Péče o těhotnou ženu s opakovanými těhotenskými ztrátami a prokázaným imunodeficitem z pohledu porodníka


The management of care for a pregnant woman with recurrent pregnancy losses and proven immunodeficiency from the obstetrician’s point of view

Recurrent pregnancy losses represent sensitive issue not only for the couple, but also for all healthcare professionals involved. In a broader context, they include not only recurrent miscarriages, but also the issue of periviable preterm birth with subsequent neonatal death and unexplained fetal death. This area requires an interdisciplinary approach. The field of reproductive immunology best answers questions related to pregnancy complications. However, there is currently no accurate recommendation as to who should care for such women. In this article I summarize the current state of knowledge about the issue, current experience with care management, including case studies.

Keywords:

recurrent pregnancy loss – pregnancy – immunomodulation – Progesterone – low molecular weight heparin – immunoglobulin


Autoři: Michal Koucký
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2021; 160: 14-19
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Opakované ztráty těhotenství představují velmi citlivý problém nejen pro daný pár, ale také všechny zdravotníky, kteří se péče o ženu účastní. V širším kontextu zahrnují nejen opakované potraty, ale také problematiku periviabilního předčasného porodu s následným úmrtím novorozence a nevysvětlitelné fetální úmrtí. Tato oblast medicíny vyžaduje interdisciplinární přístup. Obor reprodukční imunologie nejlépe odpovídá na otázky spojené s komplikacemi těhotenství. V současné době nemáme k dispozici doporučení, kdo má o ženy s opakovanými ztrátami těhotenství pečovat. V článku shrnuji aktuální poznatky a naše zkušenosti s managementem péče, včetně kazuistiky.

Klíčová slova:

opakované těhotenské ztráty – těhotenství – imunomodulace – progesteron – nízkomolekulární heparin – imunoglobulin

ÚVOD

Opakované těhotenské ztráty (RPL – recurrent pregnancy loss) jsou v širší veřejnosti vnímány především jako opakované potrácení. Evropská společnost pro lidskou reprodukci a embryologii (ESHRE) definuje opakované těhotenské ztráty jako potrat/intrauterinní odumření plodu před dosažením jeho viability, tj. před 24. ukončeným týdnem (1). V širším slova smyslu však pod pojem „těhotenská ztráta“ můžeme zahrnout i nevysvětlitelná fetální úmrtí v pozdějším období těhotenství nebo předčasný porod na hranici viability (periviabilní předčasný porod) s časným neonatálním úmrtím. Touto problematikou se zabývá obor zvaný materno-fetální medicína.

Odborné společnosti se neshodují už v samotné definici opakovaného potrácení. Evropské odborné společnosti (britská, německá, rakouská a švýcarská) se kloní k počtu ≥ 3 potratů, zatímco americká definuje opakované potrácení jako ≥ 2 potraty s vyloučením tzv. biochemických gravidit, tj. gravidit stanovených pouze pomocí vzestupu hladiny HCG, nikoliv ultrazvukovým vyšetřením (2–4). Naše pracoviště za opakované potrácení považuje ≥ 2 potraty, mj. proto, že ženy s ≥ 2 potraty mají podobnou pravděpodobnost patologického nálezu (5).

POZADÍ PROBLEMATIKY

Opakované těhotenské ztráty představují pro partnerské páry velkou psychickou zátěž, ale péče o ně je náročná také pro lékaře. Partneři se na odborníky obracejí s vírou, že se příčinu potíží podaří odstranit a že v krátké době po léčbě žena znovu otěhotní a úspěšně porodí zdravého potomka. Celou situaci ještě komplikuje skutečnost, že do péče zdravotníka přicházejí ženy, které mají nejlepší reprodukční čas již dávno za sebou. Odklad těhotenství do vyššího věku má několik zásadních důsledků: a) výrazně se zkracuje období, ve kterém žena ještě bude plodná; b) samo těhotenství je pro starší ženu vyšší zátěží; c) zvyšuje se riziko genetických vad u plodu. Musíme si umět přiznat, že určitému počtu párů pomoci zatím neumíme, i když máme o celé problematice stále více informací a máme také více možností léčby.

Pacientkám i jejich partnerům je nutné opakovaně pečlivě vysvětlovat postupy i limity, které léčba obnáší. Jednou z příčin neúspěchů je fakt, že o řadu žen s opakovanými potraty není zajištěna adekvátní péče. Současnou praxí je, že praktičtí gynekologové provedou základní laboratorní a ultrazvuková vyšetření a v případě výskytu abnormálních výsledků doporučí specializovaná vyšetření hematologem či imunologem. Ti po vyšetření ženy v případě pozitivního nálezu navrhnou léčbu a předají ženu zpět do péče gynekologa. Pokud není zjištěna příčina problému, pak se potrat označí za „náhodný jev“ a ženám je doporučeno znovu otěhotnět. V nemalém počtu případů se ztráta těhotenství opakuje znovu. Jedním z cílů této práce je popsat další možnosti péče o tyto ženy.

