Opakované selhání implantace embrya a trombofilie


Recurrent implantation failure and thrombophilia

Objective:
Bring a comprehensive overview of the available knowledge about the importance of thrombophilic mutations in patients with recurrent implantation failure and summary of therapeutic options.

Design:
Overview study.

Setting:
Department of Obstetric and Gynecology, University Hospital Olomouc.

Methods:
Analysis of literary sources and databases Ovid, Medline.

Conclusion:
Failure of implantation in the context of assisted reproduction is associated with impaired endometrial receptivity. In women with normal anatomy may affect the implantation of embryos during stimulation hormonal changes, immunological factors or thrombophilic mutations. Recurrent implantation failure patients should be tested for the presence of thrombophilic mutations. Subsequently, these patients should be individually consulted and low molecular weight heparin should be used only in indicated cases. According to the available data treatment is recommended only in patients with known acquired or inherited thrombophilic disorder.

Keywords:
IVF, thrombophilia, recurrent implantation failure


Autoři: V. Lattová 1;  J. Dostál 1;  M. Pešková 1;  A. Sobek jr. 2;  M. Procházka 1,3
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka, Ph. D. 1;  Fertimed, Olomouc, doc. A. Sobek 2;  Ústav porodní asistence, Fakulta zdravotnických věd LF UP, Olomouc, přednosta doc. MUDr. M. Procházka, Ph. D. 3
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2015, 80, č. 1 s. 5-10

Souhrn

Cíl práce:
Přinést ucelený přehled dostupných poznatků o významu trombofilních mutací u pacientek s opakovaným selháním implantace a shrnout možnosti terapie.

Typ studie:
Přehledová studie.

Název a sídlo pracoviště:
Porodnicko-gynekologická klinika FN, Olomouc.

Metodika:
Analýza literárních zdrojů a databází Ovid, Medline.

Závěr:
Selhání implantace v rámci asistované reprodukce je dáváno do souvislosti se zhoršenou receptivitou endometria. U žen s normální anatomií mohou mít vliv na uhnízdění embryí hormonální změny jako následek stimulace, imunologické vlivy nebo trombofilní mutace. Pacientky s opakovaným selháním implantace embrya by měly být testovány na přítomnost trombofilních mutací. Individuálně by následně měla být pečlivě zvážena aplikace nízkomolekulárního heparinu. Podle dostupných dat má význam nasazení léčby jen u pacientek s prokázanou získanou nebo vrozenou trombofilní poruchou.

Klíčová slova:
IVF, trombofilie, opakované selhání implantace

ÚVOD

Implantace embrya je jedním z nejkritičtějších momentů určujících úspěch umělého oplodnění. Jedná se o komplexní proces, který závisí na mnoha faktorech. Proces implantace může být rozčleněn do tří fází: apozice, adheze a invaze. Během apozice blastocysty buňky trofoblastu adherují k endometriu. Blastocysta následně proniká k bazální membráně endometria a ke stromální extracelulární matrix. Následně dochází k penetraci blastocysty. I přesto, že blastocysta je schopna implantovat v různých druzích tkáně v lidském těle, překvapivě v endometriu je možná implantace blastocysty jen v časově omezenémobdobí. Jedná se o 20.–24. den menstruačního cyklu. Během tohoto krátkého období, které je nazýváno window of implantation, je lidské endometrium připraveno k implantaci blastocysty [25]. Jedna třetina neúspěchu IVF je připisována na vrub kvality embrya, zbylé dvě třetiny jsou připisovány nedostatečné receptivitě endometria [7, 16, 29]. Jedná se o ženy, u kterých i přes kvalitní embrya, dobrou hormonální odpověď a dostatečnou výšku endometria nedochází k implantaci. K selhání implantace dochází až u 50 % transferovaných blastocyst u žen mladších než 35 let [14]. Rekurentní selhání implantace, recurrent implantation failure (RIF), je iatrogenní komplikací, která je definována v dostupné literatuře ne zcela jednoznačně. Liší se podle autorů a je definována na základě počtu konsekutivních cyklů IVF, počtu transferovaných embryí či kombinací obojího. Jako jakýsi konsenzus se používá ne zcela přesná definice. O RIF se hovoří, pokud nedojde ke vzniku gravidity po třech po sobě následujících transferech jednoho nebo více kvalitních embryí [9].

