Současnost a budoucnost farmakoterapie závažných psychických poruch


Current and future pharmacotherapy of severe psychiatric disorders

Despite of tremendous development in CNS research, current treatment is suboptimal especially in severe mental disorders. In medicine, there are two main methods of improving the healthcare provided: seeking new treatment procedures and perfecting (optimizing) the existing ones. Optimization of treatment includes not only practical tools such as therapeutic drug monitoring, but also implementation of general trends into the clinical practice. New pharmacological options include drugs aimed at other than monoaminergic systems and old drugs used before the psychopharmacological era.

In pharmacoresistant depression promising options include switch to new multimodal/multifunctional antidepressants, augmentation with new atypical antipsychotics (cariprazine and brexpiprazole) and adjunctive treatment with anti-inflammatory and anti-apoptotic agents and nutraceuticals. Ketamine, opioids and psychedelics are in different phases of clinical testing. Recent advances in technology and emerging knowledge about the dysfunctional brain circuits and neuroplasticity have led to the development of different new neuromodulation techniques usually used as add-on therapy.

In schizophrenia the cornerstone of the current treatment is still antipsychotic medications. In addition to aripiprazole two new partial dopamine agonists, brexpiprazole and cariprazine are now available. Especially the group of partial dopamine agonists is in the center of interest. Due to severe consequences of partial adherence, new formulations of long-acting injections of the second-generation antipsychotics with longer interval of application have been developed (3- month paliperidone palmitate). New treatment options not yet available include cannabidiol, glutamate modulators and nicotine receptors agonists.

Keywords:
optimization of treatment, depressive disorder, schizophrenia, treatment multimodal/multifunctional antidepressants, partial dopamine agonists, glutamate modulators, nicotine receptors agonists


Autoři: Eva Češková
Působiště autorů: Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2018; 157: 96-100
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Přes velký pokrok ve výzkumu CNS stávající léčba hlavně závažných psychických poruch není optimální. V medicíně jsou dvě hlavní metody, jak zlepšit terapii: hledání nových léčebných cílů a optimalizace stávající terapie. Optimalizace zahrnuje nejen užívání praktických nástrojů, jako je terapeutické monitorování léku, ale také důsledné uplatňování obecných principů v klinické praxi. Nové možností zahrnují látky ovlivňující jiné než monoaminergní systémy a látky užívané před érou psychofarmak.

U farmakorezistentní deprese jsou nadějná nová multimodální/multifunkční antidepresiva, augmentace novými atypickými antipsychotiky (kariprazin a brexpiprazol) a adjuvantní léčba látkami s protizánětlivými a antiapoptickými vlastnostmi, případně nutraceutiky. V různých fázích klinického zkoušení jsou ketamin, opioidy a psychedelika. Znalosti o dysfunkčních neuronových okruzích (sítích) a neuroplasticitě vedly k vývoji různých nových neuromodulačních technik.

U schizofrenie zůstávají základním kamenem léčby antipsychotika. V popředí zájmu je skupina parciálních agonistů dopaminových receptorů. Vzhledem k závažným důsledkům nedostatečné adherence jsou vyvíjeny nové formy dlouhodobě účinkujících injekčních antipsychotik s možností delšího intervalu aplikace (3měsíční – paliperidon-palmitát). Ve stadiu zkoumání jsou látky jako např. kanabidiol, modulátory glutamátu a agonisté nikotinových receptorů.

Klíčová slova:
optimalizace léčby, depresivní porucha, schizofrenie, léčba, multimodální/multifunkční antidepresiva, parciální dopaminoví agonisté, modulátory glutamátu, agonisté nikotinových receptorů

ÚVOD

Psychická onemocnění se stávají závažným zdravotním problémem. Jejich celoživotní prevalence se udává v rozmezí 12,2–48,6 % a představují významnou ekonomickou zátěž (1). V roce 2013 5,4 % roků potenciálně ztracených pro předčasnou mortalitu a neschopností (DALYs – disability-adjusted life years) a 17,4 % roků v neschopnosti (YLDs – years lived with disability) bylo dáno psychickými poruchami (2). Avšak současná léčba závažných psychických poruch není optimální. V medicíně jsou v podstatě dvě metody, které mohou zlepšit stávající léčbu: hledání nových terapeutických možností a optimalizace stávajících.

