Prokalcitonin v diagnóze bakteriální infekce u nemocných s autoimunitními revmatickými chorobami


Procalcitonin in the diagnosis of bacterial infection in patients with autoimmune rheumatic diseases

Prognosis of patients with systemic lupus erythematosus is improved due to immunosuppressive treatment. However, the treatment and immunological abnormalities as a consequence of the disease, can contribute to increased risk for serious infections. Discrimination between flare of the disease and infectious complication is difficult. Procalcitonin is a biomarker that is currently used to differentiate systemic inflammatory response of bacterial and non-bacterial etiology in critically ill patients. Sensitivity and specificity of increased procalcitonin levels differ in various studies. This article summarizes the basic data on the role of procalcitonin, particularly its usefulness in rheumatology. Because the level of procalcitonin is rapidly increased by serious bacterial or mycotic infection, but not by autoimmune process or glucocorticoid treatment, we suggest procalcitonin as a valuable surrogate marker to differentiate between those conditions. Furthermore, we assume that combination of procalcitonin (higher specificity) and C-reactive protein (higher sensitivity) assessments together with serum complements C3 and C4 may contribute to discrimination between those two situations that need completely different therapeutical approach.

Key words:
procalcitonin, autoimmune, infection


Autoři: H. Dejmková 1;  K. Pavelka 1;  J. Uhrová 2
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha, 2Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky Všeobecné fakultní nemocnice, Praha 1
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 15, 2007, No. 4, p. 186-189.
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Prognóza pacientů se systémovým lupus erythematodes je zlepšena díky imunosupresivní léčbě. Tato léčba spolu s imunologickými abnormalitami v rámci základního onemocnění však vede ke zvýšenému riziku závažných infekcí. Odlišení vzplanutí choroby od infekční komplikace je obtížné. Prokalcitonin je biomarkerem, který je dosud využíván zejména u kriticky nemocných pacientů v diferenciální diagnóze systémové zánětlivé odpovědi bakteriální a nebakteriální etiologie. Senzitivita a specificita nálezu zvýšených hodnot dle různých studií kolísá. Článek podává základní přehled poznatků o prokalcitoninu a zaměřuje se na jeho možné využití v revmatologii. Vzhledem k tomu, že hodnota prokalcitoninu se rychle zvyšuje v důsledku závažné bakteriální či mykotické infekce a autoimunitním procesem či léčbou glukokortikoidy není významněji ovlivněna, předpokládáme, že by mohl být prokalcitonin vhodným podpůrným ukazatelem v diferenciální diagnóze těchto dvou situací. Dále usuzujeme, že kombinací vyšetření prokalcitoninu (parametru s vyšší specificitou) s vyšetřením C-reaktivního proteinu (parametru s vyšší senzitivitou) a se současným zohledněním hodnot C3 a C4 složek komplementu v séru by mohlo do budoucna přispět k odlišení těchto dvou situací, které vyžadují zcela odlišný terapeutický přístup.

Klíčová slova:
prokalcitonin, autoimunita, infekce

Úvod

Prognóza autoimunitních revmatických chorob se v posledních desetiletích významně zlepšila díky léčbě glukokortikoidy a dalšími imunosupresivy (1). Tato léčba však vede spolu s imunologickými abnormalitami v rámci základního onemocnění k výrazné náchylnosti k infekci. Infekční komplikace systémového lupusu erythematodu (SLE) se staly v posledních 10 letech vedoucí příčinou smrti a podílí se 30–50 % na morbiditě a mortalitě nemocných (2–4). Odlišit, zda zhoršení klinického stavu souvisí se vzplanutím základní choroby, s infekcí nebo je podmíněno kombinací obou faktorů je obtížné, někdy až nemožné. Horečka může provázet jak aktivitu autoimunitního onemocnění tak komplikující infekci. Někteří nemocní mohou být naopak v důsledku imunosupresivní léčby afebrilní, ačkoliv infekční komplikaci mají (5). Rovněž tak změny v běžných laboratorních parametrech signalizujících bakteriální infekci jako je leukocytóza, posun k mladším formám leukocytů, nemusí být v důsledku imunosupresivní léčby přítomny. Průkaz agens je obtížný, a to zejména u mykobakteriálních a oportunních infekcí. V posledních letech se objevuje řada prací, která hodnotí podpůrný význam biomarkerů v diferenciální diagnóze systémové zánětlivé odpovědi neinfekční etiologie od systémové zánětlivé odpovědi navozené infekcí (6, 7). K nejčastěji hodnoceným biomarkerům patří prokalcitonin (PCT), C-reaktivní protein (CRP), některé cytokiny (zejména IL-6) a hladina C3a složky komplementu (7, 8). Článek je zaměřen na dosavadní poznatky o možnosti využití PCT v revmatologii.

