Nové poznatky v patogenezi postchlamydiové reaktivní artritidy


Recent findings in the pathogenesis of post-chlamydial reactive arthritis

Reactive arthritis belongs to spondylarthropathies, and mostly has a good prognosis. HLA-B27 positivity and Chlamydia-induced reactive arthritis belong to unfavourable prognostic factors, which incline to a chronic course of the disease. The genetic characteristics of the host as well as the characteristics of Chlamydia are probably implicated in a chronic course of the disease. The article points out some recent findings in the pathogenesis and their significance in the therapy. New therapeutic directions deal mostly with the choice of new, more optimal, antibiotic treatment and the possibilities and difficulties of biological therapy.

Key words:
reactive arthritis, post-chlamydial reactive arthritis, pathogenesis, therapy


Autoři: H. Dejmková
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 16, 2008, No. 3, p. 114-118.
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Reaktivní artritida patřící mezi spondylartritidy, má většinou dobrou prognózu. HLA-B 27 pozitivita a Chlamydií indukovaná reaktivní artritida patří mezi nepříznivé prognostické faktory, které disponují k chronickému průběhu choroby. Na chronickém průběhu choroby se pravděpodobně podílejí jak genetické vlastnosti hostitele tak vlastnosti Chlamydie. Článek upozorňuje na některé nové poznatky v patogeneze a na jejich význam pro terapii. Nové terapeutické směry jsou zaměřeny na volbu nových optimálnějších antibiotických postupů a na možnosti a úskalí biologické terapie.

Klíčová slova:
reaktivní artritida, postchlamydiová reaktivní artritida, patogeneze, terapie

Úvod

Původní definice reaktivní artritidy (ReA) jakožto sterilního kloubního zánětu navazujícího s časovým odstupem na infekci v jiné části organismu je již překonána. ReA je současně definována jako imunitně podmíněná synovitida vznikající v důsledku přítomnosti antigenu, nukleových kyselin či porušených forem vyvolávajícího mikroorganismu v kloubu (1). V případě enteroartritidy jsou to většinou mikrobiální antigeny, v případě postchlamydiové ReA (CIA – Chlamydia induced arthritis), jsou přítomny nejen antigeny, ale i nukleové kyseliny a porušené formy Chlamydia trachomatis (C. trachomatis), které jsou životaschopné, nelze je však prokázat kultivační metodou (2, 3). Vzhledem k průkazu živého mikroorganismu v kloubním prostředí jsou součástí léčby CIA antibiotika (ATB). Do jaké míry je tato léčba schopna ovlivnit průběh již vyvinuté ReA není stále jasné. Výsledky prací zabývajících potenciálem ATB léčby ovlivnit průběh rozvinuté CIA jsou nejednotné, většinou však vyznívají negativně (4). Studie s tříměsíční podáváním ciprofloxacinu neprokázala příznivý dopad na průběh ReA (5). Obdobně vyzněl výsledek tříměsíční léčby lymecyclinem (6). Experimentálně je prokázáno, že C. trachomatis je schopna přetrvat v synoviální tkáni i po ATB léčbě (7). Studie in vitro prokázala, že ani dlouhodobá léčba ciprofloxacinem nebo ofloxacinem nedokázala C. trachomatis z napadených buněk odstranit. Přežívající Chlamydie se vyznačovaly tím, že měly změněnou expresi klíčových antigenů (8).

Naše práce zabývající se významem ATB léčby nemocných s ReA vyzněla rovněž negativně. S odstupem dvou let od ReA nebyl přítomen signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými a neléčenými ATB (9). Které vlastnosti C. trachomatis a které vlastnosti hostitele se na tomto fenoménu podílejí se snaží zodpovědět celá řada prací. Článek se zaměřuje na nové poznatky v patogeneze CIA a na významu těchto poznatků pro terapii.