OPTIMALIZACE LÉČBY V PSYCHIATRII

Panuje obecná shoda, že preferována by měla být léčba s prokazatelným a měřitelným efektem založeným na důkazech (zakotvená v doporučených postupech diagnostiky a terapie jednotlivých medicínských oborů). Dále by měla být komplexní a individualizovaná (personalizovaná).

Psychiatrie je zatím handicapována absencí objektivních ukazatelů psychických poruch, markerů, nicméně se stále více poukazuje na význam kvantifikace účinnosti jednotlivých postupů s využitím dotazníků a strukturovaných interview dostupných i v digitální/elektronické formě. Z řady různých důvodů jsou psychiatři laxní k začlenění měření efektu a prognózy do své klinické praxe.

Komplexní léčba by kromě psychofarmak a psychosociálních přístupů měla zahrnovat pozitivní zevní (kontextuální) faktory, jako jsou sociální interakce a pravidelná tělesná aktivita. Toto je podporováno informacemi o vzájemné interakci genetických, epigenetických a zevních faktorů (3, 4). Léčba je individualizována dle klinických rysů onemocnění (převažujících příznaků, individuální snášenlivosti a rizikového profilu jedince), pacientových zkušenosti, preferencí a preferencí jeho nejbližších.

Měli bychom se řídit také individuálními farmakokinetickými parametry. Dostupné je terapeutické monitorování léků (TDM – therapeutic drug monitoring), které může nejen objektivně sledovat adherenci, ale také odhalit metabolické abnormity jedince a lékové interakce. Nízká adherence je problémem hlavně u dlouhodobé léčby. Nedostačující adherence zvláště u psychotických pacientů (kolem 50 %) má závažné důsledky. Publikované doporučené postupy TDM v psychiatrii ukazují, pro které pacienty a za jakých okolnost je TDM nákladově efektivní (5). V blízké budoucnosti pak nepochybně vstoupí do procesu rozhodování o léčbě farmakogenomika (6).

Psychofarmakologická éra začala počátkem 60. let 20. století. Nesmazatelnou stopu zanechala v této oblasti také československá psychofarmakologické škola. V 70. letech byla vyvinuta originální česká psychofarmaka jak ze skupiny antidepresiv (např. prothiaden, který je užíván dodnes), tak antipsychotik (perathiepiny). V následujících dekádách se postupně začaly zavádět standardizované metody hodnocení efektu zkoumaných látek a sofistikované statistické analýzy a byly definovány etické principy výzkumu. Vývoj nových psychofarmak se postupně stal drahý, neziskový a došlo k redukci financí a určité stagnaci. Řešení nabízí úzká spolupráce mezi akademickými institucemi a farmaceutickými společnostmi a vícezdrojové financování (7, 8). Československá psychofarmakologická společnost byla jedna z prvních, která vznikla po nástupu psychofarmak a začala pořádat pravidelné psychofarmakologické konference. Letošní v lednu v lázních Jeseníku byla jubilejní, již 60. v pořadí, nejstarší s touto problematikou ve světě.

DEPRESE A NOVÉ MOŽNOSTI JEJÍ LÉČBY

Depresivní porucha je časté onemocnění s celoživotní prevalencí 15 % a roční incidencí přibližně 7 %. Je spojena s významně nižší kvalitou života, ztrátou pracovní produktivity a vysokým rizikem mortality. Kolem dvou třetin léčených nedosáhne plné remise, což je předpoklad k obnovení plného fungování (9). Pokud podání antidepresiv (AD) první volby, nejčastěji serotonergních AD typu SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) není úspěšné, nabízejí se nám nové možnosti.

Multimodální antidepresiva

Multimodální antidepresiva mají vice mechanismů účinku (inhibice zpětného vychytávání a aktivita na receptorech), což vede k navazujícímu efektu na vzájemně propojené neurotransmiterové systémy. U nás je k dispozici agomelatin a vortioxetin (s preskripčním omezením) a trazodon v nové formě umožňující dávkování 1× denně a zajišťující plazmatickou hladinu v terapeuticky účinném referenčním rozmezí (10).

Rozdíly mezi dostupnými multimodálními AD jsou dány jejich aktivitou na různých receptorových subtypech, což může vysvětlovat jejich specifický účinek na příznaky deprese (např. kognici a úzkost), právě tako jako jejich charakteristický profil nežádoucích účinku. V léčbě farmakorezistentní deprese však dosud jejich účinnost cíleně zkoušena nebyla.