Charakteristika PCT

PCT je bílkovina, která představuje prekurzor kalcitoninu. Za normálních okolností je syntetizována C buňkami štítné žlázy. Za patologického stavu, respektive v případě bakteriální či mykotické infekce, nebo i v případech vedoucích k rozsáhlému poškození tkáně, je PCT syntetizován mimo štítnou žlázu (9, 10). V experimentech bylo prokázáno, že zdrojem jsou aktivované tkáňové monocyty a makrofágy (11). Do jaké míry se na této produkci podílí další buňky a tkáně není zcela jasné. Předpokládá se, že PCT vzniká rovněž v játrech, v neuroendokrinních buňkách plic, střeva a v adipocytech (12). V experimentálních podmínkách bylo zjištěno, že po aplikaci injekčního endotoxinu je PCT uvolňován do krevního oběhu již během 3 hodin, maximální hladiny v séru dosahuje během 6 hodin a jeho zvýšená hodnota přetrvává 24 hodin. Po potlačení vyvolávajícího inzultu hladina rychle klesá. Tato charakteristika činí z PCT vhodný podpůrný ukazatel bakteriální či mykotické infekce, jejího monitorování a odpovědi na léčbu (13).

Hodnoty PCT

U zdravých osob je hodnota PCT v séru velmi nízká, nepřesahuje 0,5 μg/l. U virových onemocnění bývá hladina PCT rovněž normální. V případě lokalizovaných bakteriálních či mykotických infekcí může být hodnota zcela normální a nebo může být mírně zvýšena, obvykle však nepřesahuje 5 μg/l. Význam stanovení hodnot PCT v diferenciální diagnóze mezi lokalizovanou infekcí a vzplanutím autoimunitního procesu je proto malý. V případě závažné bakteriální nebo mykotické infekce vedoucí k sepsi či septickému šoku je hladina PCT v séru výrazně zvýšena a dosahuje deseti až stonásobných hodnot. Vzácné nejsou ani hodnoty nad 500 μg/l (10).

Hodnota může být zvýšena i z neinfekčních příčin. Mezi tyto příčiny patří například déle trvající kardiogenní šok, popáleniny, rozsáhlejší operační výkony, mnohočetná traumata, nádorové procesy a úraz teplem. Hodnoty v těchto případech však většinou nepřesahují 5, maximálně 10 μg/l (10, 11, 14).

Srovnání přínosu PCT, CRP a cytokinů v revmatologii

Cytokiny

Stanovení hodnot cytokinů nenachází v diferenciální diagnóze v revmatologii uplatnění, neboť jejich hladiny bývají zvýšeny i v důsledku autoimunitních dějů a jejich hodnoty jsou navíc ovlivňovány léčbou glukokortikoidy (10).

CRP

Ke zvyšování hodnoty CRP dochází pomaleji než u PCT (objeví se za více jak 12 hodin), snižování hladiny po odeznění impulzu je pomalejší díky přetrvávající produkci v játrech (10) Výhodou CRP oproti PCT je větší senzitivita (ke zvýšení dochází i v případě lokalizované infekce), nevýhodou je naopak nižší specificita (zvýšení CRP je časté i u neinfekčních příčin) (12).