IMPLANTACE

Implantace může být úspěšná, jenom pokud dojde k synchronizaci preembryonálního vývoje a endometria. Příprava endometria není závislá jen na hormonální stimulaci, ale i na recipročním dialogu mezi blastocystou a endometriem. Tento dialog je zprostředkován cytokiny, růstovými faktory a adhezivními molekulami, které produkuje endometrium i blastocysta.

K fertilizaci zralého oocytu v metafázi II dochází v ampulární části vejcovodu. Vzniklé preembryo je transportováno tubárními kontrakcemi a ciliární aktivitou. Do dělohy doputuje embryo ve stadiu moruly 72 hodin po ovulaci. Během několika hodin dochází k dalšímu mitotickému dělení a v této chvíli je embryo volně v děložní dutině. Podmínkou implantace je vývoj embrya do stadia blastocysty s trofektodermem a embryoblastem. Během svého vývoje se embryo musí uvolnit ze své zóny pellucidy, aby mohlo volně přilnout k povrchu endometria, čemuž říkáme apozice. Zdá se, že proces uvolňování embrya ze zóny pellucidy řídí samo embryo. Dochází ke ztenčování a degradaci zóny pellucidy, což umožní kontakt mezi trofektodermem a luminálními epiteliemi endometria [8]. Při pozorování morfologie endometria elektronovým mikroskopem byly v období implantačního okna zjištěny na endometriu významné změny. Zřejmě vlivem progesteronu dochází k regresi mikrovilů a cilií a dochází k protruzi pinopodií [22]. Pinopodie byly nalezeny v 78 % endometriálních biopsií 6. den po ovulaci, méně často pak i 2. a 9. den. Dočasná exprese pinopodií zřejmě bude hrát významnou, ale zatím nejasnou roli v implantaci. Zda se jedná o pinocytózu/endocytózu tekutiny z děložní dutiny, nebo zda pinopodie přispívají ke zvětšení povrchu, a tak zlepšení kontaktu blastocysta – epitelie, není dosud vyjasněno. Histologicky dochází v sekrečním endometriu v implantačním oknu ke stromálnímu edému. Tyto známé morfologické změny endometria mohou sloužit jako markery děložní receptivity, ale jejich význam je nejasný.

ADHEZIVNÍ MOLEKULY

Adhezivní molekuly jsou rozděleny do čtyř podskupin: integriny, selektiny, cadheriny a imunoglobuliny. Tyto molekuly se účastní implantace blastocysty i cyklické přestavby endometria.

INTEGRINY

Integriny jsou glykoproteiny, které se skládají z α- a β-řetězce a každý z těchto řetězců je vytvářen jako samostatný protein objevující se v mnoha variantách. Tím vzniká poměrně velké množství (asi 20–24) kombinací výsledných dimerů. Podle stavby jsou také pojmenované, například α1β1 či αIIbβ3. Integriny hrají roli při buněčné interakci s extracelulární matrix. Endometrium tvoří jak integriny přítomné trvale, tak integriny závislé na cyklu. Je známo, že během střední luteální fáze (window of implantation) dochází k poklesu estrogenových a progesteronových receptorů. Pokles progesteronových receptorů je asociován s dočasnou přítomností integrinu αvβ3 na povrchu endometria po 19. dni cyklu [20]. Integrin αvβ3 byl nalezen na povrchu preimplantačního embrya a předpokládá se, že αvβ3 usnadňuje adhezi blastocysty k endometriu. Navíc se předpokládá, že αvβ3 aktivuje a váže metaloproteinázy a aktivátory plazminogenu v extracelulární matrix. Integrin αvβ3 by tak mohl fungovat jako endometriální receptor pro blastocystu, tak i jako facilitátor invaze do trofoblastu. Podle klinických výzkumů se jeví integrin αvβ3 jako marker děložní receptivity a z dosavadních výsledků vyplývá, že jeho přítomnost je snížena u endometriózy [17], poruch luteální fáze [18], idiopatické sterility [19] a při přítomnosti hydrosalpingů [24].