Celou situaci komplikuje i obecný posun odborné veřejnosti od empirické medicíny k medicíně založené na důkazech (EBM). Volba léčby pacientů je při EBM založena na doporučeních, která jsou podložena silnými a přesvědčivými důkazy o účinnosti terapie získanými pomocí randomizovaných dvojitě zaslepených studií. Jenže závěry vyplývající z těchto studií sice mohou dokumentovat účinek dané terapie na populační úrovni, ale zdaleka nemusejí platit pro všechny pacienty. Někteří jedinci mohou mít z dané léčby velmi vysoký prospěch, jiní mohou mít prospěch podstatně nižší, někteří pacienti mohou být dokonce léčbou poškozeni. Naopak v tzv. personalizované medicíně (angl. precision nebo personalized medicine) se postupuje podle představy, že by měla být podávána „správná léčba správné pacientce ve správný čas“. Tyto dva postoje nemusejí stát zcela proti sobě, je možné je propojit. Můžeme respektovat principy EBM, ale současně můžeme zohlednit anamnézu a potřeby dané pacientky a tomu přizpůsobit terapii. Předpokládáme, že plného uplatnění dojdou principy personalizované medicíny, až budeme znát přesné molekulární mechanismy vedoucí k popsaným komplikacím (6).

DOPORUČENÍ PRO LÉČBU OPAKOVANĚ POTRÁCEJÍCÍCH ŽEN PODLE ESHRE

ESHRE nedávno vydala doporučení pro vyšetřování žen/párů s opakovanými těhotenskými ztrátami (1). V tomto dokumentu je řada poznatků, o kterých by měly být ženy s anamnézou opakovaných těhotenských ztrát informovány. Zde uvádím jen ty nejvýznamnější:

  1. Skutečnost, že vyšší věk je rizikovým faktorem, by měla být ženám sdělována, ale citlivým způsobem. Riziko ztráty těhotenství je nejnižší ve věku mezi 20 a 35 lety a významně stoupá po 40. roce věku.
  2. Kouření je sice méně významným rizikovým faktorem potrácení, ale je spojeno s negativními dopady na těhotenství.
  3. Obezita nebo výrazná podvýživa jsou spojeny s porodnickými komplikacemi a mohou negativně ovlivňovat zdravotní stav plodu.
  4. Konzumace alkoholu je méně významným rizikovým faktorem stran ztráty těhotenství, ale lékaři by měli pacientky informovat o vhodnosti omezení konzumace alkoholu. Pozn.: Ženy, které se domnívají, že předchozí těhotenská ztráta byla způsobena konzumací alkoholu, však mohou být ujištěny, že o kauzálním spojení konzumace alkoholu s potrácením (na rozdíl od poškození plodu) není k dispozici mnoho důkazů.

Další část dokumentu ESHRE se věnuje vyšetřovacím postupům:

  1. Genetická analýza tkání plodu není rutinně doporučovaná, ale může být využita pro objasnění příčiny těhotenské ztráty. Pro analýzu plodových tkání je doporučeno využívat metodu array-CGH (komparativní genomovou hybridizaci), aby se snížila pravděpodobnost kontaminace vzorku mateřskou DNA.
  2. Určení otcovského karyotypu u párů s opakovanou těhotenskou ztrátou není rutinně doporučováno.
  3. Screening dědičných trombofilií není doporučen provádět rutinně, pouze v rámci výzkumu.
  4. Doporučuje se provést screening antifosfolipidových protilátek (APA – antiphospholipid antibodies; průkaz LA – lupus antikoagulans), antikardiolipinových protilátek (ACA – anticardiolipin antibodies), protilátek proti β2 glykoproteinu I a antinukleárních protilátek (ANA – antinuclear antibodies).
  5. Doporučuje se provést screeningové stanovení TSH a anti-TPO (protilátek proti tyreoperoxidáze).
  6. Doporučuje se přesné zhodnocení děložní anatomie. Základní vyšetření představuje ultrazvuk. Při pochybnostech je součástí algoritmu hysteroskopie, resp. laparoskopie.
  7. Není jednoznačná shoda na tom, zda vyšetření NK buněk z periferní krve nebo intrauterinních NK buněk (přítomných v endometriální tkáni) u žen s opakovanými těhotenskými ztrátami má prokazatelný přínos.

