Prolaktin a poruchy reprodukce


Prolactin and alteration of fertility

Aim:

Physiology and pathology of prolactin production, clinical consequences.

Design:

Review.

Setting:

Reprogenesis International, Brno.

Methods:

Study of current literature.

Conclusion:

In article is discussed physiology and pathology of prolactin production, influence of hyperprolac­tinaemia to ovarian function – anovulation, irregularities of cycle, amenorrhea. Separately is discussed problem of microprolactinoma and prolactinoma. Review of current therapeutic possibilities.

Keywords:

prolactin, hyperprolactinaemia, microprolactinoma, prolactinoma


Autoři: M. Štelcl 1;  P. Vrublovský 2;  Š. Machač 2
Působiště autorů: Reprogenesis, Brno, vedoucí lékař MUDr. M. Štelcl 1;  IVF Clinic, Olomouc, vedoucí lékař MUDr. Š. Machač, Ph. D. 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2018, 83, č. 3 s. 232-235

Souhrn

Cíl:

Přehledový článek zabývající se fyziologií a patologií produkce prolaktinu a z toho vyplývajícími klinickými souvislostmi.

Typ studie:

Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:

Reprogenesis Brno.

Metodika:

Studium dostupné literatury.

Závěr:

Přehled fyziologických a patologických stavů, při nichž dochází k elevaci hladin prolaktinu krve a jejich souvislost s poruchami plodnosti – anovulační cykly, nepravidelné cykly, amenorea. Samostatně probrána problematika mikroprolaktinomu a prolaktinomu. Přehled současně dostupných terapeutických možností.

Klíčová slova:

prolaktin, hyperprolaktinémie, mikroprolaktinom, prolaktinom

ŘÍZENÍ PRODUKCE A FYZIOLOGICKÁ FUNKCE PROLAKTINU

Prolaktin je glykoprotein o 199 aminokyselinách, produkovaný adenohypofýzou, tzv. chromofobními buňkami [4]. Fyziologicky se prolaktin uplatňuje zejména na konci gravidity a v časném období laktace, jeho vliv je však patrný i v jiných situacích, např. při spánku nebo při střednědobém a dlouhodobém stresu, při těchto situacích je možné sledovat vzestup hladiny prolaktinu v krvi. Méně intenzivní produkci prolaktinu lze pozorovat v sekrečním endometriu, v decidui (může hrát roli při implantaci embrya), v mléčné žláze, v lymfocytech a podle některých zdrojů i v hypotalamu a dalších strukturách CNS. Výskyt prolaktinu byl potvrzen také ve folikulární tekutině [2].

Receptory pro prolaktin nacházíme zejména v mléčné žláze (po předchozí přípravě estrogeny a gestageny v graviditě), dále ve vaječnících, v hypotalamu (zpětnovazebná regulace hladin prolaktinu), pravděpodobně hraje také roli v imunitním systému. Je možné, že prolaktin reguluje látkovou výměnu plodu, jelikož koncentrace prolaktinu v plodové vodě jsou vysoké.

Produkce prolaktinu v adenohypofýze je řízena supresivním způsobem – tzn. jeho sekrece je pod neustálým inhibičním účinkem hypotalamu prostřednictvím dopaminu z tuberoinfundibulárních dopaminergních neuronů. Dojde-li k přerušení nebo útlaku hypofyzárního portálního systému, odblokuje se tlumivý vliv dopaminu na produkci prolaktinu a dochází ke zvýšení jeho plazmatických hladin. Méně významnou roli při řízení sekrece prolaktinu hrají substance, jako je VIP (vazoaktivní intestinální peptid), prolaktin releasing hormon a endorfiny, které mají na sekreci prolaktinu stimulační vliv [3].

Normální hladina prolaktinu v krvi je u žen od 100 do 400 mIU/l (naše laboratoř udává horní mez až 600 mIU/l). Jak již bylo zmíněno, lze zvýšené hladiny prolaktinu zaznamenat ve spánku a do hodiny po probuzení, významné bývá také zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu do 24 hodin po pohlavním styku. Jedná se o fyziologická zvýšení, která lze eliminovat správným načasováním odběru. Takto fyziologicky zvýšené hladiny málokdy dosáhnou dvojnásobku (spánek) horní meze plazmatické koncentrace prolaktinu a zcela jistě nepřesahují hranici 4000 mIU/l [8].

