Genetické faktory v etiopatogenezi děložních myomů


Genetic factors in etiology of uterine fibroids

Uterine fibroids are the most common pelvic tumors in women of reproductive age. The cause of development of uterine fibroids is still unknown, however recent cytogenetic and genetic studies led to advancement in understanding of etiology of these tumors. In accordance with the latest findings up to 40% of uterine fibroids bear some chromosomal abnormalities. The most common are aberration of chromosomes 6, 7, 12 and 14. Uterine fibroids have been linked to mutations of fumarate hydratase (FH) gene. Germline mutations in FH gene cause autosomal dominant syndromes MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata) and HLRCC (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer), characterized by multiple uterine and cutaneous leiomyomata and renal cancer. This paper reviews recent findings in the role of genetic in etiology of uterine fibroids.

Key words:
uterine fibroid, cytogenetic, chromosomal aberration.


Autoři: K. Kubínová;  M. Mára;  P. Horák;  D. Kužel
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2012, 77, č. 1 s. 58-60
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl studie:
Podat přehled nových poznatků o etiopatogenezi děložních myomů. 

Typ studie:
Souhrnný článek. 

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK v Praze. 

Metodika:
Analýza dostupných literárních zdrojů. 

Závěry:
Děložní myomy jsou nejčastějšími pánevními nádory žen v reprodukčním věku. Přesná příčina vzniku děložních myomů zůstává do dnešní doby neznámá, přestože v oblasti cytogenetiky a genetiky došlo k značnému pokroku v objasnění etiopatogeneze děložních myomů. Podle nejnovějších poznatků až 40 % děložních myomů vykazuje chromozomální abnormality. Nejčastějším typem jsou aberace chromozomů 6, 7, 12 a 14. Výskyt děložních myomů bývá spojován také s mutacemi genu pro fumarát hydratázu (FH). Germinální mutace tohoto genu způsobují autozomální dominantní onemocnění MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata) a HLRCC (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer), charakterizované mnohočetnými kožními a děložními leiomyomy a renálním karcinomem. V následujícím článku přinášíme nejnovější poznatky o úloze genetických faktorů v etiopatogenezi děložních myomů. 

Klíčová slova:
děložní myom, cytogenetika, chromozomální aberace.

ÚVOD

Děložní myomy představují nejčastější novotvary ženského reprodukčního ústrojí. Leiomyomy se mohou vyskytnout i v jiných lokalizacích, nejčastěji však postihují právě myometrium [12]. Se symptomy děložních myomů se setkáváme u 20–25 % žen v reprodukčním věku, ačkoli incidence děložních myomů je ve skutečnosti vyšší. Systematická studie histologických preparátů po hysterektomii u premenopauzálních pacientek prokázala výskyt děložních myomů až u 77 % případů s průměrným počtem myomů 6,5/pacientku [2, 12, 19]. Významné procento děložních myomů je tedy asymptomatických, přesto děložní myomy stále představují značný zdravotní i ekonomický problém.

Mezi nejčastější symptomy děložních myomů řadíme menoragii, bolest, „bulky“ symptomy, infertilitu, a pokud jsou děložní myomy přítomny v graviditě, mohou být příčinou spontánních abortů, předčasných porodů a dystokie [12].

V léčbě děložních myomů stále dominuje léčba chirurgická. U pacientek plánujících graviditu je myomektomie, zachovávající reprodukční schopnosti ženy, atraktivní alternativou k hysterektomii. Dále jsou v léčbě u pacientek s přáním zachovat dělohu využívány metody okluzní a nebo ablační. Léčba hormonální je v současné době využívána spíše jako léčba symptomatická či jako pretreatment před operační léčbou [7, 9, 12, 13].

GENETICKÝ PODKLAD DĚLOŽNÍCH MYOMŮ

Příčina vzniku a růstu děložních myomů zůstává z velké části neobjasněna, ačkoli genetický podklad byl podpořen řadou epidemiologických, molekulárních a cytogenetických studií.