VÝZNAM IMUNOMODULAČNÍ LÉČBY V TERAPII OPAKOVANĚ POTRÁCEJÍCÍCH ŽEN

Primární prevence opakovaných těhotenských ztrát zatím není možná. Stále totiž nevíme, co přesně spouští mechanismus potratu, předčasného porodu, preeklampsie, ani co vede k nevysvětlenému fetálnímu úmrtí a dalším komplikacím. Na druhou stranu již máme k dispozici nástroje sekundární prevence, které nám umožňují snížit rizika potratu při dalším pokusu o těhotenství. A mezi ně patří imunomodulační léčba.

Zánětlivá reakce mateřského imunitního systému na přítomnost semialogenního plodu je zcela přirozená v úvodu těhotenství – v době implantace blastocysty a formace fetomaternální cirkulace, a stejně tak v průběhu III. trimestru, kdy dochází k přípravě organismu na „separaci“ plodu. Předpokládáme, že při přítomnosti deficitu či neadekvátní funkce imunitního systému může dojít k nepříznivému procesu vedoucímu k potratu. Stejně tak může hrát patologickou roli také „chybná interakce“ mezi semialogenním plodem (prezentujícím nejen mateřské, ale i otcovské antigeny), imunitním systémem a mikrobiotou matky. V obou případech se jedná o narušení přirozené maternofetální tolerance nebo také chybně nastavený fetomaternální cross-talk a jeho důsledkem je subklinický proces prokazatelně zánětlivé povahy, který může směřovat k potratu, předčasnému porodu či mnoha dalším komplikacím.

Mezi nejvýznamnější nástroje, kterými těmto procesům bráníme, patří bezesporu hormon progesteron. Progesteron patří mezi steroidní hormony a hraje naprosto nezbytnou úlohu po celou dobu těhotenství. Nejprve ho produkuje žluté tělísko, po 12. týdnu těhotenství je tvořen placentou. Pokud je chirurgicky odstraněno žluté tělísko nebo jsou podávány antagonisté progesteronových receptorů (mifepriston – RU 486) v I. trimestru, dochází k potratu (7). Výzkum v posledních 20 letech ukázal, že progesteron působí nejen přes svoje intracelulárně uložené nukleární progesteronové receptory (nPR) zajišťující „genomické funkce“, ale i přes membránové receptory (mPR), které jsou schopny rychle modulovat intracelulárních signální kaskády (8, 9).

Poměrně novou oblast zájmu představují imunomodulační vlastnosti progesteronu v průběhu těhotenství. Imunologické účinky progesteronu jsou zprostředkovány proteinem PIBF (progesterone-induced blocking factor) (10, 11). PIBF je v přítomnosti progesteronu exprimován trofoblastem, lymfocyty a některými nádory (12). Inhibuje syntézu arachidonové kyseliny a tímto způsobem může regulovat kontraktilitu dělohy, snížit aktivitu NK buněk (natural killer) a podpořit protizánětlivou TH2 imunitní odpověď vedoucí k imunotoleranci těhotenství (13). Hudić et al. ve své práci porovnávali hladinu PIBF v krvi pacientek s předčasným porodem a u žen s normálním průběhem těhotenství. V první skupině shledala významně snížené koncentrace PIBF proti té kontrolní. Předpokládala proto, že snížení hladin PIBF může být jedním z mechanismů, které stojí v pozadí procesů vedoucích k porodu (14).

O úloze mPR pro zdárný průběh těhotenství donedávna nebylo známo příliš mnoho informací. Nedávno však byly tyto receptory nalezeny např. na T-regulačních lymfocytech, jejichž downregulace předchází porodu (15–17). Sekce perinatální medicíny České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP byla jednou z prvních odborných společností na světě, jež začlenila do svých doporučení podávání progesteronu těhotným s anamnézou předčasného porodu a/nebo druhotrimestrálního potratu a těhotným s krátkým děložním hrdlem (21).

Je zřejmé, že aditivní podávání progesteronu snižuje riziko předčasného porodu (18 20) a těží z něj zejména ženy po asistované reprodukci – tj. po IVF a následném embryotransferu. Není přesná shoda v tom, jaká dávka by měla být po dobu I. trimestru ženám podávána. Většina literárních zdrojů se shoduje na dávce 400–600 mg za den vaginálně (22). Na druhou stranu nebylo prokázáno, že by rutinní předepisování progesteronu všem těhotným v I. trimestru bylo efektivní prevencí potratu (23). Ženy s opakovanými potraty (≥ 2 potraty) jednoznačně profitují z podávání progesteronu. Do jaké fáze gravidity by mělo podávání progesteronu probíhat, není jednoznačně určeno (24). Z aplikace progesteronu mohou mít prospěch i ženy, které již mají jeden potrat v anamnéze a prezentují se krvácením v časném těhotenství (24).