Látky cílené na glutamátergní systém

Zatímco v posledních dekádách minulého století byly z neutransmiterů v popředí zájmu monoaminy, v posledních letech se pozornost obrací ke glutamátergnímu systému. Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter CNS. Postsynapticky účinkuje na ionotropních glutamátových receptorech (GluR) a metabotropních s G-proteinem spřažených receptorech (mGluR). Synaptická koncentrace je dále regulována glutamátovým transportérem.

Ketamin je anestetikum s antagonistickou aktivitou na ionotropních glutamátergních receptorech NMDA (N-methyl-D-aspartát). Podle nedávno publikovaného systematického přehledu kontrolovaných, randomizovaných studií má intravenózní subanestetická dávka ketaminu rychlý, ale přechodný antidepresivní efekt, spojený s relativně velkou heterogenitou terapeutické odpovědi (11). V současnosti se vyvíjejí nové formy ketaminu (intranazální esketamin) a selektivní glutamátergní modulátory (rapastinel) (12). Jejich využití v běžné klinické praxi je předmětem diskuse.

Opioidy

Antidepresivní potenciál opioidů je znám po staletí, ale jejich schopnost vyvolávat závislost vedla k rychlému přijetí monoaminergních AD bezprostředně poté, co se v 50. letech 20. století stala dostupná. Existuje řada důkazů o dysregulaci endogenního opioidního sytému u poruch nálady. V současné době zůstává klinické užití opioidních agonistů jako AD limitováno rizikem rozvoje abúzu a závislosti. Možné řešení představuje kombinace buprenorfinu (parciálního agonisty receptorů µ a κ, užívaného v léčbě závislosti na opiátech) a samidorfanu (antagonisty receptorů µ). Výsledky placebem kontrolované dvojitě slepé studie s touto látkou ukazují, že modulace opioidního systému může představovat nový přístup v léčbě rezistentní deprese (13).

Psychedelika

Psychedelické látky, převážně diethylamid kyseliny lysergové (LSD) a psilocybin byly užívány v léčbě psychických poruch před jejich prohibicí koncem 60. let 20. století. Nedávno publikovaný systematický přehled zabývající se klinickými studiemi s psychedeliky u pacientů se široce definovanou depresí včetně pilotní studie s psilocybinem v kombinaci s podpůrnou psychoterapií léčbou vyzněly pozitivně. Autoři se domnívají, že terapeutický efekt psychedelik lze vysvětlit destabilizací neuronových sítí s následným „resetováním“ (14, 15).

Nové augmentační strategie

Augmentace je přídatná léčba látkami, které nebyly primárně určeny pro léčbu depresivní poruchy. Nejvíce podložená je augmentace SSRI atypickými antipsychotiky (AP). Nedávno bylo spektrum atypických AP užívaných v této indikaci rozšířeno o brexpiprazol (u nás zatím nedostupný), což je nový parciální agonista dopaminu (16).

Přídatná léčba

Z hlediska možných etiopatogenetických faktorů je depresivní porucha velmi heterogenní onemocnění. Dostupné údaje poukazují na přítomnost dysregulace endokrinního systému, poruchy imunity a zánětlivé projevy. Nadějná je augmentace protizánětlivými látkami, nověji antagonisty receptorů IL-1 u depresivních nemocných se zánětlivými ukazateli (vyšší hladiny C-reaktivního proteinu, resp. prozánětlivých interleukinů). Byla definována „zánětlivá“ deprese, charakterizovaná proděláním traumatu v dětství, rezistencí na AD a zvýšenými hladinami interleukinu 1 (17, 18).

Několik přehledů přineslo důkazy o účinnosti a bezpečnosti augmentace nutraceutiky. Tyto látky synergicky zvyšují specifickou aktivitu AD nebo mají řadu přídatných biologických účinků. Všechna nutraceutika jsou obecně dobře tolerována, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou příznaky gastrointestinální. Stávající důkazy podporují účinnost S-adenosylmethioninu, methylfolátu, omega-3 nenasycených mastných kyselin a vitaminu D v kombinaci s AD v redukci depresivních příznaků (19).

Nefarmakologické postupy

Z nefarmakologických postupů nelze pominout stimulační metody. Elektrokonvulzivní terapie, nejstarší stimulační metoda, je stále používaná a je velmi účinná. Do popředí zájmu se dostávají nové neuromodulační techniky (repetitivní transkraniální magnetická stimulace, stimulace nervus vagus a přímá mozková stimulace) na bázi znalostí o dysfunkčních neuronových okruzích a neuroplasticitě (20).