Genetická dispozice

Chronický průběh CIA je asociován s HLA-B27 pozitivitou v 60–80 % případů. HLA-B27 pozitivita je proto řazena mezi rizikové faktory chronického průběhu choroby (10). Jakým způsobem přispívá nosičství HLA-B27 k chronickému průběhu nemoci není zatím zcela jasné. Kromě starších hypotéz, které se opírají o teorii molekulárních mimikrů a navození autoimunity, je nyní předpokládáno, že se na chronicitě choroby HLA-B27 pozitivních pacientů podílí vliv porušené rovnováhy mezi hladinami jednotlivých cytokinů (11, 12). Bylo zjištěno, že u HLA-B27 pozitivních nemocných jsou hodnoty prozánětlivých Th l cytokinů – tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α) a interferonu –γ (IFN-γ) snížené. Hodnoty Th 2 cytokinů – interleukinu-10 (IL-10) a interleukinu-4 (IL-4) jsou naopak zvýšené. Nepoměr ve prospěch Th 2 cytokinů způsobuje, že hladiny Th l cytokinů, které jsou pro odstranění intracelulárních bakterií nezbytné, jsou nedostatečné a nestačí k odstranění infekce. O vlivu nerovnováhy cytokinů na nepříznivém průběhu artritidy vypovídá řada studií (13–15). Nerovnováha byla pozorována u HLA-B27 pozitivních nemocných s ankylozující spondylitidou a u nemocných v akutním stadiu ReA (14). Nepříznivý vliv nízkých hladin IFN-γ u HLA-B27 pozitivních pacientů s CIA dokumentují i další studie. Zeidler například prokázal, že HLA-B27 pozitivní pacienti s nízkou hladinou IFN-γ trpěli artritidou ještě po 2 letech, zatímco HLA-B27 negativní nemocní s normálními hladinami IFN-γ dosáhli remise do jednoho roku (15). Nedostatečné hodnoty IFN-γ, způsobují, že inhibice růstu Chlamydie není kompletní a eradikační schopnost je snížená (16, 17). Nízké hladiny IFN-γ mohou vést k poruše transformace metabolicky aktivních retikulárních tělísek do tělísek elementárních. Atypická retikulární tělíska pak přetrvávají v infikovaných makrofázích a spouštějí prostřednictvím svých efektorových proteinů další děje podílející se na udržování chronicity (18). Nízké hodnoty TNF-α u HLA-B27 pozitivních nemocných mají rovněž negativní vliv na průběh nemoci, neboť podporují perzistenci trvale infikovaných makrofágů. Snížení hodnot TNF-α a IFN-γ vede navíc k indukci apoptózy Th1 buněk, které jsou nejdůležitějšími výkonnými buňkami odstraňujícími nitrobuněčné patogeny (19). U nemocných s nepříznivým průběhem ReA byla rovněž zjištěna zvýšená exprese genů, které se uplatňují v regulaci apoptózy, expresi transkripčních faktorů, sekreci cytokinů a adhezivních molekul (20, 21) Na dispozici k ReA se pravděpodobně podílí polymorfismus v oblasti genu pro TNF-α (22). Ve studii Tuokka a spol. byl například prokázán zvýšený výskyt allely c1, který byl zcela nezávislý na přítomnosti HLA-B27 (23).