Další nástroj, který můžeme využít v souvislosti s opakovanými těhotenskými ztrátami, představuje nízkomolekulární heparin (LMWH). Tato látka ovlivňuje v první řadě koagulační kaskádu. Působí tak, že se váže na antitrombin (ATIII), inhibitor serinové proteázy, u něhož vytváří konformační změnu a aktivuje ho. ATIII inhibuje aktivovaný faktor X. Vazba LMWH na ATIII podporuje inhibici aktivovaného faktoru X při přeměně protrombinu na trombin. Trombin pak nemůže štěpit fibrinogen na vlákna fibrinu a nedojde k tvorbě trombu. Při nízkých dávkách LMWH (tzv. profylaktických) se srážlivost „jen“ upravuje, stabilizuje, ve vysokých dávkách LMWH (tzv. terapeutických) se používá při léčbě tromboembolie (25).

Také LMWH má protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti. Byly popsány různé cesty jeho působení – inhibice komplementu, inhibice vazby jednoho z klíčových alarminů HMGB-1 (high mobility group box 1) na PRR (pattern recognition receptor), ovlivnění dysfunkce endotelu zvýšením exprese proangiogenního PLGF (placental growth factor) a ovlivnění produkce prozánětlivých cytokinů. Studií s účinkem LMWH u potrácejících pacientek je řada, ale závěry bývají rozporuplné. I když studie neprokazují, že by nízkomolekulární heparin přinášel prospěch všem pacientkám, současně autoři nevylučují, že pro určitou skupinu pacientek jde o vhodnou léčbu. Využití LMWH v sekundární prevenci těhotenských komplikací podporuje např. metaanalýza studií v Cochranově databázi (26).

Z vlastní zkušenosti vím, že nízkomolekulární heparin je účinný v sekundární prevenci těhotenských komplikací u žen se závažnou anamnézou těhotenských ztrát. V poslední době sílí podpora pro jeho využití také u preeklampsie, růstové restrikce plodu, předčasného porodu a abrupce placenty, tj. všude tam, kde lze očekávat abnormální formaci placenty (27, 28). Domnívám se, že by bylo možné, aby ošetřující gynekologové mohli podávat progesteron a LMWH definované skupině pacientek, ale zatím chybí jednoznačný konsenzus odborné společnosti, o které pacientky by se mělo jednat, a tedy není ani připraven příslušný doporučený postup.

Z dalších možností léčby jsou největší zkušenosti s aplikací intravenózních imunoglobulinů (IVIG) a intralipidu. Donedávna se IVIG používal pouze u imunodeficitních žen, u kterých zlepšoval live births rate (tj. počet dosažených těhotenství s narozením živého dítěte) (29). Také u této léčby se někteří autoři kloní k jeho aplikaci u vybraných pacientek i při „normálních“ výsledcích imunologických vyšetření, což vysvětlují tím, že absence patologického nálezu v laboratorních vyšetřeních ještě nevylučuje možnost defektu imunoregulace, který zatím ovšem neumíme současnými metodami prokázat (30). Zatím nejsou známé přesné mechanismy, jak IVIG moduluje imunitní systém u žen s anamnézou těhotenských ztrát, ale jednou z možností je ovlivnění funkce T-regulačních lymfocytů (31).

Samostatnou lékovou skupinu, jež slouží k ovlivnění chybně nastavených procesů materno-fetální tolerance, představují kortikoidy. Jejich využití je plně v rukou reprodukčního imunologa. Dalším používaným imunomodulans jsou intralipidy. Přes úvodní nadějné výsledky se dosud neprokázalo, že by přinesly významný prospěch v dosažení úspěšného těhotenství (32, 33). Z dalších možností se ještě nabízí využití pravastatinu (34). Přestože je transplacentární přenos statinů v těhotenství prokázán, jsou považované za bezpečné léky po celé období těhotenství. Pro zvýšení bezpečnosti působení dáváme přednost ve vodě rozpustným formám. Mechanismus jeho účinku v sekundární prevenci těhotenských komplikací je zatím nejasný, předpokládáme ovlivnění endotelové dysfunkce stojící v pozadí těhotenských komplikací (35–37). Samostatnou oblast představuje prekoncepční a perikoncepční podávání potravinových doplňků, které mají vesměs také imunomodulační, případně protizánětlivé vlastnosti. Mezi nejvýznamnější zástupce patří vitamin D a foláty, respektive aktivní metabolit kyseliny listové (5-methyltetrahydrofolátu) (38).