MUCINY

Muciny jsou také glykoproteiny, které se ve velkých koncentracích nacházejí ve sliznicích. U lidí byla prokázána zvýšená přítomnost mucinu MUC-1 v období implantačního okna [12]. Předpokládá se, že MUC-1 může regulovat adhezi blastocysty a ta pak v místě implantace usnadňuje adhezi, zatímco endometrium v jiné oblasti implantaci neumožní [23]. Jiným mucinem, který by mohl být markerem receptivity, je MAG (mouse ascites Golgi) [15]. MAG se objevuje na luminálním endometriu 18.–19. den cyklu. Abnormální exprese byla prokázána u některých pacientek s idiopatickou sterilitou.

ROLE RŮSTOVÝCH FAKTORŮ A CYTOKINŮ

Růstové faktory a cytokiny jsou peptidy a proteiny s parakrinní, autokrinní a endokrinní aktivitou, které se vyskytují v endometriu a podléhají cyklickým změnám v endometriu. Ze skupiny epidermal growth factor (EGF) se na myších modelech prokázala exprese heparin-binding EGF (HB-EGF) kolem blastocyst před implantací. HB-EGF zřejmě stimuluje růst blastocysty a hatching in vitro cestou receptorů EGF na povrchu blastocysty [5]. Dalším faktorem je colony stimulating factor-1 (CSF-1), který je přítomen v lidském endometriu v období implantace a nacházíme ho také v decidui v I. trimestru gravidity [1]. Receptory pro CSF byly nalezeny na embryích před implantací [26].

Leukemia inhibitory factor (LIF) je glykoprotein, který je u žen přítomen v maximální koncentraci ve střední a pozdní sekreční fázi v glandulárním a luminálním endometriu. LIF se zdá moduluje cytotrofoblast. Klinické studie prokázaly, že abnormální exprese LIF v endometriu je spojena se sterilitou a byly také nalezeny mutace genu pro LIF přítomné u sterilních pacientek [13].

Interleukin-1 (IL-1) je glykoprotein ze skupiny cytokinů. V organismu se vyskytuje ve dvou formách, IL-1α a IL-1β, které však nemají zcela shodné biologické funkce. Celý systém IL-1 je exprimován v lidském endometriu. Ke zvýšené koncentraci IL-1 receptorů dochází ve střední luteální fázi [30]. I lidská preimplantační embrya vykazují přítomnost IL-1 systému. IL-1 systém, jak se zdá, hraje specifickou roli v up-regulaci endometriálního β3 integrinu [28].

TROFOBLASTICKÁ INVAZE

Po adhezi blastocysty následuje penetrace trofoblastu přes luminální membránu, poté proniká přes bazální membránu a pokračuje invaze do endometriálního stromatu, kde vniká do maternálních cév se vznikem hemochoriální placenty. Přítomnost blastocysty iniciuje deciduální reakci, při které se stromální buňky proliferují a diferencují do specializovaných buněk, které jsou schopny zajistit nutriční potřeby embrya a hrají řídící roli v invazi embrya do stromatu. Tato reakce může být experimentálně navozena traumatem endometria. Uchycení trofoblastu k extracelulární matrix (ECM) je zprostředkováno adhezivními molekulami. Změny integrinů na membráně trofoblastu signalizují změny cytotrofoblastu do jeho invazivní formy [4]. Proteolýza v ECM je dalším z klíčových momentů invaze během implantace. Cytotrofoblast během prvního trimestru vytváří specifické matrix-degradující enzymy, jako je matrix metaloproteináza MMP-2a MMP-9, které později degradují laminin typ IV collagen rich bazální memránu [3]. Aktivita proteináz je inhibována specifickými inhibitory, které produkuje jak decidua, tak trofoblast, a je jich popsána celá řada. ECM proteiny hrají také významnou roli v implantaci. Decidualizované endometriální stromální buňky vytváří laminin a fibronektin. Laminin zřejmě umožňuje invazi [21]. Naopak fibronektin působí inhibičně na invazi cytotrofoblastu. Mezi dalšími faktory, které inhibují invazi, je např. inzulin qrowth factor binding protein-1 (IGFBP-1).