Vlastnosti C. trachomatis, interakce C. trachomatis a hostitelské buňky

C. trachomatis je gramnegativní bakterie napadající epiteliální buňky, makrofágy, monocyty a synoviální fibroblasty (7, 20). Je to bakterie s charakteristickým vývojovým cyklem intracelulárním i extracelulárním. Bakterie vstupuje do buňky ve formě elementárních tělísek. Ta jsou v buňce transformována do tělísek retikulárních, která se následně v buňce dělí. Poté dojde opět k přeměně v tělíska elementární, která jsou následně z hostitelské buňky uvolňována. Buňka za 2–4 dny zaniká a celý cyklus se opakuje (15, 20). Za ne zcela jasných okolností, na kterých se pravděpodobně podílí jak genetické vlastnosti hostitele, tak vlastnosti bakterie, dojde k poruše tohoto přirozeného vývojového cyklu. Monocyty zůstávají trvale infikovány a jejich odstraňování je porušeno (24). Perzistující C. trachomatis produkuje velké množství prozánětlivých proteinů vycházejících z jejího zevního povrchu. K nim patří liposacharidy (LPS), proteiny tepelného šoku (HSP60-heat shock protein) a zevní membránový protein (MOMP- major outer membrane protein). V případě perzistence dojde k tomu, že sekrece LPS a HSP60 je zvýšena a sekrece MOMP je naproti tomu snížena. Převažující HSP60 a LPS navozuje silnou zánětlivou reakci a současně zánět udržuje tím, že indukuje zvýšenou sekreci interleukinu l (IL-1) a TNF-α. HSP60 a LPS interferuje s cytochromem C uvolňovaným z mitochondrií hostitelské buňky. Tento mechanismus se uplatňuje na poruše apoptózy infikované buňky (24). Perzistující infikované makrofágy indukují apoptózu autologních T lymfocytů, jejichž dostatečné množství je nezbytné k likvidaci intracelulárních patogenů (19). HSP60 a LPS jsou navíc schopny aktivovat hostitelovy geny, dochází k tzv. přeprogramování buňky (15, 20). Přeprogramování vede ke změnám na intracelulární i intercelulární úrovni, které k udržování infekce přispívají. Negativní význam zvýšených hodnot chlamydiových proteinů HSP60 a LPS dokumentují různé studie. Ve studii Gerarda a spol. byly analyzovány vzorky synoviální membrány nemocných s dlouhodobým průběhem CIA. Bylo potvrzeno, že hodnoty m-RNA chlamydiového HSP60 genu jsou u pacientů s chronickým průběhem nemoci výrazně zvýšeny (25). Schopnost indukovat apoptózu T buněk prostřednictvím infikovaných makrofágů dokumentuje další studie (19). Ve studii byly izolovány monocyty a T buňky z periferní krve zdravých dárců. Makrofágy byly infikovány C. trachomatis a autologní T buňky byly stimulovány mitogeny. Po 6 dnech byly obě populace kultivovány společně. Makrofágy infikované C. trachomatis vyvolávaly apoptózu T buněk jednak prostřednictvím kontaktu buněk, jednak mechanismem humorálním. Humorální apoptóza byla navozena sekrecí TNF-α z infikovaných makrofágů. Použití anti-TNFα protilátek (adalimumabu) dokázalo zabránit T buněčné smrti in vitro, T buněčná apoptóza zprostředkovaná buněčným kontaktem inhibována nebyla (19).

Tab. 1. Faktory uplatňující se na chronickém průběhu CIA.
Faktory uplatňující se na chronickém průběhu CIA.

Tab. 2. Faktory uplatňující se na chronickém průběhu CIA.
Faktory uplatňující se na chronickém průběhu CIA.

Na tendenci k chronickému průběhu CIA se podílí schopnost C. trachomatis existovat v biofilmech, Biofilm je složitý systém, který je tvořen bakteriemi a mimobuněčnou polysacharidovou matrix, která je bakteriemi produkována. Prostřednictvím biomatrix lne biofilm k povrchu hostitele. Biofilm obsahuje četné kanálky, kterými je dobře zásobován výživnými látkami (2). Pokud jsou bakterie organizovány v biofilmu, jsou výsledky léčby neuspokojivé, neboť biomatrix zabraňuje průniku ATB i obraných mechanismů hostitele. Bakterie seskupené v biofilmech jsou 10–1000krát odolnější vůči ATB než bakterie ve volné formě (26).

Výstupy patogenetických poznatků pro terapii

Hlubší poznatky o patogeneze ReA vedou ke zkoušení nových léčebných postupů. Jeden léčebný směr je orientován na nové možnosti ATB léčby, druhý na možnost využití biologických preparátů.