PERIKONCEPČNÍ PÉČE A PÉČE V PRŮBĚHU TĚHOTENSTVÍ

Jak již bylo uvedeno, řada žen s anamnézou opakovaných těhotenských ztrát nemá možnost být sledována ve specializované ambulanci maternofetální medicíny. Ženy jsou v péči obvodního gynekologa, případně jsou léčené v centrech asistované reprodukce. Uvedené informace shrnují základní postup, který u pacientek, jež potratily, můžeme provést. Základem je nepochybně pečlivá anamnéza. Při zjištění poruchy funkce štítné žlázy, osobní či rodinné anamnéze tromboembolie apod. pacientku směřujeme do odborné ambulance. Nezbytné je vyšetření funkce štítné žlázy: stanovení TSH (tyreoideu stimulujícího hormonu), fT4 (volného tetrajodthyroninu – thyroxinu), případně protilátek proti štítné žláze (anti-TPO a anti-Tg). Řada žen nemá klinicky vyjádřené projevy dysfunkce štítné žlázy, ale patologie může mít významný vliv na reprodukční zdraví. Dále je potřeba provést gynekologické vyšetření a vyloučit vrozené vady či získané anomálie (myomy) dělohy.

Ženy s opakovanými potraty, s periviabilním predčasným porodem nebo nevysvětlitelným fetálním úmrtím by měly být vyšetřeny reprodukčním imunologem. K němu je může odeslat ambulantní gynekolog nebo všeobecný praktický lékař. Pokud je imunologické vyšetření abnormální, přebírá pacientku do péče i reprodukční imunolog.

V případě otěhotnění považujeme za vhodné minimální opatření aplikaci nízkomolekulárního heparinu a progesteronu vaginálně 200 mg (obojí 1× denně) co nejčasněji, tj. ideálně krátce po pozitivním těhotenském testu. Podání progesteronu preferujeme do 36. týdne. Nízkomolekulární heparin vysazujeme při absenci imunologické poruchy/trombofilie v průběhu III. trimestru, v opačném případně pokračujeme až do porodu. Vhodnost případné imunomodulační podpory (IVIG, intralipidy, kortikoidy) je vždy vhodné diskutovat s reprodukčním imunologem, zejména tehdy, došlo-li k těhotenské ztrátě opakovaně i přes podání LMWH a progesteronu (i při absenci patologického nálezu v rámci imunologických vyšetření).

Paralelně s reprodukčním imunologem poté přebírá péči o těhotnou pacientku ošetřující gynekolog, případně pracoviště regionálního perinatologického centra. Zejména při anamnéze periviabilního předčasného porodu je vhodné velmi časně (od 16. týdne) monitorovat změny děložního hrdla ultrazvukovým měřením (cervikometrie). Pokud dojde ke zkracování děložního hrdla, je možné přistoupit k provedení cerkláže (stehu přes děložní hrdlo).

KAZUISTIKA

Na doporučení ošetřujícího gynekologa se k reprodukčnímu imunologovi dostavila 33letá pacientka. Její rodinná i osobní anamnéza byla zcela bezvýznamná, alergie neudávala, byla nekuřačka, pracovala jako sestra, její BMI bylo 22,4. V anamnéze měla 5 spontánních potratů mezi 16. a 18. týdnem těhotenství v průběhu 4 let. Již po druhém potratu u ní byly vyloučeny poruchy funkce štítné žlázy, anatomické vady dělohy a byly vyšetřené autoprotilátky. Čtyři neúspěšná těhotenství proběhla bez jakékoliv léčebné podpory. Při pátém užívala již od 8. týdne progesteron a nízkomolekulární heparin, přesto znovu došlo k potratu v 18. týdnu. 3 měsíce po posledním potratu zjistil imunolog deficit lektinové dráhy komplementu. Funkční aktivita lektinové dráhy dosáhla 2 % (norma ≥ 10 %), klasická a alternativní dráha měla funkční aktivitu 78 %, resp. 100 %, hladina MBL (mannan binding lectin) činila 296 ng/ml. Ostatní imunologické nálezy byly v normě.