HYPERPROLAKTINÉMIE A JEJÍ PROJEVY

Hlavními příznaky hyperprolaktinémie u žen jsou galaktorea (asi v 80 % případů) a amenorea, u mužů snížení libida až impotence (mnohem častěji než gynekomastie a galaktorea). Galaktorea může být velmi diskrétní, patrná až při cíleném vyšetření při kompresi prsních bradavek. K dlouhodobým příznakům hyperprolaktinémie u obou pohlaví patří snížení kostní denzity v důsledku nedostatku estrogenů a testosteronu [7, 11]. Amenorea vzniká jako důsledek změn v regulační ose hypofýza-vaječník, jednak periferním účinkem prolaktinu přímo na vaječník, jednak centrálním působením prolaktinu prostřednictvím endogenních opioidů a dopaminu (jejichž produkci v hypotalamu stimuluje zvýšená hladina prolaktinu), dochází tak k porušení pulzatilní sekrece gonadoliberinů, a tím i ke změnám v produkci FSH a LH. Výsledkem je porucha luteinizace, případně zablokování tvorby dominantního folikulu a anovulační cykly nebo úplná amenorea a narušení plodnosti. Ani přes nízkou hladinu estrogenu nedochází k elevaci gonadotropinů [13].

PŘÍČINY HYPERPROLAKTINÉMIE

Kromě výše zmíněných fyziologických elevací plazmatických hladin prolaktinu může v nefyziologických nebo patologických případech docházet ke zvýšení z těchto příčin:

  1. Hyperreaktoři. Jedinci, u kterých dochází k razantnímu zvýšení hladin prolaktinu při obvyklých situacích (pohlavní styk, stres), a plazmatické hladiny se u takových jedinců málokdy dostávají do běžného rozmezí. Do této kategorie bude zřejmě spadat část tzv. idiopatických hyperprolaktinémií.
  2. Farmakologicky navozená hyperprolaktinémie. Nejčastěji se s tímto problémem setkáváme u látek, které snižují hladinu dopaminu v centrálním nervovém systému – tricyklická antidepresiva, neuroleptika s antagonistickým působením na dopaminové receptory. Dále jsou to estrogeny (např. kombinovaná kontraceptiva), metoklopramid, antihistaminika, verapamil, alfametyldopa a další. Nezbytnost pátrání po těchto farmakologických interakcích je zřejmá [9].
  3. Patologická hyperprolaktinémie. Před­sta­vo­vaná nejčastěji adenomem adenohypofýzy – prolaktinomem. Podobné etiologie je pseudoprolaktinom – nádor v oblasti hypotalamu nebo hypofýzy, který utlačuje hypofyzární stopku a vede k porušení hypofyzárního portálního oběhu a přerušení tlumivého účinku dopaminu. V oblasti hypofýzy jsou to dále zánětlivá (autoimunitní) onemocnění hypofýzy – lymfocytární hypofyzitida. Při onemocněních štítné žlázy, renální a hepatální insufi­cienci, onemocněních nadledvin a zhoubných onemocněních v mediastinu patří hyperprolaktinémie do celkového obrazu těchto onemocnění.

PROLAKTINOM

Nejčastější nezhoubný nádor adenohypofýzy tvoří kolem 40 % všech adenomů, dříve také zvaný chromofobní adenom, protože buňky nádoru se nebarví na preparátech ani eozinem, ani hematoxylinem. Obvykle produkuje samostatně prolaktin, ale může se vyskytovat i smíšená produkce, nejčastěji s růstovým hormonem. Podle velikosti rozlišujeme mikroprolaktinom, jehož velikost nepřesahuje 10 mm a prolaktinom, který tento rozměr překračuje. Klinické projevy souvisejí s důsledky hyperprolaktinémie, případně i s působením ostatních nadměrně produkovaných hormonů. U větších nádorů lze naopak pozorovat snížení produkce ostatních hypofyzárních hormonů mechanickým vlivem na okolní tkáně, poruchy zraku útlakem optického chiazmatu, bolesti hlavy (zejména je-li přítomna centrální nekróza či krvácení v nádoru) a další neurologické příznaky.

Plazmatické hladiny prolaktinu jsou typicky vyšší než 4000 mIU/l, jsou-li hladiny vyšší než 8000 mIU/l  a je vyloučena gravidita, je diagnóza prolaktinomu téměř jistá. V diagnostice prolaktinomu je suverénní metodou NMR, která může prokázat nádory už od velikosti kolem 3 mm.