ATB léčba

Ideální ATB by mělo mít takové vlastnosti, které by umožnily Chlamydii z organismu eradikovat. ATB by měla být schopna dobrého nitrobuněčného průniku, měla by být schopna působit nejen proti aktivně rostoucím bakteriím, ale i proti bakteriím v klidové fázi. Měla by působit proti biofilmům ve smyslu redukce syntézy matrix a ve smyslu redukce přilnavosti biofilmu k povrchu hostitele a současně by měla dokázat bakterie zavzaté v biofilmu zničit (26).

Dosud používaná antibiotika (TTC řada, makrolidy, chinolony) disponují některými z těchto vlastností, účinnost v monoterapii však není dostatečná (2). K nově zkoušeným ATB patří rifampicin A a jeho deriváty. Tato ATB mají výbornou baktericidní aktivitu proti biofilmům, snižují adherenci biofilmů k povrchu hostitele a jsou schopna působit proti bakteriím ve všech stadiích vývoje. Dobře fungují proti intracelulárním spícím mikroorganismům, jak dokumentuje jejich dlouhodobé užívání v případě tuberkulózy (27). Rifampicin je navíc schopen inhibovat produkci chlamydiového HSP60, který má klíčovou roli pro chronicitu procesu. Účinnost rifampicinu je pravděpodobně potencována při současném podávání ciprofloxacinu a tetracyklinových ATB (2). Zatím byla úspěšnost této kombinace demonstrována ve studii Cartera a spol. (28). Studie vycházela z výsledku studií in vitro, které dokumentovaly, že perzistující Chlamydie se stává v průběhu dlouhodobé terapie TTC nebo rifampicinem vůči terapii rezistentní. Studie byla zaměřena na nemocné s nediferencovanou spondylartritidou, u kterých ve 30 % předcházela chlamydiová infekce. Studie porovnávala účinnost devítiměsíční monoterapie doxycyclinem s účinností kombinované léčby doxycyclinem a rifampicinem. Primárním cílem hodnocení byla míra bolesti zad na vizuální analogové škále. K dalším hodnoceným parametrům patřila délka ranní ztuhlosti, počet bolestivých a oteklých kloubů. 11 z 15 nemocných v kombinované skupině se zlepšilo, v doxycyclinové skupině se zlepšili pouze 2 z 15 nemocných (28).

Biologická terapie

Představa, že by TNF-α blokující terapie mohla příznivě ovlivnit průběh chronické ReA vychází z poznatků opírajících se o účinnost této terapie u dalších spondylartritid, zejména u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy (29). Dosavadní studie zabývající se úlohou TNF-α blokády u nemocných s nediferencovanou spondylartritidou a nemocných s ReA jsou zatím provedeny na malých souborech a jejich výsledky nejsou jednoznačné (30, 31). Omezený počet studií je vysvětlitelný dvěma aspekty. Jednak obavou z rizika zhoršení přetrvávající infekce, jednak tím, že není jasné, zda je potlačení produkce TNF-α žádoucí (32). Z některých studií vyplývá, že dostatečné hladiny TNF-α a IFN-γ (Th l cytokinů) jsou nutné k zabránění růstu a odstranění Chlamydie z organismu (16, 33). Braun a spol. např. prokázali, že pacienti s chronickým průběhem ReA mají nižší hladiny TNF-α než pacienti, u nichž došlo k remisi choroby do 6 měsíců (11). Rovněž výsledky některých dalších studií podporují příznivý význam dostatečných hladin TNF-α a IFN-γ pro odstranění intracelulární infekce (13).