Význam stanovení PCT v klinické praxi

Zvýšení sérových hladin PCT bylo poprvé popsáno Assicotem u dětí se závažnou bakteriální infekcí (15). Od této doby bylo provedeno více než 400 mezinárodních studií zaměřujících se na biochemický a klinický profil PCT (12). Výsledky těchto studií nasvědčují tomu, že PCT je vhodným biomarkerem v diagnóze a monitorování septických stavů a v hodnocení účinnosti jejich léčby (16–18).

Již méně jasná je úloha PCT v odlišení virové a bakteriální etiologie horečnatých stavů, neboť nejen u virových, ale i u bakteriálních infekcí bez výraznějších systémových projevů může zůstat sérová hodnota PCT v mezích normy. Některé studie prokázaly rozdíly mezi hladinami u virových a u lokalizovaných bakteriálních onemocnění (19). Jiné studie rozdíly mezi těmito hodnotami neshledaly (20, 21). Obecně lze říci, že v případě lokalizované bakteriální infekce je senzitivita vyšetření PCT malá. Senzitivita vzrůstá se závažností infekce. Nejvyšší senzitivity je dosaženo v případě sepse či septického šoku, kde dochází až k deseti či stonásobným hodnotám oproti normě (10). Rovněž tak specificita vzrůstá v případě nálezu významně zvýšených hodnot, které provázejí sepsi a septický šok (6, 8).

Většina dosud publikovaných studií je zaměřena na význam PCT v diferenciální diagnóze systémové zánětlivé odpovědi infekční a neinfekční etiologie u kriticky nemocných na jednotkách intenzivní péče. Tyto studie jsou zaměřeny zejména na pacienty s vícečetnými traumaty, stavy po rozsáhlých operačních výkonech a na urgentní stavy v neonatální medicíně (12–16). Výsledky vyznívají vesměs příznivě ve smyslu podpůrné úlohy vyšetření PCT v odlišení těchto stavů. Výsledky prací z jiných oblastí medicíny již nejsou tak přesvědčivé. Ray a spol. provedli prospektivní multicentrickou studii u pacientů s meningitidou. Ve studii byly hodnoceny sérologické a mozkomíšní nálezy. V séru byl posuzován význam nálezu zvýšených hladin PCT a CRP, v mozkomíšním moku byl hodnocen význam zvýšeného počtu leukocytů, granulocytů, bílkoviny a snížené hodnoty glukózy. Všechny uvedené parametry byly v případě bakteriální meningitidy změněny, nejvýznamnější však bylo zvýšení sérové hodnoty PCT. Autoři uzavírají, že zvýšení PCT v séru je výborným ukazatelem bakteriální meningitidy (22). Jones a spol. provedli metaanalýzu 348 publikací a jedné dosud nepublikované studie zabývající se určením významu PCT u nemocných hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče s prokázanou bakteriemií. Nález hodnoty PCT nad hranici normy u pacientů s bakteriemií měl senzitivitu 76 % a specificitu 70 %. Diagnostický přínos zvýšené hodnoty PCT v séru hodnotili autoři jako průměrný (23). Aikawa a spol. provedli multicentrickou prospektivní studii zabývající se významem zvýšených hodnot PCT v séru v diferenciální diagnóze mezi bakteriální a nebakteriální infekcí. Ve své práci došli závěru, že jak systémová tak lokalizovaná bakteriální infekce vede ke zvýšení hodnot PCT v séru. Překročení hraniční hodnoty (0,5 μg/l) mělo 64,4 % senzitivitu a 86 % specificitu pro diagnózu bakteriálního infekčního onemocnění (24). Zvýšení PCT bylo lepším indikátorem než zvýšení CRP, IL-6 a endotoxinu (24).

Jiná recentně publikovaná studie hodnotila význam vyšetření PCT v diagnostice pneumonií dětského věku. Výsledky této studie neprokázaly diagnostický přínos PCT. Hodnoty PCT se mezi skupinami pacientů s bakteriální, virovou, mykoplazmatickou a pneumonií bez zjištěného agens nelišily (20).

