Současné možnosti non-orální estrogen-progestinové antikoncepce


Contemporary possibilities of non-oral estrogen-progestin contraception

Besides the classic combined oral contraception (pill), there are alternative medical forms as transdermal contraception system, vaginal ring, intramuscular injections, and percutaneous gel, respectively. The mechanism of contraceptive effect is the same as well as they are the contraindications. The advantage of non-oral application is the elimination of the first-pass effect that enables reduction of doses, diminishing of undesirable side-effects and medical interactions, and only small effect on enzymatic systems associated with cytochrome P450. As the main advantage, comfort and better compliance of patients who have problems with daily use of tablets, is considered.

Keywords:
non-oral application – transdermal system – vaginal ring – intramuscular injection – percutaneous gel


Autoři: Daniel Driák
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce, Praha
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2014; 153: 142-145
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Mimo klasickou kombinovanou perorální antikoncepci (pilulku) existují alternativní lékové formy v podobě transdermálního antikoncepčního systému, vaginálního prstence, intramuskulárních injekcí, eventuálně perkutánního gelu. Mechanismus antikoncepčního účinku je stejný a platí pro ně stejné kontraindikace. Výhodou non-orální aplikace je eliminace first-pass efektu, což umožňuje redukci dávek, minimalizaci nežádoucích vedlejších účinků a lékových interakcí a malý vliv na enzymatické systémy vázané na cytochrom P450. Za hlavní výhodu se považuje komfort a lepší compliance pacientek, které mají problémy s každodenním užíváním tablet.

Klíčová slova:
nor-orální aplikace – transdermální systém – vaginální kroužek – intramuskulární injekce – perkutánní gel

ÚVOD

Estrogen-progestinová pilulka (combined oral contraception, COC, „pill“) prošla za 50 let své existence bouřlivým vývojem. Charakteristické změny zahrnují markantní snižování dávek hormonů, začleňování stále nových progestinů a v posledních letech vyřazení syntetického ethinylestradiolu (EE) a jeho náhrada estrogeny s vlastnostmi identickými endogenním hormonům.

Podle odhadů v současnosti na světě užívá COC přibližně 100 milionů žen. Každodenní užívání antikoncepce však některým ženám nevyhovuje a při vynechání hrozí nechtěné otěhotnění. Uvádí se, že v USA je asi 50 % všech těhotenství neplánovaných a 54 % z nich končí interrupcí, což odpovídá každoročně asi 1 milionu potratů (1). Přitom až 60 % žen s nezamýšleným otěhotněním užívalo nesprávně některou z antikoncepčních metod, nejčastěji jde právě o vynechání pilulky (2).

Jiné, non-orální aplikační lékové formy estrogen-progestinových směsí v týdenních, měsíčních, eventuálně delších intervalech v podobě transdermálního systému, vaginálního prstence nebo intramuskulárních injekcí mají tento problém odstranit. Výsledkem je zlepšení compliance a vyšší spolehlivost antikoncepce, neboť se snižuje možnost chyby uživatele. Týdenní, resp. měsíční aplikace, implikuje stabilnější hormonální koncentraci a menší pravděpodobnost vynechání antikoncepce, neboť compliance léčby se zvyšuje s klesajícím počtem dávek. Rovněž časová rezerva, kdy přetrvává antikoncepční efekt, je delší. Nové metody aplikace nejsou účinnější ani bezpečnější než klasické pilulky, ale rozšiřují nabídku a mohou lépe konvenovat individuálním potřebám a životnímu stylu žen (2).

TRANSDERMÁLNÍ ANTIKONCEPČNÍ SYSTÉM

Prozatím první a jediný dostupný transdermální antikoncepční systém vyvinula na přelomu 2. a 3. tisíciletí společnost R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute v Kalifornii. Je jím matrixová náplast uvolňující denně 20 µg EE a 150 µg norelgestrominu (NGMN, aktivního metabolitu norgestimatu). Terapeutické koncentrace je dosaženo za 48 hodin; koncentrace EE v séru je 25–75 pg/ml a NGMN 0,6–1,2 ng/ml a udržují se až do 10. dne po nalepení. Antikoncepční účinnost je tedy zachována ještě nejméně 2 dny poté, co výrobce doporučuje výměnu. Náplast má čtvercový tvar o velikosti 4,5 × 4,5 cm a ploše 20 cm2. Svrchní vrstva má béžovou barvu, je porézní a umožňuje odpařování potu. Odpařování vlhkosti kůže je podmínkou pro vstřebávání hormonů. Spodní vrstva obsahuje lepidlo, 600 µg EE a 6 mg NGMN (2). Je chráněna průhledným krytem, který se před aplikací sloupne.