TROMBOFILIE A IMPLANTACE

Předpokládá se, že k rekurentnímu selhání implantace dochází podobnými mechanismy jako při opakovaných těhotenských ztrátách. Byla prokázána spojitost mezi některými dědičnými formami trombofilií, jako je mutace faktoru V Leiden, mutace faktoru II G20210A, deficit proteinu S a C a u antifosfolipidového syndromu. V úvahu přichází porucha prokrvení endometria, která může vést k poruše receptivity endometria a zároveň i k potratu. Existují práce několika autorů, kteří sledovali význam vrozených trombofilních mutací a získaných trombofilií. Tito autoři však hodnotili pacientky s rekurentním selháním implantace, u kterých se vyskytovaly i další rizikové faktory, jako například onemocnění štítné žlázy [2, 31, 32]. Ačkoli z těchto studií nelze identifikovat trombofilie jako jednoznačnou příčinu selhání implantace, podařilo se prokázat, že protrombotické stavy se ve srovnání s kontrolami vyskytují častěji u pacientek s rekurentními poruchami implantace. Dostupná literatura zabývající se tématem výskytu trombofilií a opakovanými neúspěchy IVF je velmi heterogenní. Di Nisio et al. identifikovali v metaanalýze iniciálně 692 studií, z nichž jen 33 splnilo dostupná kritéria. Ve výsledku autoři zastávají stanovisko, že význam trombofilních mutací u pacientek s RIF zůstává neprůkazný [6]. Část autorů dokládá, že u pacientek s opakovaným selháním implantace a prokázaným výskytem trombofilií použití LMWH signifikantně zvyšuje počet implantovaných embryí, implantation rate (IR), a také počet klinicky prokázaných těhotenství, clinical pregnancy rate (CPR) [33].

Grandone et al. prokázal, že přítomnost trombofilních mutací nemá vliv jen na opakované těhotenské ztráty, ale i na RIF. Je však nutné podotknout, že soubor sledovaných pacientek je malý [11]. Ve vyšetřované skupině čítající 18 pacientek, které podstoupily tři IVF pokusy s fetální ztrátou nebo se selháním implantace, bylo prokázáno signifikantně vyšší procentuální zastoupení pacientek s přítomností trombofilií. Mutace faktoru V Leiden u dvou žen (11 %), faktor II G20210A u tří pacientek (16,6 %), kombinace obou mutací byla přítomna u 5 pacientek (27,7 %). V kontrolní skupině 24 pacientek, které podstoupily 1. nebo 2.IVF cyklus, a skupině 216 žen, které otěhotněly spontánně, byl prokázán faktor V Leiden u čtyř žen (1,9 %), faktor II G20210A u devíti pacientek (4,1 %), kombinace obou mutací celkem u třinácti vyšetřených (6 %).