Pacientce byla doporučena aplikace nízkomolekulárního heparinu (enoxaparin 0,4 ml s.c. 1× denně), progesteronu vaginálně 200 mg na noc a také subkutánního imunoglobulinu à 14 dní poté, co znovu otěhotní. S touto terapií byla gravidní pacientka předána do péče perinatologického centra k paralelnímu sledování. Vstupní ultrazvukové měření děložního hrdla proběhlo poprvé v 16. týdnu. Byla zjištěna snížená hodnota délky děložního hrdla – hodnota cervikometrie byla 24 mm (při normě ≥ 30 mm), proto bylo doporučeno provést cerkláž děložního hrdla. Ta byla provedena na našem pracovišti v týdnu 17+1, bez komplikací. Vzhledem k imunodeficitu byla pacientka zajištěna 7denní i.v. a posléze p.o. aplikací ampicilinu a sulbaktamu. Po týdnu hospitalizace byla propuštěna domů do ambulantní péče. Neměla doporučena žádná významnější omezení kromě náročné fyzické aktivity. Pravidelně docházela na kontroly v naší ambulanci pro těhotné a byla sledována reprodukčním imunologem.

V dalším průběhu gravidity jí byla sice ve 24. týdnu zjištěna těhotenská cukrovka, proto byla dispenzarizována diabetologickou poradnou, ale průběh těhotenství byl jinak bez komplikací, selfmonitoring glykémií v normě, laboratorní vyšetření včetně glykovaného hemoglobinu zcela v normě, dle UZ vyšetření byl plod eutrofický. Při opakovaných vyšetřeních v prenatální poradně (à 14 dní) byla kontrolována pevnost stehu a měřena délka děložního hrdla (počáteční 20 mm, neměnila se). Po dohodě s imunologem proběhla poslední aplikace subkutánního imunoglobulinu ve 34. týdnu. Vaginálně aplikovaný progesteron a nízkomolekulární heparin byly vysazeny ve 36. týdnu. Extrakce stehu byla provedena vzhledem k asymptomatickém průběhu gravidity ve 36. týdnu. Žena byla předána na konci těhotenství do péče regionálního perinatologického centra, kde každý týden probíhaly kontroly v prenatální poradně. Žena porodila zdravého chlapce v týdnu 39+1. Porod byl spontánní, bez komplikací. Chlapec měl porodní váhu 3400 g a měřil 51 cm. Šestinedělí proběhlo bez komplikací.

Kazuistika ilustruje nezbytnost spolupráce ambulantního gynekologa a reprodukčního imunologa. Po druhém potratu splňujícím definici opakované těhotenské ztráty provedl praktický gynekolog základní vyšetření, při kterých neodhalil žádné odchylky. Již v té době bylo vhodné směřovat pacientku k vyšetření reprodukčním imunologem. Bohužel, jak už jsem zmiňoval výše, zatím není k dispozici žádné odborné doporučení, které by uvedený postup jasně definovalo. Gynekolog předepsal (ale až při 4. těhotenství) nízkomolekulární heparin a progesteron, který však pacientka dostala až v relativně pozdní fázi těhotenství, a tak došlo k další těhotenské ztrátě. Úspěšné těhotenství proběhlo až při 5. pokusu (!), kdy byla preventivní léčebná opatření zavedena včas, navíc byla žena léčena IVIG a byla jí provedena cerkláž. Je velmi obtížné doložit, který z uvedených kroků byl klíčový. Většinou se u žen provede kombinace různých postupů podle jejich aktuálních potřeb a jde o klasický příklad „personalizované medicíny“.

Naše zkušenosti s péčí o desítky podobných pacientek potvrzují, že takový postup je efektivní. Po ≥ 2 potratech, periviabilním předčasném porodu a nevysvětlitelném fetálním úmrtí zpravidla doporučujeme imunomodulaci progesteronem a nízkomolekulárním heparinem. V případě abnormálního nálezu při imunologickém vyšetření se případně přidává další imunomodulační léčba, především imunoglobuliny, popřípadě kortikoidy a intralipidy. Pokud dojde k opakování těhotenské ztráty přes včasné zajištění nízkomolekulárním heparinem a progesteronem, pak se i při negativním imunologickém vyšetření kloníme k zajištění dalšího těhotenství pomocí IVIG.

ZÁVĚR

Shrnuli jsme zde, jak přistupovat k opakovaným těhotenským ztrátám kombinací doporučení ESHRE (na základě principů EBM) a postupů personalizované medicíny. Vycházíme z našich dlouholetých zkušeností a jsme přesvědčení, že každá žena je jedincem s jinou kombinací příčin vedoucích k těhotenským ztrátám. Proto je nezbytná pečlivá diagnostika a terapie podle individuální kombinace nálezů. Jediný způsob, jak identifikovat skupinu pacientek, která z těchto léčebných postupů bude mít prospěch, je další pečlivý sběr dat a jejich analýza. Zároveň je v péči o takové ženy jednoznačně prospěšná spolupráce gynekologů s kolegy z dalších oborů, nejvýznamněji s reprodukčními imunology.

