní
protizánětlivá/imunosupresivní terapie.<br>
Graph 1. Biological treatment with biosimilar adalimumab FKB-327 and concomitant anti-inflammatory/immunosuppressive therapy.

Klinická aktivita nemoci v průběhu léčby FKB-327

Jako ukazatel klinické aktivity CN byl sledován Harvey-Bradshawův index, skóre < 5 značí remisi onemocnění, 5–7 mírnou aktivitu, 8–16 střední aktivitu a > 16 závažnou aktivitu CN. V průběhu 52 týdnů terapie FKB-327 došlo ve sledované kohortě k signifikantnímu poklesu HBI skóre (graf 2a).

Graf 2. a. Změny Harvey-Bradshawova indexu u nemocných s Crohnovu nemocí v průběhu biologické terapie biosimilárním adalimumabem FKB-327.
Graph 2a. Changes in the Harvey-Bradshaw index in patients with Crohn‘s disease during biological therapy with the biosimilar adalimumab FKB-327.
a. Změny Harvey-Bradshawova indexu u nemocných s Crohnovu nemocí v průběhu biologické terapie
biosimilárním adalimumabem FKB-327.<br>
Graph 2a. Changes in the Harvey-Bradshaw index in patients
with Crohn‘s disease during biological therapy with
the biosimilar adalimumab FKB-327.

Aktivita UC byla posuzována pomocí parciálního Mayo (pMayo) skóre, 2–4 body značí mírné onemocnění, 5–6 bodů středně aktivní onemocnění a 7–9 bodů těžkou formu UC. Rovněž u pacientů s UC došlo při léčbě FKB -⁠ -327 k signifikantnímu poklesu klinické aktivity choroby (graf 2b).

Graf 2b. Vývoj parciálního Mayo skóre u nemocných s ulcerózní kolitidou v průběhu biologické terapie biosimilárním adalimumabem FKB-327.
Graph 2b. Development of a partial Mayo score in patients with ulcerative colitis during biologic therapy with biosimilar adalimumab FKB-327.
Graf 2b. Vývoj parciálního Mayo skóre u nemocných s ulcerózní kolitidou v průběhu biologické terapie biosimilárním
adalimumabem FKB-327.<br>
Graph 2b. Development of a partial Mayo score in patients
with ulcerative colitis during biologic therapy with
biosimilar adalimumab FKB-327.

Farmakodynamický efekt FKB-327

Intenzita systémového zánětu byla charakterizována sérovou hladinou CRP. Mírou zánětlivého poškození střevní sliznice byl fekální kalprotektin. Vývoj těchto laboratorních hodnot v průběhu terapie bio similárním adalimumabem FKB-327 shrnuje tab. 2, ze které vyplývá, že terapie FKB-327 je sdružena se signifikantním poklesem aktivity systémového i lokálního zánětu.

Tab. 2. Vývoj laboratorních ukazatelů systémového a lokálního zánětu v průběhu léčby FKB-327.
Tab. 2. Development of laboratory indicators of systemic and local inflammation during FKB-327 treatment.
Vývoj laboratorních ukazatelů systémového a lokálního zánětu v průběhu léčby FKB-327.<br>
Tab. 2. Development of laboratory indicators of systemic and local inflammation
during FKB-327 treatment.
Kruskal-Wallisův test: H = 13,99; p = 0,0029
Kruskal-Wallisův test: H = 22,00; p = 0,0001

U žádného nemocného nemusela být kvůli výskytu nežádoucích účinků léčba předčasně ukončena. Podávání bio similárního adalimumabu FKB-327 bylo velmi dobře tolerováno a výskyt závažných lokálních reakcí v místě vpichu nebo větší bolestivosti po aplikaci léčiva nebyl zaznamenán u žádného pacienta.

Diskuze

Podle našich informací je tato práce jedna z prvních, která se větším souborem nemocných s CN a UC léčených bio similárním adalimumabem FKB-327 zabývá. Byla potvrzena relativně vysoká klinická účinnost léčiva a příznivý vliv na snížení hodnot zánětlivých bio logických parametrů. Lék byl velmi dobře tolerován a z důvodů vedlejších účinků nemusela být terapie předčasně ukončena u žádného pacienta.

Léčba bio similárním adalimumabem FKB-327 byla spojena s významným klinickým zlepšením již v 10. týdnu a také byl potvrzen konzistentní protizánětlivý účinek dokumentovaný trvalým snížením nebo normalizací klinických parametrů a bio chemických markerů aktivity zánětu po celou dobu sledování.

Navíc jsme potvrdili i pozitivní kortikoid-šetřící vliv léčiva, který byl dokumentován redukcí potřeby systémových i topických kortikosteroidů již v 26. týdnu léčby. Vzhledem ke známým nežádoucím účinkům kortikosteroidů při jejich dlouhodobém užívání je tento efekt významným benefitem léčby.