V revmatologické oblasti vyzněla pozitivně studie Martinota a spol. hodnotící význam zvýšených hodnot PCT v diferenciální diagnóze bakteriální a nebakteriální artritidy. Zvýšení hodnoty PCT v séru mělo vyšší diagnostický význam než zvýšení sedimentace, CRP, zvýšení buněčnosti synoviální tekutiny a než nález zvýšených hodnot IL-6 a TNF alfa jak v séru, tak v synoviální tekutině. Na rozdíl od přínosu sérového vyšetření PCT v synoviální tekutině bylo nepřínosné. Senzitivita zvýšení sérových hodnot PCT byla sice nízká (55 %), specifita však dosahovala 94 %. Ve srovnání s tím senzitivita zvýšeného CRP v séru nad 50 mg/l měla senzitivitu 100 %, ale specifita byla jen 40 %. Autoři uzavírají, že kombinace vyšetření s vyšší specificitou (PCT) s vyšetřením s vyšší senzitivitou (CRP) je velmi vhodná v diferenciální diagnóze bakteriální a nebakteriální artritidy (25). Slibně vyzněly i výsledky práce zabývající se významem vyšetření PCT v kombinaci s vyšetřením CRP a IL-6 u ortopedických nemocných (26).

Tab. 1. Hodnoty PCT za různých klinických situací
Hodnoty PCT za různých klinických situací

Tab. 2. Předpokládané využití PCT v revmatologii.
Předpokládané využití PCT v revmatologii.

Závěr

Do budoucna bychom rádi rozšířili dosavadní poznatky o PCT o další poznatky v oblasti revmatologie. Z výše uvedeného vyplývá, že v případě autoimunitního onemocnění jsou sérové hodnoty PCT v mezích normy nebo jen mírně zvýšené. Využití tohoto poznatku by mohlo přispět v diferenciální diagnóze mezi vzplanutím základního autoimunitního onemocnění (zejména SLE) a mezi komplikující bakteriální či plísňovou infekcí se systémovými příznaky. Do jaké míry bude mít význam vyšetření PCT v diferenciální diagnóze mezi lokalizovanou infekcí a vzplanutím autoimunitního onemocnění není jasné. Domníváme, že kombinace vyšetření sérových hodnot PCT v kombinaci s vyšetřením C3 a C4 složky komplementu by mohla být v této situaci přínosnější než izolované hodnocení PCT neboť závažnější bakteriální infekce bývá provázena spíše zvýšením složek komplementu (zejména C3a) a naopak při vzplanutí SLE tyto komplementové složky klesají. Usuzujeme proto, že kombinace vyšetření PCT a C3 a C4 složky komplementu by mohla napomoci v diferenciální diagnóze mezi infekcí a vzplanutím SLE. Vzhledem k tomu, že v Revmatologickém ústavu jsou koncentrování nemocní se systémovými chorobami, kteří jsou většinou léčeni dlouhodobou imunosupresivní terapií a jejichž prognóza závisí nejen na léčbě vlastního onemocnění, ale i na rychlé cílené léčbě život ohrožujících infekcí, je naší snahou vyhodnotit další parametry, které by přispěly ke správnému a rychlému terapeutickému rozhodnutí.

Práce vznikla za podpory grantu NR/9291-3

MUDr. H. Dejmková

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: dejm@revma.cz


Zdroje

1. Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematodes during a 5-year period. A multicenter prospective study of 1000 patiens. European Working Party on Systemic Lupus erythematodes. Medicine 1999; 78: 167–175.

2. Paton NI. Infections in systemic lupus erythematodes patients. Ann Acad Med Signapore1997; 26: 694–700.

3. Joshua F, Riordan J, Sturgess A. Salmonella typhimurium mediastinal abscess in a patient with systemic lupus erythematosus. Lupus 2003; 12: 710–3.

4. Wu KC, Yao TC, Yeh KW, Huang JL. Osteomyelitis in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2004; 31: 1340–3.