V další studii se Fatini et al. zaměřili na přítomnost trombofilních mutací u párů s nejasnou příčinou sterility. Jednalo se o klinicky kontrolovanou studii se zaměřením na průkaz trombofilních mutací v souvislosti s příčinou sterility [10]. Celkem do studie zařadili 930 sterilních pacientek, které byly rozděleny do tří skupin. Skupina A: 230 žen s nejasným faktorem sterility, skupina B: ženský faktor sterility – 195 žen (tubární faktor, endometrióza, anovulační cykly), skupina C: mužský faktor sterility – 283 žen. U zbývajících pacientek byl diagnostikován více než jeden faktor sterility. Ve skupině s nejasným faktorem sterility byla přítomnost trombofilií signifikantně vyšší než u kontrolní skupiny. Nebyla však signifikantně vyšší než ve skupině B a C. Nebyla tedy prokázána signifikantně vyšší prevalence trombofilií ani v jedné ze skupin A, B, C. Při porovnávání jednotlivých trombofilních mutací se prokázal vyšší výskyt protrombinové mutace ve skupině s nejasným faktorem sterility (A). Prevalence faktoru V Leiden a antikoagulačních proteinů byla vyšší ve skupině s nejasným faktorem sterility, nejednalo se však o statisticky významný rozdíl.

Monitoring vývoje embryí pomocí time-lapse systému
Obr. 1. Monitoring vývoje embryí pomocí time-lapse systému
 

HEPARIN A IVF

Heparin ovlivňuje fyziologické procesy nutné pro adhezi blastocyst, její implantaci a invazi do trofoblastu, a tím zlepšuje těhotenské výsledky. Bylo prokázáno, že heparinoidy mají regulační efekt na HB-EGF a IGFBP, přičemž oba hrají významnou roli v modulaci implantace embrya a jeho invazi do trofoblastu a také v časných fázích vývoje embrya. Kromě antikoagulačních vlastností heparin také příznivě působí na implantaci embrya skrze interakci s adhezivními molekulami, růstovými faktory, cytokiny a enzymy jako MMP. Heparin také moduluje decidualizaci lidských endometriálních stromálních buněk díky produkci IGFBP-1 a prolaktinu. Heparin má i imunomodulační vlastnosti účinkující přes E-cadherin systém nebo cestou HB-EGF nebo přes indukci volného IGFBP. Ahezivní molekuly, jako je E-cadherin, a růstové faktory, jako IGFBP, byly popsány jako faktory významné pro receptivitu endometria, adhezi blatostocyst a invazi trofoblastu. Heparin může redukovat tvorbu E-cadherinu, a tím působit na invazi trofoblastu. HB-EGF je přítomen v období maximální receptivity endometria, a může tak hrát významnou roli v adhezi a implantaci embrya. Heparin zvyšuje koncentraci jak HB-EGF, tak IGFBP, a proto se předpokládá, že by měl hrát významnou roli v implantaci.

V současnosti nejobsáhlejší přehled dostupných studií publikovala Seshadri et al., která se zaměřila na efekt podání nízkomolekulárního heparinu [27]. Bylo analyzováno 10 studií, zahrnujících celkem 1949 IVF cyklů. Jednalo se o pět randomizovaných kontrolovaných studií a pět prospektivních studií. V randomizovaných stu-diích, ve kterých byl sledovaným výsledkem počet živě narozených dětí (live birth ratio, LBR), nebyl statisticky signifikantní vzestup ve srovnání s kontrolami. V těchto studiích byla patrna tendence ke zvýšení CPR u žen, které si aplikovaly heparin, ale tento trend nedosáhl statistické významnosti. Pouze jediná observační studie prokázala statisticky signifikantní nárůst živě narozených dětí u žen léčených heparinem. Čtyři observační studie prokázaly zvýšení počtu CPR ve skupině s heparinem. U dvou studií, které se zaměřily na ženy s rekurentním selháním implantace, se při aplikaci heparinu neprokázal signifikantní nárůst LBR ani CPR. Počet spontánních potratů po IVF při aplikaci heparinu zůstal nezměněn v randomizovaných i observačních studiích. Ke statisticky významnému snížení potratů nedošlo ani ve skupině RIF. V analyzované podskupině pacientek s prokázanými trombofiliemi ve srovnání s pacientkami bez trombofilií nebyl prokázán signifikantní nárůst CPR ani LBR. V analyzovaných studiích byla značná heterogenita v podávaných přípravcích, dávkování, době zahájení terapie i v délce terapie. Na základě aktuálních literárních dat tedy nelze v současnosti jednoznačně adekvátní terapii definovat.