DIAGNOSTIKA HYPERPROLAKTINÉMIE

Diagnostika se opírá o laboratorní stanovení plazmatických hladin prolaktinu, přičemž je potřeba pacientku před odběrem poučit o zásadách tohoto vyšetření – odběr neprovádět do dvou hodin po probuzení, do 24 hodin po pohlavním styku, byla prokázána také souvislost s příjmem potravy. Při mírně zvýšených hodnotách – do 1000 mIU/l – se bude pravděpodobně jednat o hyperreaktora či o idiopatickou hyperprolaktinémii. Jsou-li plazmatické hodnoty vyšší než 2000 mIU/l, je nezbytné i vyšetření hlavy pomocí NMR se zaměřením na oblast tureckého sedla k vyloučení prolaktinomu. Některé mikroprolaktinomy nejsou pomocí NMR zobrazitelné a v takovém případě jsou pak zahrnuty do skupiny idiopatické hyperprolaktinémie. Diagnostické potíže může způsobit pseudoprolaktinom, při kterém je v NMR obraze patrná rezistence v oblasti tureckého sedla a hyperprolaktinémie. V těchto případech je diagnostickým testem nasazení medikamentózní terapie, při které sice dochází k poklesu hladin prolaktinu, nicméně velikost nádoru se nezmenšuje, nezřídka je tomu naopak (vzácně se může jednat i o rezistentní prolaktinom případně o maligní prolaktinom). Ke kompletní diagnostice prolaktinomu je potřeba provést také komplexní endokrinologické vyšetření (vyšetření štítné žlázy, funkce nadledvin, hladiny somatotropního hormonu), dále vyšetření oftalmologické (oční pozadí, perimetrické vyšetření) a vyšetření jaterních a renálních funkcí. Vyloučení časné gravidity je zcela nezbytné.

LÉČBA HYPERPROLAKTINÉMIE

Medikamentózní léčba zahrnuje podávání derivátů námelových alkaloidů (tergurid, bromokriptin, quinagolid, kabergolin). Neúčinnější a zároveň z hlediska uživatele nepřijatelnější je kabergolin (Dostinex). Stejně tak je nejlepší z hlediska snášenlivosti. Vzhledem k dlouhému poločasu je standardně používán v dávce 0,5 mg jednou týdně. Ostatní preparáty je potřeba užívat několikrát denně a i četnost nežádoucích účinků je u nich mnohonásobně vyšší [14]. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou závratě, nevolnost, nauzea a zvracení.

Odlišný přístup je potřeba zvolit u farmakologicky navozených hyperprolaktinémií, kdy je u pacientek, které mají potíže s otěhotněním, potřeba obvykle ve spolupráci s psychiatrem upravit dávkování či zaměnit preparát tak, aby se hladiny prolaktinu normalizovaly a zároveň byla pacientka dostatečně kompenzovaná po psychiatrické stránce. V případě, že pacientka nehodlá těhotnět, lze jako variantu použít estrogen-gestagenní substituci k prevenci hypoestrogenního stavu se všemi jeho souvisejícími důsledky [1, 9].

U ostatních idiopatických hyperprolaktinémií obvykle po vyloučení ostatních příčin nasazujeme Dostinex na jeden až dva měsíce, během kterých většinou dochází k úpravě a stabilizaci plazmatických hladin prolaktinu, dále už pak obvykle vystačíme s tříměsíčními až šestiměsíčními intervaly kontrol až do otěhotnění.

Samostatnou kapitolu tvoří léčba prolaktinomu, ve které nyní zcela dominuje léčba kabergolinem (případně bromokriptinem, který má však nižší účinnost a je hůře tolerován), dávka 0,5 mg týdně bývá dostatečná, vzácně ji zvyšujeme až na 3 mg týdně, obvykle rozdělenou do více dávek. Citlivost prolaktinomů na tuto terapii dosahuje 90 %. Tato terapie posunula zcela na okraj chirurgickou terapii prolaktinomu, která zůstává vyhrazena pro případy rezistentní na léčbu kabergolinem (bromokriptinem), případně pro případy maligního prolaktinomu. Jako alternativu klasické chirurgické léčby lze v současné době využít ozáření pomocí Leksellova gama nože [5], který je podstatně méně invazivní a s tím souvisí i nižší výskyt komplikací ve srovnání s dosti komplikovaným přístupem k hypofýze transfenoidálně.

I relativně velké a symptomatické prolaktinomy reagují na medikamentózní terapii rychle a dobře, již v prvních dvou týdnech podávání pozorujeme ústup neurologických a oftalmologických obtíží, normalizaci hladin prolaktinu a obnovení ovulačních cyklů. Není-li přítomna jiná příčina neplodnosti, může být dosaženo těhotenství přirozenou cestou. Nedojde-li k obnovení pravidelného cyklu, je možné využít stimulace klomifen citrátem, který je jinak při vysokých hladinách prolaktinu obvykle bez efektu vzhledem k centrálním účinkům prolaktinu na hypotalamus a hypofýzu. V těhotenství v případě prolaktinomů pokračujeme v aplikaci kabergolinu, jehož podávání se ukázalo v graviditě jako bezpečné [6, 12]. U většiny takto léčených pacientek se pak nepodaří dosáhnout laktace. U mikroprolaktinomů s nižšími hladinami prolaktinu lze po dosažení těhotenství kabergolin vysadit a sledovat pomocí NMR (po třech měsících), zda nedochází k progresi nálezu. Bývá velice časté, že po graviditě a porodu dochází k postupné regresi mikroprolaktinomu a k spontánní úpravě hladin prolaktinu. Nebylo prokázáno, že by kojení zvyšovalo velikost nádoru.