Ve dvojitě slepé randomizované kontrolované studii zahrnující 40 nemocných se spondylartritidou byli zahrnuti 2 nemocní s nediferencovanou spondylartritidou. U jednoho z nich došlo k dramatickému zhoršení synovitidy po aplikaci infliximabu (31).Ostatní provedené studie jsou otevřené, počty pacientů jsou malé (34–36). Ve studii s etanerceptem bylo zahrnuto 6 nemocných, 4 s nediferencovanou artritidou, 2 s ReA. Ke zlepšení globální funkce, ke snížení počtu oteklých a bolestivých kloubů došlo po terapii u všech nemocných (36). Další studie s použitím infliximabu zahrnovala 6 pacientů s nediferencovanou spondylartritidou. Ke zlepšení axiálních symptomů, kvality života a úponových bolestí došlo v 5 případech (35). V letošním roce bylo kazuisticky popsáno úspěšné použití infliximabu u nemocného s refrakterním Reiterovým syndrome (37).

Z uvedeného vyplývá, že úloha biologické terapie u nemocných s refrakterní CIA není zatím dořešena.

Podporováno záměry MZ ČR 00023728

MUDr. Dejmková Helena

Revmatologický ústav Praha

Na Slupi 4

128 50 Praha 2


Zdroje

1. Colmegna I, Espinoza LR. Recent advances in reactive arthritis. Curr Rheumatol Rep 2005; 7(3): 201–7.

2. Astrauskiene D, Bernotiene E. New insights into bacterial persistence in reactive arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 470–9.

3. Wollenhaupt J, Zeidler H. Undifferentiated arthritis and reactive arthritis. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: 306–313.

4. Sieper J, Fendler C, Laitko S, et al. No benefit of long – term ciprofloxacin treatment in patiens with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: a three-month, multicenter, double blind , randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1999; 42: 1386–96.

5. Yli-Kerttula T, Luukkainen R, Yli-Kerttula U, et al. Effect of three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 880–4.

6. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo-Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Ann Rhem Dis 2003; 62: 655–8.

7. Beutler AM, Schumacher HR, Whittum-Hudson, et al. Case report:in situ hybridization for detection of innaparent infection with Chlamydia trachomatis in synovial tissue of patient with Reiter’s syndrome. Am J Med Sci 1995; 310: 206–13.

8. Dreses-Werringloer U, Padubrin I, Jurgens-Saathoff B, et al. Persistence of Chlamydia trachomatis is induced by ciprofloxacin and ofloxacin in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3288–97.

9. Dejmková H, Mareš Z, Galatíková J, et al. Antibiotická léčba reaktivní artritidy pacientů z Národního registru revmatických chorob. Čes Revmatol 2004; 2: 76–81.

10. Leirisalo-Repo M. Early arthritis and infection. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 433–9.

11. Braun J,Yin Z,Spiller I, et al. Low secretion of tumor necrosis factor alpha, but no other Th1 or Th2 cytokines, by peripheral blood mononuclear cells correlates with chronicity in reactive arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 2039–44.

12. Fiorillo MT, Ruckert C, Hulsmeyer M, et al. Allele-dependent similarity between viral and self-peptide presentation by HLA-B27 subtypes. J Biol Chem 2005; 280: 2962–71.

13. Thiel A, Wu P, Lauster R, et al. Analysis of the antigen-specific T cell response in reactive arthritis by flow cytometry. Arthritis Rheum 2000; 43: 2834–2842.

14. Rudwaleit M, Siegert S, Yin Z, et al. Low T cell production of TNF-alpha and IFN-gamma in ankylosing spondylitis: its relation to HLA-B27 and influence of the TNF-308 gene polymorhism. Ann Rheum Dis 2001; 60: 36–42.

15. Zeidler HK, Schumacher HR. Chlamydia-induced arthritis. In The Spondyloarthritides. Edited by Calin A, Taurog JD. Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press 1998; 69–96.

16. Byrne GI,Schober CS, Willians DM, et al. Characterization of gamma interferon –mediated cytotoxicity to chlamydia –infected fibroblasts. Infect Immun 1989; 57: 870–4.

17. Kotake S, Schumacher HR, Arayssi TK, et al. Gamma interferon and interleukin –10 gene expression in synovial tissues from patients with early stages of chlamydia-associated arthritis and undifferentiated oligoarthritis and from healthy volunteers. Infect Immun 1999; 67: 2682–6.