SCHIZOFRENIE A NOVÉ MOŽNOSTI LÉČBY

Schizofrenie je chronické onemocnění, které postihuje zhruba 1 % dospělé populace – přibližně 50 milionů lidí na celém světě. Pouze 10–15 % nemocných se schizofrenií si udrží zaměstnání (21).

Základem současné léčby jsou AP. Liší ve farmakodynamickém a farmakologickém profilu, což se odráží převážně v jejich snášenlivost a bezpečnosti, méně v průměrné účinnosti. Příznaky schizofrenní poruchy lze dělit do tří skupin: pozitivní (psychotické), negativní a kognitivní. Dostupná AP dokáží významně ovlivnit psychotické příznaky, avšak podstatně méně negativní a kognitivní příznaky, jež nemocné nejvíce omezují v běžném životě.

Antipsychotika

V popředí zájmu zůstává skupina parciálních dopaminových agonistů. Dva noví parciální dopaminoví agonisté, brexpiprazol a kariprazin, jsou již v zahraničí k dispozici. Brexpiprazol má ve srovnání s aripiprazolem 10× vyšší afinitu k serotonergním receptorům 5-HT1A a 5-HT2A a kariprazin 3–10× vyšší afinitu k dopaminergním receptorům typu Dve srovnání s D2. Teoreticky mohou mít látky s preferenční afinitou k receptorům D3 prokognitivní efekt (22).

Postupně dostáváme do rukou nové formy dlouhodobě účinkujících injekčních (depotních) AP, která umožňují vyšší flexibilitu v prodlužování intervalu mezi injekcemi. Usnadňují kontinuální léčbu a monitorování adherence. Přesto je zatím dostává překvapivě málo nemocných, kteří by z nich mohli profitovat. Hlavní roli v tom hrají vysoká cena, omezení ze strany pojišťoven a znalosti či postoje psychiatrů. Výsledky zaměřené na srovnání účinnosti a ekonomického profitu depotních AP s perorální antipsychotickou léčbou nejsou zcela konzistentní. Observační naturalistické studie zahrnující nemocné skutečně problematické z hlediska adherence poukazují na jejich výhody, naopak v randomizovaných kontrolovaných studiích s neproblematickými a spolupracujícími nemocnými rozdíly nenacházíme (23, 24). U nejnovějšího u nás dostupného preparátu, paliperidon palmitátu, je dostačující aplikace každé 3 měsíce (25).

Zajímavou možností jsou látky kombinující v jedné molekule více mechanismů účinku, podobně jako je tomu u multimodálních AD. Sem patří např. lumateperon (ITI-007), nový modulátor serotonergní, dopaminové a glutamátergní neurotransmise, který postoupil relativně nejdále v klinickém zkoušení (26). Podobného efektu můžeme dosáhnout také kombinací různých psychotropních látek. Preferujeme však – hlavně v dlouhodobé léčbě – monoterapii, protože tento režim je jednodušší a lze očekávat lepší adherenci k léčbě.

Ovlivnění endokanabinoidního systému

Endokanabinoidní systém ovlivňuje řadu biologických procesů. Jeho nejvýznamnějšími komponentami jsou endokanabinoidy a kanabinoidní receptory typu 1 a 2 (CB1, CB2), na které se tyto molekuly váží. Endokanabinoidy, které organismus vyrábí přirozenou cestou, je možné nahradit látkami obsaženými v konopí. Konopí je užíváno lidstvem od nepaměti. Obsahuje velké množství kanabinoidů, včetně Δ9-tetrahydrokanabinolu, který může navodit akutní psychotický stav i poruchu kognitivních funkcí. Na rozdíl od něj má kanabidiol antipsychotické vlastnosti. V pilotní studii se ukázal být účinný a dobře tolerovaný. Je zajímavé, že je také parciálním agonistou dopaminových receptorů typu D2. Před zavedením do klinické praxe jsou však nezbytné další kontrolované studie (27).

Látky modulující glutamátergní systém

Zájem o glutamát v kontextu schizofrenie byl iniciován pozorováním, že akutní podání antagonistů receptorů NMDA (ketaminu, fencyklidinu) může vést k psychotickým příznakům u některých zdravých jedinců. Dnes již řada celogenomových asociačních studií, post mortem a zobrazovacích studií potvrdila, že glutamát může hrát podstatnou roli v etiopatogenezi schizofrenie (28).