Nastavená terapie je ponechána podle hladin prolaktinu a případně podle NMR obrazu šest až dvanáct měsíců, následně je snaha snížit dávky tak, aby nedošlo k opětovnému nárůstu plazmatických hladin prolaktinu. Po třech letech je možné u prolaktinomů zkusit vysadit léčbu úplně a za předpokladu, že bude v intervalu tří až šesti měsíců kontrolována hladina prolaktinu a prováděno vyšetření NMR k vyloučení recidivy onemocnění. Při prvních známkách recidivy léčbu opět nasazujeme zpět [1].

ZÁVĚR

Každá pacientka, která je konzultována pro poruchu plodnosti by měla mít v rámci hormonálního profilu vyšetřenou i hladinu prolaktinu v krvi. U pacientek s opakovaně mírně zvýšenými hladinami prolaktinu (do 1000–2000 mIU/l) je doporučeno nasadit medikamentózní terapii dopa­minergními agonisty (bromokriptin – Medocriptine 2,5 mg dvakrát denně, quinagolid – Norprolac 75–100 µg denně, kabergolin – Dostinex 0,5 mg týdně). Terapie je ponechána do dosažení gravidity nebo dva až šest měsíců, po vysazení medikace je třeba pravidelného monitoringu hladin k vyloučení opětovného nárůstu hladin. Při zjištěných hladinách nad 2000–4000 mIU/l je již pravděpodobnější diagnóza mikroprolaktinomu (prolaktinomu) a je indikováno NMR vyšetření se zaměřením na oblast tureckého sedla. Podle nálezu a dominujících klinických příznaků následuje multidisciplinární přístup gynekologa, oftalmologa, neurologa a endokrinologa. Medikamentózní terapie je v současnosti první volba, teprve selhání i vysoko dávkované léčby je indikací k radioterapeutickému nebo chirurgickému ošetření.

MUDr. Marcel Štelcl

Reprogenesis

Hlinky 144

603 00 Brno

e-mail: marcel.stelcl@reprogenesis.cz


Zdroje

1.   Casanueva, FF., Mark, E., Molitch, ME., et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol, 2006, 65, p. 265–273.

2.   Čedíkova, M., Babuška, V., Rajdl, D., et al. Srovnaní hladin prolaktinu, fT3 a fT4 ve folikulární tekutině žen s poruchou plodnosti a zdravých plodných dárkyň oocytů. Čes Gynek, 2012, 5, s. 471–476.

3.   Freeman, ME., et al. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion, Physiol Rev, 2000 80, 4, p. 1523–631.

4.   Ganong, WF., et al. Přehled lékařské fyziologie. Praha, Galén, 1995, s. 356–358

5.   Ježková, J., Hána, V., Kršek, M., Weiss, V., et al. Use of the Leksell gamma knife in the treatment of prolactinoma patients. Clin Ednocrinol, 2009, 70, 5, p. 732–741.

6.   Jones, J., Bashir, T., Olney, J., et al. Cabergoline treatment for a large macroprolactinoma throughout pregnancy. J Obstet Gynecol, 1997, 17, p. 375–376.

7.   Klibanski, A., Biller, B., Rosenthal, M., et al. Effects of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67, p. 124–130.

8.   Marek, J. Základy gynekologické endokrinologie. Praha, Grada, 2002, s. 137–150.

9.   Molitch, ME. Medication-induced hyperprolactinaemia. Mayo Clinic Proceedings, 2005, 80, p. 1050–1057.

10. Molitch, ME. Medical management of prolactin-secreting pituitary adenomas. Pituitary, 2002, 5, p. 55–65.

11. Schlechte, JA. Clinical practice. Prolactinoma. New Engl J Med, 2003, 349, p. 2035–2041.

12. Stalldecker, G., et al. Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study on 103 pregnancies and a review of the literature. Pituitary, 2010, 13, 4, p. 345–350.

13. Verhelst, J., Abs, R. Hyperprolactinaemia: pathophysiology and management. Treat Endocrinol, 2003, 2, p. 23–32.

14. Webster, J., Pisciteli, G., Polli, A., et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. New Engl J Med, 1994, 6, p. 904–909

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2018 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se