5. Rovin BH, Tang Y, Sun J, et al. Clinical significance of fever in the systemic lupus erythematosus patient receiving steroid therapy. Kidney Int 2005; 68: 747–59.

6. Zazula R, Průcha M, Spálený A, et al. Prokalcitonin nejen v diferenciální diagnostice zánětlivé odpovědi organismu. Anest Neodkl Péče 2002; 13: 86–91.

7. Selberg O, Hecker H, Martin M, et al. Discrimination of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by determination of circulating plasma concentrations of procalcitonin, protein komplement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med 2000; 28: 2793–8.

8. Dorizzi RM, Polati E, Sette P, et al. Procalcitonin in the diagnosis of inflammation in intensive care units. Clin Biochem 2006; 39(12): 1138–43.

9. Husová L, Husa P, Šenkyřík M, et al. Prokalcitonin jako indikátor infekce u pacientů s jaterní cirhózou. Vnitř Lék 2004; 50: 153–6.

10. Kazda A in Zima T, et al. Laboratorní diagnostika.1. vyd., Galén, Praha 2002, 829–44.

11. Průcha M, Zazula R, Hyánek J. Prokalcitonin – senzitivní a specifický parametr těžkého bakteriálního zánětu. Anest Neodkl Péče 2002; 3: 83–5.

12. Meisner M. Biomarkers of sepsis: clinically useful? Curr Opin Crit Care 2005; 11: 473–80.

13. Gendrel D, Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 679–687.

14. Sastre LBJ, Solis DP, Serradilla RV, et al. Procalcitonin is not sufficiently reliable to be the sole marker of neonatal sepsis of nosocomial origin. BMC Pediatr 2006; 6: 16.

15. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, et al. High serum procalcitonin concentrations in patiens with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515–518.

16. Malgorzata A, Verboon-Maciolek, Thijsen SFT, et al. Inflammatory mediators for diagnosis and treatment of sepsis in early infancy. Pediatr Res 2006; 59: 457–61.

17. Meisner M, Adina H, Schmidt J. Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation, complications, and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patiens. Critical Care 2006; 10: R1.

18. Mokart D, Merlin M, Sannini A, et al. Procalcitonin, interleukin 6 and systemic inflammatory response syndrome (SIRS): early markers of postoperative sepsis after major surgery. Br J Anaesth 2005; 94: 767–73.

19. Elsemmak M, Hanna H, Ghazal A, et al Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein in Egyptian children with streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 174–6.

20. Stolz D, Christ-Crain M, Gencay MM, et al. Diagnostic values of signs, symptoms and laboratory values in lower respiratory tract infection. SwissMed Wkly 2006; 8 (136): 434–40.

21. Don M, Valent F, Korpi M, et al. Efficacy of serum procalcitonin in evaluating severity of community acquired pneumonia in childhood. Scand J Infect Dis 2007; 39: 129–37.

22. Ray P, Badarou-Acossi G, Viallon A, et al. Accuracy of the cerebrospinal fluid results to differentiate bacterial from non bacterial meningitis, in case of negative gram-stained smear. Am J Emerg Med 2007; 25(2): 179–84.

23. Aikawa N, Fujishima S, Endo S, et al. Multicenter prospective study of procalcitonin as an indicator of sepsis. J Infect Chemother 2005; 11(3): 152–9.

24. Jones AE, Fiechtl JF, Brown MD, et al. Procalcitonin test in the diagnosis of bacteremia: A metaanalysis. Ann Emerg Med 2006; (abstrakt PubMed).

25. Martinot M, Sordet C, Soubrier M, et al. Diagnostic value of serum and synovial procalcitonin in acute arthritis: a prospective study of 42 patiens. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 303–10.

26. Bottner F, Wegner A, Winkelmann W, et al. Interleukin-6, procalcitonin and TNF-(alfa): Markers of peri-prosthetic infection following total joint replacement. J Bone Joint Surg Br 2007; 89(1): 94–9.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 4

2007 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se