Bylo prokázáno, že děložní myomy se vyskytují častěji u žen s pozitivní rodinnou anamnézou. Příbuzné prvního stupně žen s děložními myomy mají až 2,5krát vyšší riziko vzniku děložních myomů. Stejně tak je popisován vyšší výskyt myomů u monozygotních dvojčat v porovnání s dizygotními. Rizikovým faktorem vzniku děložních myomů je také rasová příslušnost. U Afroameričanek je popisována až 2,9krát vyšší incidence děložních myomů v porovnání s bílým etnikem. Myomy jsou u Afroameričanek častěji mnohočetné, objemné a diagnostikovány v časnějším věku [3, 12, 16, 19].

CYTOGENETICKÉ ABNORMALITY BUNĚK DĚLOŽNÍCH MYOMŮ

Cytogenetické studie vzorků resekovaných leiomyomů vedly ke zjištění, že 40–50 % děložních myomů vykazuje chromozomální aberace. Nejčastějšími jsou translokace chromozomů 12 a 14, delece chromozomu 7 a trizomie chromozomu 12. Rein et al. ve studii na 114 myomech prokázal pozitivní korelaci mezi velikostí myomu a přítomností chromozomální aberace. Myomy s chromozomální aberací byly signifikantně objemnější než myomy s normálním karyotypem, lze tedy říci, že přítomnost cytogenetických abnormalit buněk myomů ovlivňuje růst myomů [21]. Vztah mezi typem aberace, věkem pacientek a paritou nebyl prokázán. Ukazuje se však, že existuje souvislost mezi anatomickou lokalizací myomu a přítomností cytogenetické abnormality. Submukózní myomy vykazují méně abnormalit než myomy intramurální a subserózní (12 % vs. 35 % resp. 29 %) [7, 12, 19].

TRANSLOKACE CHROMOZOMŮ 12 A 14

Přibližně ve 20 % případů myomů s abnormálním karyotypem nacházíme translokaci 12. a 14. chromozomu, která byla zároveň první cytogenetickou abnormalitou popsanou v buňkách leiomyomů [15]. Objev, že chromozomální aberace stejné oblasti genu 12q jsou přítomné i v řadě dalších mezenchymálních tumorů (například fibroadenomy prsu, lipomy, endometriální polypy, angiomyxomy a adenomy slinných žláz), vedl k předpokladu, že klíčové geny pro tumorogenezi se nacházejí právě v oblasti 12q14-15 [4, 5, 12, 17]. Další podrobné mapování této oblasti vedlo k identifikaci skupiny genových proteinů (High Mobility Group) tzv. HMGA. Tyto non-histonové komponenty chromatinu slouží jako architektonické faktory ovlivňující buněčné procesy jako diferenciaci, smrt, růst a proliferaci a jsou pravděpodobně zodpovědné za odlišný růst myomů [20].

ABNORMALITY CHROMOZOMU 7

Dalším častým typem aberace, vyskytujícím se u 17–20 % děložních myomů je delece chromozomu 7. Tento typ aberace se vyskytuje častěji v buňkách děložních myomů než v jiných tumorech, byl však identifikován i v lipomech, endometriálních polypech a u některých hematologických malignit [6]. Delece chromozomu 7 v myomech nalézáme často v kombinaci s dalšími abnormalitami, jako je translokace chromozomů 12 a 14 [12].

Je pozoruhodné, že u buněčných kultur s delecí či translokací chromozomu 7 většinou nacházíme mozaiku, tedy i buňky s normálním karyotypem [23]. Tyto kultury vykazují pomalý růst ve srovnání s buňkami, v nichž je zároveň přítomna translokace chromozomů 12 a 14. Děložní myomy s aberací chromozomu 12 jsou také často objemnější než myomy s abnormalitami chromozomu 7. Tato skutečnost naznačuje, že gen v oblasti 7q22 hraje roli v regulaci buněčného růstu [21].

MÉNĚ ČASTÉ TYPY CHROMOZOMÁLNÍCH ABERACÍ

Aberace chromozomu 6, konkrétně 6p21 jsou popisovány u výše zmíněných mezenchymálních tumorů (lipomy, endometriální polypy, plicní hamartomy) a v děložních myomech se vyskytuje s frekvencí <5 % [18].