Byla formulována hypotéza, že dysfunkční glutamátergní systém je klíčovým patofyziologickým mechanismem v etiopatogenezi schizofrenie. Glutamát ovlivňuje uvolňování dopaminu v různých částech CNS, což může následně vést k alteraci jeho dostupnosti. Konkrétní role je přičítána hypofunkci receptorů NMDA. Jde o komplexní molekuly s různými vazebnými místy pro endogenní a exogenní ligandy i alosterické modulátory. Nabízí se tak řada možností pro terapeutický zásah.

Dlouhodobě byly zkoumány deriváty aminových kyselin (D-serin a D-cykloserin), které fungují jako parciální agonisté na glycinové místě, v ovlivnění negativních a kognitivních příznaků. Dosavadní výsledky nejsou konzistentní a zřejmě závisejí na fázi onemocnění, ve kterém látku podáme. K nadějným látkám patří pozitivní modulátory receptorů NMDA, které mají nižší riziko excitotoxicity než jejich agonisté (29).

Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) přitáhly pozornost vzhledem k tomu, že mohou modulovat glutamátový tonus a jeho fázické uvolňování jemnějším způsobem než přímým působením na glutamátové ionotropní receptory. V současné době je naděje vkládána do pomaglumetad methionilu – silného a vysoce selektivního agonisty mGluR2/3. Totéž se ukazuje pro mGluR5 (28).

Agonisté nikotinových receptorů

Nemocní se schizofrenií jsou velmi často silnými kuřáky, což vedlo k představě, že jde o určitý způsob samoléčby. V post mortem studiích je nacházena alterace nikotinových acetylcholinergních receptorů, zvláště podtypu alfa-7, ve srovnání se zdravými kontrolami. Tyto údaje jsou konzistentní s molekulárně biologickými studiemi, které prokázaly spojení mezi polymorfismem genů kódujících tyto receptory a schizofrenií. Aktivace těchto receptorů může vést ke zlepšení negativních a nekonzistentně i kognitivních příznaků (30, 31).

SHRNUTÍ A ZÁVĚR

Nezbytným prvním krokem je optimalizace léčby dostupnými psychofarmaky. S lepším porozuměním patofyziologii dochází k vývoji nových látek, ale také k oživení zájmu o starší látky užívané před nástupem psychofarmakologické éry. Schizofrenie i depresivní porucha jsou z hlediska etiopatogeneze heterogenní onemocnění a reakce na lék se u jednotlivců liší – proto mít vice možností znamená větší pravděpodobnost úspěchu.

U deprese lze v krátkém horizontu očekávat nástup rychle účinkujících AD. U schizofrenie jsou vzhledem k výzvě, kterou představuje problematická adherence, stále aktuální různé formy AP zajišťující dlouhodobě dostatečné hladiny aktivní látky. U depresivní i schizofrenní poruchy představují slibnou alternativu k monoaminergním látkám léky ovlivňující glutamátergní systém.

Bezprostřední výzvou je posun k personalizované medicíně, kterou umožní zřejmě identifikace biomarkerů zaměřených na predikci efektu léčby.

Podpořeno projektem MŠ CEITEC 2020 (LQ1601).

Seznam použitých zkratek

  • 5-HT - 5-hydroxytryptamin, serotonin
  • AD - antidepresiva
  • AP - antipsychotika
  • CB - kanabinoidní receptory
  • CNS - centrální nervová soustava
  • DALYs - disability-adjusted life years
  • GluR - glutamátové receptory
  • IL - interleukin
  • LSD - diethylamid kyseliny lysergové
  • mGluR - metabotropní s G-proteinem spřažené receptory
  • NMDA - N-methyl-D-aspartát
  • SSRI - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
  • TDM - terapeutické monitorování hladin léčiv
  • YLDs - years lived with disability

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Eva Češková CSc.

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00  Brno – Bohunice

Tel.: 603 164 610

e-mail: eva.ceskova@gmail.com


Zdroje

1. Demyttenaere K, Bruffaerts R, Posada-Villa J et al. Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys. JAMA 2004; 291: 2581–2590.

2. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016; 388: 1545–1602.

3. Rief W, Barsky AJ, Bingel U et al. Rethinking psychopharmacotherapy: the role of treatment context and brain plasticity in antidepressant and antipsychotic interventions. Neurosci Biobehav Rev 2016; 60: 51–64.

4. Iwamoto K. Understanding the epigenetic architecture of psychiatric disorders: modifications and beyond. Psychiatry Clin Neurosci 2018; 72: 194.

5. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry 2018; 51(1-02): e1.