Stávající výzkum nám zatím ukazuje, že pokud je prokázán imunodeficit, může imunomodulační podpora progesteronem, nízkomolekulárním heparinem a případně imunoglobuliny zlepšit šance na úspěšné těhotenství. Jistě by bylo vhodné, aby byla zahájena širší diskuse mezi zástupci oboru gynekologie a porodnictví a reprodukční imunologie, jež by vedla k nastavení diagnostických a léčebných postupů.

Poděkování

Na tomto místě bych moc rád poděkoval paní primářce MUDr. Karin Malíčkové. Především díky ní jsme mohli dosáhnout skvělých výsledků nejen v péči o ženy s těhotenskými komplikacemi obecně, ale také v rámci našich výzkumných projektů. Bez informací z oboru reprodukční imunologie není možné pochopit složité vztahy, které stojí v pozadí těhotenských komplikací. Bez spolupráce s ní bych proto nemohl připravit ani tuto publikaci.

Čestné prohlášení

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou ani žádným zadavatelem studie.

Seznam zkratek

ACA          antikardiolipinové protilátky (anticardiolipin antibodies)

ANA          antinukleární protilátky (antinuclear antibodies)

APA          antifosfolipidové protilátky (antiphospholipid antibodies)

anti-TPO  protilátky proti tyreoperoxidáze

ATIII          antitrombin III

BMI           body mass index

CGH         komparativní genomová hybridizace (comparative genome hybridisation)

DNA         deoxyribonukleová kyselina

EBM          medicína založená na důkazech (evidence-based medicine)

ESHRE      European Society of Human Reproduction and Embryology

fT4            volný tetrajodthyronin (thyroxin)

HMGB-1    high mobility group box 1

IVIG           intravenózní imunoglobulin

IVF            in vitro fertilizace

LA             lupus antikoagulans

LMWH      nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin)

MBL         lektin vázající manózu (mannan-binding lectin)

mPR         membránový progesteronový receptor

NK            přirození zabíječi (natural killer cells)

nPR          nukleární progesteronový receptor

oGTT        orální glukózový toleranční test

PIBF         progesteronem indukovaný blokující faktor (progesterone-induced blocking factor)

PLGF       placentární růstový faktor (placental growth factor)

PRR        receptor rozeznávající molekulární vzory (pattern recognition receptor)

RPL        opakované těhotenské ztráty (recurrent pregnancy loss)

TH           pomocné T lymfocyty (T helper)

TSH        tyreoideu stimulující hormon

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Michal Koucký, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika a 1. LF UK a VFN