Mezi další méně časté chromozomální abnormality pozorované v buňkách děložních myomů patří změny chromozomu X, strukturální přestavby mezi chromozomy 1 a 3, zejména ve formě ring chromozomu 1 a dále momozomie a delece dlouhého raménka chromozomu 10 [12, 14].

FUMARÁT HYDRATÁZA

Významným důkazem o genetickém podkladu děložních myomů je existence dvou vzácných syndromů: multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis (MCUL) a hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC). MCUL je autozomálně dominantní predispozicí k mnohočetné kožní a děložní myomatóze. HLRCC byl roku 2001 popsán Launonenem et al. ve studii na dvou rodinách s anamnézou výskytu renálního karcinomu, děložních myomů a leiomyomsarkomů, kožních leiomyomů a dalších nespecifikovaných malignit [10]. Později byl identifikován lokus HLRCC a MCUL na chromozomu 1q43. Bylo zjištěno, že germinální mutace genu pro fumarát hydratázu (FH) – kódující fumarát hydratázu, klíčový enzym Krebsova cyklu, vedou k autozomálně dědičné predispozici k děložním a kožním leiomyomům a papilárnímu renálnímu karcinomu typ II [22]. Výskyt děložních myomů je u postižených žen popisován v nízkém věku, mezi 2. a 3. decenniem. FH má, pravděpodobně, funkci tumor supresorového genu, protože její aktivita je velmi nízká či nulová v buňkách tumorů pacientů postižených MCUL/HLRCC [5].

Identifikace mutací FH u hereditárních, syndromických forem tumorů vedla k výzkumu, zda mutace FH hrají roli i ve vzniku sporadických myomů. Studie zkoumající výskyt mutací FH u non-syndromických myomů prokázaly, že mutace FH jsou u sporadických myomů přítomny v nízkém procentu. Kiuru et al. na 41 vzorcích leiomyomů neprokázal žádnou mutaci FH, Lehtonen ve studii na 153 leiomyomech prokázal 2 mutace FH [8, 11]. Baker et al. se domnívá, že mutace FH by se mohly vyskytovat u 5 % sporadických myomů. Ačkoli mají tedy děložní myomy u pacientek s HLRCC a sporadické děložní myomy shodnou histologickou strukturu, proces tumorogeneze v obou případech pravděpodobně probíhá odlišným mechanismem [1].

ZÁVĚR

Cytogenetické a epidemiologické studie bezpochyby poukazují na genetický podklad vzniku děložních myomů. Ačkoli je výskyt chromozomálních aberací popisován jen u 40–50 % děložních myomů, může jít v ostatních případech o změny sekundární či submikroskopické. Tyto změny se mohou podílet v iniciaci růstu tumoru.

Identifikace mutací genu pro FH spojuje výskyt děložních myomů s dalšími malignitami v rámci syndromů MCUL/HLRCC. Pacientky, u nichž byla identifikována mutace FH, mají kromě výskytu děložních myomů v nízkém věku i zvýšené riziko vzniku renálního karcinomu. Vzhledem k nízké prevalenci těchto syndromů v populaci je otázkou do budoucna vyhledávání těchto pacientek. Vycházíme-li z výše uvedených poznatků, je tedy vhodné u mladých pacientek s děložními myomy a pozitivní rodinnou anamnézou děložních a/nebo kožních leiomyomů či renálního karcinomu provést screening na mutace FH a v případě pozitivity tyto pacientky dispenzarizovat.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS 9798-4.

MUDr. Kristýna Kubínová

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

120 00 Praha 2

kristynakubinova@gmail.com


Zdroje

1. Barker, KT., Spendlove, HE., Banu, NS., et al. No evidence for epigenetic inactivation of fumarate hydratase in leiomyomas and leiomyosarcomas. Cancer Letters, 2006, 235, 1, p. 136-140.