18. Kim Tae-Hwan, Uhm Wan-Sik, Inman RD. Pathogenesis of ankylosing spondylitis and reactive arthritis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 400–5.

19. Jendro MC, Fingerle F, Deutsch T, et al. Chlamydia trachomatis-infected macrophages induce apoptosis of activated T cells by secretion of tumor necrosis factor-alpha in vitro. Med Microbiol Immunol 2004; 193: 45–52.

20. Hess S, Rheinheimer C, Tidow F, et al. Chlamydia trachomatis –induced up-regulation of glycoprotein 130 cytokines, transcription factors and antiapoptotic genes. Arthritis Rheum 2001; 44(10): 2392–2401.

21. Fan T, Lu H, Hu H, et al. Inhibition of apoptosis in chlamydia –infected cells: blockade of mitochondrial cytochrome c release and caspase activation. J Exp Med 1998; 187: 487–96.

22. Meador R, Hsia E, Kitumnuaypong T, et al. TNF involvement and anti-TNF therapy of reactive and unclassified arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20 (Suppl. 28): S130-S134.

23. Tuokko J, Koskinen S, Westman P, et al. Tumor necrosis factor microsatellites in reactive arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 1203–6.

24. Kuipers JG, Zeidler H, Kohler L. How does Chlamydia cause arthritis? Rheum Dis Clin North Am 2003; 29: 613–29.

25. Gérard HC, Branigan PJ, Schumacher HR. Synovial Chlamydia trachomatis in patiens with reactive arthritis /Reiter’s syndrome/ are viable but show aberrant gene expression. J Rheumatol 1998; 25: 734–42.

26. Tomáš T, Pazourek L. Periprotetický infekt-biofilmový aspekt. Ortopedie 2008; 2: 13–18.

27. Chaisson RE. Treatment of chronic infections with rifamycins: is resistance likely to follow? Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3037–9.

28. Carter JD, Valeriano J, Vasey FB. Doxycycline versus doxycycline and rifampicin in undifferentiated spondyloarthropathy, with special reference to chlamydia-induced arthritis. A prospective, radomized 9- month comparison. J Rheumatol 2004; 31(10): 1973–80.

29. Braun J, van der Heijde D. Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and othe spondyloarthritides. Expert Opin Incest Druha 2003; 12: 1097–1109.

30. Anandarajah A, Ritchlin TCH. Treatment update on spondylarthropathy. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 247–56.

31. Van den Bosh, Kruithof E, Baeten D, et al. Randomized double-blind comparision of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor α (Infliximab) versus placebo in active spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 2001; 46: 755–65.

32. Zeidler H,Kuipers J, Köhler L. Chlamydia-induced arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 380–392.

33. Nanagara R, Li F, Beutler A, et al. Alteration of chlamydia trachomatis biologic behavior in synovial membranes. Arthritis Rheum 1995; 38: 1410–17.

34. Meador RJ, Hsia EC, Kitumnuaypong T, et al. Is etanercept (Enbrel) effective in the treatment of reactive and undifferentiated arthritis? Arthritis Rheum 2001; 44(Suppl): S348(Abst).

35. Brandt J, Haibel H, Reddig J, et al. Successful short term treatment of severe undifferentiated spondylarthropathy with anti-tumor necrosis factor – α monoclonal antibody infliximab. J Rheumatol 2002; 29: 118–22.

36. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, et al. Successful short term treatment of patiens with severe undifferentiated spondyloarthritis with the anti-tumor necrosis factor-alpha fusion receptor protein etanercept. J Rheumatol 2004; 31(3): 531–8.

37. Gill H, Majithia V. Successful use of infliximabe in the treatment of Reiter’ syndrome: a case report and discussion. Clin Rheumatol 2008; 27(1): 121–3.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 3

2008 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se