Apolinářská 18, 128 51  Praha 2

Tel.: 224 967 012, 224 967 420

e-mail: michal.koucky@lf1.cuni.cz


Zdroje
  1. Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J et al.; ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open 2018; 2018(2): hoy004.
  2. Toth B, Würfel W, Bohlmann M et al. Recurrent miscarriage: diagnostic and therapeutic procedures. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k‐Level, AWMF Registry Number 015/050). Geburtshilfe Frauenheilkd 2018; 78: 364–381.
  3. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists. The investigation and treatment of couples with recurrent first‐trimester and second-trimester miscarriage. Green-top Guideline No. 17. RCOG, 2011. Dostupné na: www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_17.pdf
  4. American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2012; 98: 1103–1111.
  5. Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril 2010; 93: 1234–1243.
  6. Kent DM, Steyerberg E, van Klaveren D. Personalized evidence-based medicine: predictive approaches to heterogeneous treatment effects. BMJ. 2018; 363: k4245.
  7. Peyron R, Aubeny E, Targosz V et al. Early termination of pregnancy with mifepristone (RU 486) and the orally active prostaglandin misoprostol. N Engl J Med 1993; 328: 1509–1513.
  8. Mesiano S, Wang Y, Norwitz ER. Progesterone receptors in the human pregnancy uterus: do they hold the key to birth timing? Reprod Sci 2011; 18(1): 6–19.
  9. Thomas P, Pang Y. Membrane progesterone receptors: evidence for neuroprotective, neurosteroid signaling and neuroendocrine functions in neuronal cells. Neuroendocrinology 2012; 96(2): 162–171.
  10. Arck P, Hansen PJ, Mulac Jericevic B et al. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress. Am J Reprod Immunol 2007; 58: 268–279.
  11. Hickey DK, Patel MV, Fahey JV, Wira CR. Innate and adaptive immunity at mucosal surfaces of the female reproductive tract: stratification and integration of immune protection against the transmission of sexually transmitted infections. J Reprod Immunol 2011; 88(2): 185–194.
  12. Miko E, Halasz M, Jericevic-Mulac B et al. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. J Reprod Immunol 2011; 90(1): 50–57.
  13. Szekeres-Bartho J, Polgar B. PIBF: the double-edged sword. Pregnancy and tumor. Am J Reprod Immunol 2010; 64(2): 77–86.
  14. Hudić I, Stray-Pedersen B, Szekeres-Bartho J et al. Maternal serum progesterone-induced blocking factor (PIBF) in the prediction of preterm birth. J Reprod Immunol 2015; 109: 36–40.
  15. Areia A, Vale-Pereira S, Alves V et al. Membrane progesterone receptors in human regulatory T cells: a reality in pregnancy. BJOG 2015 Oct;122(11): 1544–1550.
  16. Areia A, Vale-Pereira S, Alves V et al. Can membrane progesterone receptor α on T regulatory cells explain the ensuing human labour? J Reprod Immunol 2016; 113: 22–26.
  17. Dressing GE, Goldberg JE, Charles NJ et al. Membrane progesterone receptor expression in mammalian tissues: a review of regulation and physiological implications. Steroids 2011; 76(1–2): 11–17.
  18. Dodd JM, Jones L, Flenady V et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013; (7): CD004947.
  19. Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D et al. PREGNANT Trial. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38(1): 18–31.
  20. Romero R, Conde-Agudelo A, Da Fonseca E et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2018; 218(2): 161–180.
  21. Kacerovský M, Kokrdová Z, Koucký M et al. Spontánní předčasný porod. Doporučený postup ČGPS ČLS JEP. Česká Gynekologie 2017; 82(2): 160–165.
  22. Labarta E, Rodríguez C. Progesterone use in assisted reproductive technology. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2020; 69: 74–84.
  23. Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med 2019; 380(19): 1815–1824.
  24. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril 2017; 107(2): 430–438.e3.
  25. Devall AJ, Coomarasamy A. Sporadic pregnancy loss and recurrent miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2020; 69: 30–39.
  26. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119(1 Suppl.): 64S–94S.
  27. Dodd JM, McLeod A, Windrim RC et al. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction. Cochrane Database Syst Rev 2013; 24: CD006780.
  28. Neykova K, Dimitrova V, Dimitrov R. The effect of antithrombotic therapy on the recurrence of placenta-mediated diseases in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2020: 1–7, doi: 10.1080/14767058.2020.1757065.
  29. Coulam CB, Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? Am J Reprod Immunol 2012; 67(4): 296–304.
  30. Carp H. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2019; 60: 77–86.
  31. Jafarzadeh S, Ahmadi M, Dolati S et al. Intravenous immunoglobulin G treatment increases live birth rate in women with recurrent miscarriage and modulates regulatory and exhausted regulatory T cells frequency and function. J Cell Biochem 2019; 120(4): 5424–5434.
  32. Plaçais L, Kolanska K, Kraiem YB et al. Intralipid therapy for unexplained recurrent miscarriage and implantation failure: Case-series and literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020; 252: 100–104.
  33. Martini AE, Jasulaitis S, Fogg LF et al. Evaluating the utility of intralipid infusion to improve live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure. J Hum Reprod Sci 2018; 11(3): 261–268.
  34. Balan A, Szaingurten-Solodkin I, Swissa SS et al. The effects of pravastatin on the normal human placenta: lessons from ex-vivo models. PLoS One 2017; 12(2): e0172174.
  35. Chaiworapongsa T, Romero R, Korzeniewski SJ et al. Pravastatin to prevent recurrent fetal death in massive perivillous fibrin deposition of the placenta (MPFD). J Matern Fetal Neonatal Med 2016; 29(6): 855–862.
  36. Tong S, Kaitu'u-Lino TJ, Hastie R et al. Pravastatin, proton-pump inhibitors, metformin, micronutrients, and biologics: new horizons for the prevention or treatment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2020; S0002-9378(20)31071-1, doi: 10.1016/j.ajog.2020.09.014.
  37. Lefkou E, Varoudi K, Pombo J et al. Triple therapy with pravastatin, low molecular weight heparin and low dose aspirin improves placental haemodynamics and pregnancy outcomes in obstetric antiphospholipid syndrome in mice and women through a nitric oxide-dependent mechanism. Biochem Pharmacol 2020; 182: 114217.
  38. Haider BA, Bhutta ZA. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2017; 4(4): CD004905.
Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se