2. Cramer, SF. The frequency of uterine leiomyomas. Amer J Clin Pathol, 1990, 94, p. 435-438.

3. Goedken, J., Rock JA. Uterine fibroids: Epidemiology and overview. In Tulandi, T. Uterine fibroids: Embolization and other treatments. Cambridge: Cambridge University press. 2003. 147 p.

4. Hennig, Y., Deichert, U., Bonk, U., et al. Chromosomal translocations affecting 12q14-15 but not deletions of the long arm of chromosome 7 associated with a growth advantage of uterine smooth muscle cells. Molecular Hum Reprod, 1999, 5, p. 1150-1154.

5. Hodge, J., Morton, CC. Genetic heterogeneity among uterine leiomyomata: insights into malignant progression. Hum Molecular Genet, 2007, 16, p. R7-13.

6. Hodge, J., Park, PJ., Dreyfuss, JM., et al. Identifying the molecular signature of the interstitial deletion 7q subgroup of uterine leiomyomata using a paired analysis. Genes, Chromosomes & Cancer. 2009, 48, 10, p. 865-885.

7. Holub, Z., et al. Management děložních myomů: CSGE doporučení k provádění správné klinické praxe. Čes Gynek, 2005, 70, s. 165-167.

8. Kiuru, M., Lehtonen, R., Arola, J., et. al. Few FH mutations in sporadic counterparts of tumor types observed in hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer families. Cancer Res, 2002, 62, p. 16.

9. Kubínová, K. Perspektivy radiologické léčby myomů. In Mára, M. Děložní myomy: Moderní diagnostika a léčba. Praha: Grada Publishing. 2009. 231 s.

10. Launonen, V., Vierimaa, O., Kuiru, M., et al. Inherited susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001, 98, s. 3387-92

11. Lehtonen, R., Kiuru, M., Vanharanta, S., et al. Biallelic inactivation of fumarate hydratase (FH) occurs in nonsyndromic uterine leiomyomas but is rare in other tumors. Amer J Pathol, 2004, 164, p. 17-22.

12. Ligon, AH., Morton, CC. Leiomyomata: heritability and cytogenetic studies. Hum Reprod Update, 2001, 7, p. 8-14.

13. Mára, M. Indikace k embolizaci myomů. In MÁRA, M. Děložní myomy: moderní diagnostika a léčba. Praha: Grada Publishing. 2009. 231 s.

14. Mark, J., Havel, G., Grepp, C., et al. Chromosomal patterns in human benign uterine leiomyomas. Cancer Genet Cytogenet, 1990, 44, 1, p. 1-13.

15. Meloni, AM., Surti, U., Contento, AM., et al. Uterine leiomyomas: cytogenetic and histologic profile. Obstet Gynec, 1992, 80, p. 209-217.

16. Okolo, S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. BailliŹre, 2008, 22, 4, p. 571-588.

17. Ozisik, YY., Meloni, AM., Stephenson, CF., et al. Chromosome abnormalities in breast fibroadenomas. Cancer Genet Cytogenet, 1994, 77, 2, p. 125-128.

18. Ozisik, YY., Meloni, AM., Altungoz, O., et al. Translocation (6;10)(p21;q22) in uterine leiomyomas. Cancer Genet Cytogenet, 1995, 79, 2, p. 136-138.

19. Parker, W. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas. Fertil Steril, 2007, 87, p. 725-736.

20. Reeves, R. Molecular biology of HMGA proteins: hubs of nuclear function. Gene, 2001, 277, p. 63-81.

21. Rein, MS., Powell, WL., Walters, FC., et al. Cytogenetic abnormalities in uterine myomas are associated with myoma size. Molecular Hum Reprod, 1998, 4, 1, p. 83-86.

22. Tomlinson, IP., Alam, NA., Rowan, AJ., et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nature Genet, 2002, 30, p. 406-410.

23. Xing, YP., Powell, WL., Morton, CC. The del(7q) subgroup in uterine leiomyomata : genetic and biologic characteristics. Further evidence for the secondary nature of cytogenetic abnormalities in the pathobiology of uterine leiomyomata. Cancer Genet Cytogenet, 1997, 98, p. 69-74.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2012 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se