První náplast se nalepuje první den menstruace. Pokud se začíná později, je nutné zajistit prvních 7 dní jinou antikoncepční metodou. Náplast se aplikuje pravidelně jednou týdně přimáčknutím na 10–15 s na čistou, suchou, neochlupenou oblast břicha, zad, hýždí, ramen či zevní strany paží po dobu 3 týdnů, 4. týden je pauza bez hormonů („patch-free“ interval), při níž dochází ke krvácení ze spádu. Náplast se nesmí lepit na prsy, na místa s dermatologickou lézí (např. ekzém, poranění) a pod náplast se nemá aplikovat žádná kosmetika. V oblasti břicha je resorpce hormonů nižší než v jiných lokalizacích, ke snížení účinnosti náplasti však nedochází. V oblasti pasu se náplast může poškodit oděvem či páskem, nejsou vhodné ani okrsky kůže, kde dochází k řasení, čímž se kontakt s pokožkou a absorpce účinné látky snižuje. Nová náplast se může lepit do stejné oblasti, ale ne přesně na totéž místo (2).

Výhodou transdermálního podání je bezproblémová aplikace léčiv s perorálně nízkou nebo kolísavou biologickou dostupností (množství látky, které se dostane k cílovému orgánu, je silně ovlivněno presystémovou eliminací), stejnoměrné vstřebávání a dosažení stabilní plazmatické koncentrace léčiva. To je důležité u látek s krátkým biologickým poločasem, neboť se sníží nežádoucí účinky způsobené vysokými koncentracemi léčiva nebo špatnou compliance při nutnosti častého a pravidelného užívání (3, 4). Podání není ovlivněno zvracením nebo průjmem. Pokud jde o časovou přesnost, je při výměně náplasti podstatně větší benevolence než při užívání pilulek, bezpečnostní interval je nejméně 48 hodin. Transdermální forma je preferována u zapomnětlivých pacientek se špatnou compliance denních tablet, u žen, které mají problémy se střevní mikroflórou (např. při častém užívání širokospektrých antibiotik), u žen obávajících se jaterní zátěže. Transdermální podání ve srovnání s podáním perorálním obecně vykazuje menší metabolický účinek, čehož lze využít u pacientek s alterací jaterních funkcí, diabetes mellitus, hypertriglyceridémií (5). Přírůstek hmotnosti nevykazuje rozdíl vůči placebu, hmotnost českých žen i bez hormonální antikoncepce průměrně stoupá rychlostí 0,5 kg/rok. Suchá kůže, fyzická aktivita ani zvýšená teplota nebo vlhkost (např. aerobik, jízda na rotopedu, sauna, vířivka, koupání ve studené nebo teplé vodě) nesnižují spolehlivost antikoncepce a přilnavost zůstává dobrá. Psychologickou výhodou je, že pacientka při pochybách „svoji“ antikoncepci kdykoli vidí (2). Kontinuální používání v tzv. dlouhých cyklech bez vynechání náplasti je analogické jiným monofázickým přípravkům. Kontinuální schéma (12 týdnů) aplikace náplasti vedlo k podstatnému snížení počtu dnů s krvácením, snížil se výskyt bolestí hlavy zaznamenaný v týdnu bez hormonů, pseudomenstruační krvácení ze spádu v týdenní pauze se nelišilo od krvácení při konvenčním cyklickém užívání (6).

I když se hormony resorbují transdermálně a nedochází k first-pass efektu, spolehlivost a snášenlivost je srovnatelná s tradiční kombinovanou antikoncepční pilulkou a platí pro ni stejné kontraindikace. Změny v koagulaci nezávisejí na způsobu podání hormonů, ale na změnách koagulačních faktorů, fibrinolytické aktivity a vlivu na cévní endotelie. Ženy používající náplast mají maximální plazmatické koncentrace estrogenů o 25–35 % nižší než při užívání COC obsahujících 30–35 µg EE, avšak vzhledem ke stabilnější koncentraci jsou celkově vystaveny o 60 % většímu množství estrogenu než při aplikaci pilulek s 35 µg EE. Záhy po rozšíření antikoncepční náplasti Ortho-Evra se v této souvislosti objevily obavy ze dvojnásobně zvýšeného rizika tromboembolie, eventuálně dalších závažných postižení, jako je infarkt myokardu nebo mozková mrtvice, a trojnásobně zvýšeného rizika úmrtí. Rozdílné riziko oproti COC zatím nebylo seriózně potvrzeno (7).

Zajímavé je, že nebyl pozorován rozdíl ve frekvenci nauzey oproti perorální formě. Procento selhání je poněkud vyšší u žen s hmotností nad 90 kg. Mastodynie se podle některých studií vyskytuje častěji než u COC, a to i u více než 10 % žen, v 85 % je mírná a obvykle nastává během prvních dvou cyklů užívání, dále se již neliší od COC (2). Rovněž může být vyšší výskyt spottingu během prvních 2 měsíců ve srovnání s COC. Limitující jsou kožní reakce různého charakteru, alergie a kosmetický efekt. Kolem náplasti se často vytváří lem, který lze snadno očistit vatou s dětským olejem nebo alkoholem, ten však může vysušovat a dráždit kůži. Transdermální náplasti na povrchu těla jsou méně diskrétní, keratinizovaná kůže a rozdílný obsah tuku může představovat překážku v absorpci. Výrobní náklady transdermálních systémů jsou relativně vysoké (4). Asi u 2 % pacientek jsou problémy s přilnavostí (2).