ZÁVĚR

Jednoznačná spojitost mezi výskytem trombofilií je stále předmětem debat, zdá se, že pacientky s RIF mají častější protrombotické poruchy. Podle dostupných studií by měla být léčba nízkomolekulárním heparinem určena jen pacientkám s prokázaným protrombotickým stavem. U ostatních pacientek nemá žádné opodstatnění. Pacientky s opakovanými poruchami implantace by měly být testovány na přítomnost získaných i vrozených trombofilií a v případě jejich záchytu adekvátně léčeny. Na základě dostupných literárních zdrojů však nelze, vzhledem k heterogenitě studií, stanovit jednoznačně odpovídající dávku LMWH a ani adekvátně stanovit trvání terapie. RIF pacientky, podle literatury, nelze vyčlenit jako skupinu, která by měla profitovat z profylaktické terapie LMWH. Jednoznačnou odpověď na otázku významu aplikace LMWH u RIF pacientek by měly dát další randomizované kontrolované studie.

MUDr. Veronika Lattová

Porodnicko-gynekologická klinika FN

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: vlattova@post.cz


Zdroje

1. Bartocci, A., Pollard, JW., Stanley, ER. Regulation of CSF-1 during pregnancy. J Exp Med, 1986, 164, p. 956–961.

2. Bellver, SR., Soares, C., Alvarez, E., et al. The role of thrombophilia and thyroid autominunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneus abortion. Hum Reprod, 2008, 23, p. 278–284.

3. Bischof, P., Friedli, E., Martelli, M., et al. Expression of extracellular matrix-degrading metalloproteinases by culture human cytotrophoblast cell: effects of cell adhesion and immuno purification. Am J Obstet Gynecol, 1991, 165, p. 1791–1801.

4. Damsky, CH., Librach, C., Lim, KH., et al. Integrin switching regulates normal trophoblast invasion. Development, 1994, 120, p. 3657–3666.

5. Das, SK., Wang, X., Paria, BC., et al. Heparin binding EGF-like growth factor gene is induced in the mouse uterus temporally by the blastocyst solely at the site of its apposition: a possible ligand for interaction with blastocyst EGF-receptor in implantation. Development, 1994, 120, p. 1071–1083.

6. Di Nisio, M., Rutjes, AW., Ferrante, N. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and metaanalysis. Blood, 2011, 118, p. 2670–2678.

7. Edwards, RG. Implantation, interception and contraception. Hum Reprod, 1994, 9, p. 985–995.

8. Enders, AC. Current topic: structural responses of the primate endometrium to implantation. Placenta, 1991, 12, p. 309–325.

9. Fatemi, HM., Popovic-Todorovic, B. Implantation in assisted reproduction: a look et endometrial receptivity. Reprod Biomed online, 2013, 27, p. 530–538.

10. Fatini, C., et al. Unexplained infertility: Association with inherited thrombophilia. Tromb Res, 2012, 129, p. 185–188.

11. Grandone, E., Colaizzo, D., Lo Bue, A. Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure. Fertil Steril, 2001, 76, p. 201–202.

12. Hey, NA., Graham, RA., Seif, MW., et al. The polymorphic epithelial mucin MUC 1 in human endometrium is regulated with maximal expression in the implantation phase. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 78, p. 337–342.

13. Charnock-Jones, DS., Kaspar, P., Brunet, LJ., et al. Leukaemia inhibitory factor mRNA concentration peaks in human endometrium at the time of implantation and the blastocyst contains mRNA for the receptor at this time. J Reprod Fertil, 1994, 101, p. 421–426.