Klinických studií s použitím FKB-327 u imunopatologických chorob není zatím mnoho. V roce 2017 byly publikovány výsledky mezinárodní studie, která porovnávala FKB-327 s originálním adalimumabem u 180 zdravých dobrovolníku. Cílem bylo porovnání farmakokinetických vlastností, bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity terapie. Studie prokázala farmakokinetickou podobnost, dobrou snášenlivost s nežádoucími účinky srovnatelnými s originálním adalimumabem. Protilátky byly na konci detekovány přibližně u 70 % pacientů ve všech třech skupinách, tudíž i imunogenicita všech preparátů byla srovnatelná [5]. Příznivé výsledky randomizované, dvojitě zaslepené registrační studie porovnávající účinnost, farmakokinetiku, imunogenicitu a bezpečnost FKB-327 s originálním adalimumabem v kombinaci s metotrexátem u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou byla podkladem pro povolení tohoto léčiva do klinické praxe v zemích EU. Celkově bylo zařazeno 730 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 do 24. týdne. Poté byli re-randomizováni 2 : 1 a nadále byli léčeni stejným preparátem nebo byli switchováni na druhý adalimumab. Ve 24. týdnu byla míra odpovědi (hodnocená pomocí ACR20 score) 74,1 % u FKB--327 a 75,7 % u originálního adalimumabu. V 54. týdnu byla míra odpovědi totožná, a to 54 %. Detekce protilátek byla taktéž srovnatelná (57,7 % u FKB -⁠ -327 vs. 55,5 % originální adalimumab). Nebyl pozorován žádný negativní efekt při switchování mezi bio similárním FKB--327 a originálním adalimumabem [6]. Ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze 3, kam bylo zařazeno 728 pacientů, byl porovnáván FKB-327 s originálním adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou nereagující na léčbu metotrexátem. Následná prodloužená otevřená fáze této studie, ve které pokračovalo 645 pacientů, prokázala dlouhodobou účinnost, bezpečnost a imunogenicitu bio similárního FKB-327 srovnatelnou s originálním adalimumabem do 76. týdne [6]. Z našeho klinického pracoviště pochází studie hodnotící terapii bio similárním adalimumabem SB-5 10 týdnů po provedení switche z originálního adalimumabu. Studie prokázala, že u 93 switchovaných pacientů nebyly, ve srovnání se stejným počtem nemocných pokračujících v léčbě originálním léčivem, nalezeny žádné odlišnosti v klinickém průběhu nemoci, v dynamice markerů zánětu ani v sérových hladinách léčiva [7].

Prezentovaná studie prokazuje vysokou efektivitu a rychlý nástup protizánětlivého účinku bio similárního FKB -⁠ -327 při léčbě IBD u pacientů, kteří selhali na standardní medikamentózní terapii včetně možnosti časného vysazení kortikosteroidů. Důležité je zjištění, že v průběhu udržovací terapie byla většina nemocných v klinické a bio chemické remisi. Naše zkušenosti rovněž potvrzují nízké riziko vzniku vedlejších a nežádoucích účinků léčby a dobrou toleranci pacienty.

Určitým limitem studie je skutečnost, že čtyři pětiny nemocných zařazených k léčbě FKB-327 byly naivní na bio logickou léčbu, jinými slovy jednalo se o nemocné, kteří jsou dobře odpovídající na terapii monoklonálními protilátkami. Z vlastních zkušeností i z údajů v literatuře vyplývá, že nemocní, kteří selhali na první nebo druhou linii bio logické léčby, mají významně horší odpověď na další bio logický preparát. Takoví pacienti však nebyli v tomto souboru zařazeni. I když byl patrný velmi rychlý a setrvalý příznivý vliv na snížení hodnoty fekálního kalprotektinu, přímá data o efektu FKB-327 na dosažení slizničního hodnocení nebyly systematicky zaznamenávány. Rovněž relativně omezený počet nemocných neumožnuje dělat dalekosáhlé a striktní závěry. Nicméně první a omezené zkušenosti z našeho pracoviště s tímto preparátem jsou vysloveně pozitivní.

Rozhodnutí o použití bio similárního adalimumabu v praxi je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře. Je zcela nezbytné pacienta o této léčbě řádně informovat a musí s ní souhlasit. Používání bio similárního FKB-327 v běžné lékařské praxi by mohlo být jednou z bezpečných cest k dosažení úspory finančních prostředků, a tím i dalšího nárůstu počtu léčených pacientů.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum  pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s.  a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 

milan.lukas@email.cz


Zdroje

1. Kolář M, Ďuricová D, Bortlík M et al. Infliximab bio similar (RemsimaTM) in therapy of inflammatory bowel diseases patients: experience from one tertiary IBD centre. Dig Dis 2017; 35 (1–2): 91–100. doi: 10.1159/000453343.

2. Lukáš M, Kolář M, Bortlík M. Biosimilární léčiva v léčbě idiopatických střevních zánětů. In: Tesař V  (ed). Biosimilars. Praha: Mladá fronta 2017 : 105–122.

3. Lukáš M. První generace bio logických léčiv-anti-TNFa monoklonální protilátky. In: Lukáš M (ed). Pokroky v dia gnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Galén 2019 : 137–164.

4. Lukáš M. Biosimilární adalimumab FKB327 (Hulio®). Gastroent Hepatol 2019; 73 (2): 177–178. doi: 10.14735/amgh2019177.

5. Puri A, Niewiarovski A, Arai Y et al. Pharmacokinetics, safety, tolerability and immunogenecity of FKB-327 a new bio similar medicine of adalimumab / /Humira, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2017; 83 (7): 1405–1415. doi: 10.1111/bcp.13245.

6. Genovese MC, Glover J, Matsunga N et al. Efficacy, safety anf immunogenecity in randomized, double blind and open-label extension studies comparing FKB327 an adalimumab bio similar, with adalimumab reference product (Humira-RP) in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2017; Suppl 10 : 2799.

7. Lukas M, Malickova K, Kolar M et al. Switching from originator adalimumab to the bio similar SB5 in patients with inflammatory bowel disease: short-term experience from a single tertiary clinical centre. J Crohns Colitis 2020; 14 (7): 915–919. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa001.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 6

2020 Číslo 6
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Mepolizumab v reálné klinické praxi kurz
Mepolizumab v reálné klinické praxi
nový kurz
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#