6. El-Mallakh RS, Roberts RJ, El-Mallakh PL et al. Pharmacogenomics in psychiatric practice. Clin Lab Med 2016; 36: 507–523.

7. Leon AC. Evolution of psychopharmacology trial design and analysis: six decades in the making. J Clin Psychiatry 2011; 72: 331–340.

8. Wegener G, Rujescu D. The current development of CNS drug research. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16: 1687–1693.

9. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006; 3: e 442

10. Češková E. Current pharmacotherapy of depression – focused on multimodal/multifunctional antidepressants. Expert Opin Pharmacother 2016; 17: 1835–1837.

11. Xu Y, Hackett M, Carter G et al. Effect of low-dose and very low-dose ketamine among patients with major depression: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19, pii: pyv124.

12. Garay RP, Zarate CA jr., Charpeaud T et al. Investigational drugs in recent clinical trials for treatment-resistant depression. Expert Rev Neurother 2017; 17(6): 593–609.

13. Fava M, Memisoglu A, Thase ME al. Opioid modulation with buprenorphine (samidorphan as adjunctive treatment for inadequate response to antidepressants: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2016; 173: 499–508.

14. Rucker JJ, Jelen LA, Flynn S et al. Psychedelics in the treatment of unipolar mood disorders: a systematic review. J Psychopharmacol 2016; 30: 1220–1229.

15. Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD. Psychedelics as medicines: an emerging new paradigm. Clin Pharmacol Ther 2017; 101: 209–219.

16. Citrome L. Brexpiprazole for schizophrenia and as adjunct for major depressive disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for the newly approved antipsychotic-what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed? Int J Clin Pract 2015; 69: 978–997.

17. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry 2013; 70: 31–41.

18. Ellul P, Boyer L, Groc L et al. Interleukin-1beta-targeted treatment strategies in inflammatory depression: toward personalized care. Acta Psych Scand 2016; 134: 469–484.

19. Sarris J, Murphy J, Mischoulon D et al. Adjunctive nutraceuticals for depression: a systematic review and meta-analyses. Am J Psychiatry 2016; 173: 575–587.

20. Bewernick B, Schlaepfer TE. Update on neuromodulation for treatment-resistant depression. F1000Res 2015; 4, pii: F1000 Faculty Rev-1389.

21. Cloutier M, Aigbogun MS, Guerin A et al. The economic burden of schizophrenia in the United States in 2013. J Clin Psychiatry 2016; 77: 764–771.

22. Citrome L. The ABC’s of dopamine receptor partial agonists-aripiprazole, brexpiprazole and cariprazine: the15-min challenge to sort these agents out. Int J Clin Practice 2015; 69: 1211–1220.

23. Kishimoto T, Nitta M, Borenstein M et al. Long-acting injectable versus oral antipsychotics in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of mirror-image studies. J Clin Psychiatr 2013; 74: 957–965.

24. Kishimoto T, Robenzadeh A, Leucht C et al. Long-acting injectable vs oral antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia: a meta-analysis of randomized trials. Schizophr Bull 2014; 40: 192–213.

25. Savitz AJ, Xu H, Gopal S et al. Efficacy and safety of paliperidone palmitate 3-month formulation for patients with schizophrenia: a randomized, multicentre, double-blind, noninferiority study. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19: pyw018.

26. Davis RE, Correll CU. ITI-007 in the treatment of schizophrenia: from novel pharmacology to clinical outcomes. Expert Rev Neurother 2016; 16: 601–614.

27. Leweke FM, Mueller JK, Lange B, Rohleder C. Therapeutic potential of cannabinoids in psychosis. Biol Psychiatry 2016; 79: 604–612.

28. Dauvermann MR, Lee G, Dawson N. Glutamatergic regulation of cognition and functional brain connectivity: insights from pharmacological, genetic and translational schizophrenia research. Br J Pharmacol 2017; 174: 3136–3160.

29. Shim SS, Hammonds MD, Kee BS. Potentiation of the NMDA receptor in the treatment of schizophrenia: focused on the glycine site. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008; 258: 16–27.

30. Adams CE, Stevens KE. Evidence for a role of nicotinic acetylcholine receptors in schizophrenia. Front Biosci 2007; 12: 4755–4772.

31. Kalkman HO, Feuerbach D. Modulatory effects of α7 nAChRs on the immune system and its relevance for CNS disorders. Cell Mol Life Sci 2016; 73: 2511–2530.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se