14. Khalaf, Y., El-Toukhy, T., Coomarasamy, A. Selective single blastocyst transfer reduces the multiple pregnancy rate and increases pregnancy rates: a pre- and postintervention study. BJOG, 2008, 115, p. 385–390.

15. Kliman, HJ., Feinberg, RJ., Schwartz, LB., et al. A mucin-like glycoprotein identified by MAG (mouse ascites Golgi) antibodies. Menstrual cycle – dependent localization in human endometrium. Am J Pathol, 1995, 146, p. 166–181.

16. Lédeé- Bataille, N., Laprée-Delage, G., Tauphin, JL. Concentration of leukaemia inhibitory factor (LIF) intrauterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation. Hum Reprod, 2002, 17, p. 213–218.

17. Lessey, BA., Castelbaum, AJ. Sawin, SW., et al. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79, p. 643–649.

18. Lessey, BA., Yeh, I., Castelbaum, AJ., et al. Endometrial progesterone receptors and markers of uterine receptivity in the window of implantation. Fertil Steril, 1996, 65, p. 477–483.

19. Lessey, BA., Castelbaum, AJ., Sawin, SW., et al. Integrins as markers of uterine receptivity in women with primary unexplained infertility. Fertil Steril, 1995, 12, p. 1393–1398.

20. Lessey, BA., Damjanovich, L., Coutifaris, C., et al. Integrin adhesion molecules in human endometrium: correlation with normal and abnormal menstrual cycles. J Clin Invest, 1992, 90, p. 188–195.

21. Loke, YW., Gardner, L., Burland, K., et al. Laminin in human trophoblast- decidua interaction. Hum Reprod, 1989, 4, p. 457–463.

22. Martel, D., Monier, MN., Roiche, D., et al. Hormonal dependence of pinopode formation at the uterine luminal surface. Hum Reprod, 1991, 6, p. 597–603.

23. Meseguer, M., Apli, JD., Caballero-Campo, P., et al. Human endometrial mucin MUC 1 is up-regulated by progesterone and down-regulated in vitro by the human blastocyst. Biol Reprod, 2001, 64, p. 590–602.

24. Meyer, WR., Castelbaum, AJ., Somkuti, S., et al. Hydrosalpinges adversely affect marker of endometrial reveptivity. Hum Reprod 1997, 12, p. 1393–1398.

25. Psychoyos, A. Hormonal control of ovoimplantation. Vitam Horm, 1973, 31, p. 201–256.

26. Sharkey, AM., Dellow, K., Blayney, M., et al. Stage specific expression of cytokine and receptor messenger ribonucleic acids in human preimplantation embryos. Biol Reprod, 1995, 53,p. 974–981.

27. Seshadri, S., Sunkara, SK., Khalaf, Y., et al. Effect of heparin on the outcome of IVF treatment: A systematic review and meta-analysis. Reprod BioMed Online, 2012, 25, p. 572–584.

28. Simon, C., Gimeno, MJ., Mercade, A., et al. Embryonic regulation of integrins β3, α4 and α1 in human endometrial epithelial cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, p. 2607–2616.

29. Simon, C., Moreno, C., Remohi, J. Cytokines and embryo implantation. J Reprod Immunol, 39, 1998, p. 117–131.

30. Simon, C., Piquette, GN., Frances, A., et al. Localization of interleukin-1 type 1- receptor and interleukin 1 β in human endometrium throughout the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 77, p. 549–555.

31. Simur, A., Ozdemir, S., Acar, H. Repeated in vitro fertilization failure and its relation with thrombophilia. Gynecol Obstet Invest, 2009, 67, p. 109–112.

32. Qublan, H., Eid, S., Ababneh, H., Amarin, Z. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure. Hum Reprod, 2006, 21, p. 2694–2698.

33. Qublan, H., Amarin, Z., Dabbas, M., Farraj, AE. Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized placebo – controlled trial. Hum Fertil, 2008, 11, p. 246–253.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2015 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se