V září roku 2003 antikoncepční náplast uvedla na český trh farmaceutická firma Janssen-Cilag pod označením Evra, ve světě je známá pod názvem Ortho-Evra. Antikoncepční náplast stojí na počátku svého vývoje. Na dobrovolnicích se úspěšně testovala průhledná náplast o velikosti 10 cm2 obsahující v polyizobutylenové matrix 0,9 mg EE a 1,9 mg gestodenu (8). Předpokládá se vývoj nových transdermálních aplikačních technologií, jako jsou mikrojehly, elektroforetické a elektroporační náplasti, tryskové aplikátory. Výzkum se zaměřuje na využití fyzikálních a fyzikálně-chemických způsobů k modulaci epidermální bariéry, jako je mikroporace, magnetoforéza, elektroporace (přechodné vytvoření pórů v membráně pomocí pulzujícího elektrického pole), řízená lokální modulace teploty, flexibilně programovatelná a registrovatelná aplikace, aplikace na pokyn. Právě ženská a mužská antikoncepce a hormonální léčba sexuálních poruch jsou jednou z oblastí, na něž se výzkum transdermálního podání léčiva zaměřuje (3).

VAGINÁLNÍ KROUŽEK

Z velkého množství testovaných variant je NuvaRing firmy Organon (v současnosti Merck Sharpe & Dohme) zatím jediným kombinovaným antikoncepčním kroužkem, který je k dostání. Firma Organon jej zavedla na český trh v říjnu roku 2007. Kroužek obsahuje 2,7 mg EE a 11,7 mg etonogestrelu (ENG, aktivního metabolitu desogestrelu), které se postupně uvolňují a rychle resorbují vaginální sliznicí do bohatých pletení v horní třetině pochvy a dále do v. cava inferior. Denně uvolňuje 15 µg EE a 120 µg ENG. Po rychlé vaginální absorpci je maximálních koncentrací EE35 pg/ml dosaženo za 3 dny, poté klesají na 18 pg/ml ve 3 týdnech. Biologická dostupnost je přibližně 56 %, což je srovnatelné s orální aplikací. Nedochází k primárnímu průchodu játry a redukují se nežádoucí účinky. Hlavní mechanismus účinku je stejný jako u COC, tj. blokáda ovulace, a platí pro něj stejné kontraindikace. Účinky na karbohydrátový metabolismus, adrenální a tyreoidální funkce nebyly klinicky relevantní (9). NuvaRing vykazuje excelentní kontrolu cyklu, nepravidelné krvácení se objevuje méně často (asi v 5 %) ve srovnání s užíváním COC, a to již od 1. měsíce (10), uváděný Pearlův index je 0,4–1,7. Nebyly nalezeny změny v cytologii ani bakteriologii pochvy (11), ani případné používání menstruačních tamponů nebylo narušeno (12). Po vyjmutí kroužku se ovulace obnovuje za 13–28 dní, v průměru za 19 dní.

NuvaRing je flexibilní transparentní bezbarvý kroužek z kopolymeru etylenvinylacetátu, v zevním průměru má 54 mm a tloušťku 4 mm. Hormony jsou stejnoměrně rozpuštěny v etylenvinylacetátovém jádře a kontrolovaně uvolňované skrze 110 µm tenkou etylenvinylacetátovou membránu. Instruovaná žena si kroužek zavádí sama 1. den cyklu do horní třetiny pochvy. Kroužek lze zavést i později, nejdéle však do 5. dne cyklu, v tomto případě se doporučuje prvních 7 dní kombinovat ještě s doplňkovou antikoncepční metodou (kondom). Zcela exaktní depozice kroužku není nezbytná pro antikoncepční účinek. Prstenec je inzerován na dobu 3 týdnů, kolísání hormonálních hladin je během 3 týdnů minimální. Pokud je během těchto 3 týdnů nechtěně vyjmut, omyje se vlažnou vodou a opět se zavede. Nepřekročí-li se doba 3 hodin, není narušena antikoncepční spolehlivost. Po 3 týdnech ve stejný den a hodinu se kroužek jednoduše vyjme a následuje týden pauza („ring-free“ period), v níž dochází ke krvácení ze spádu. Po 7 dnech se zavádí znovu, opět ve stejný den a hodinu. Inzerce menstruačních tamponů, použití kondomů, spermicidů ani antimykotik neinterferuje s absorpcí účinných hormonů z kroužku (11). Dobu zavedení kroužku lze prodloužit nanejvýš na 4 týdny, při delší inzerci může být snížena antikoncepční účinnost, stejně tak jako při náhodné expulzi na dobu delší než 3 hodiny. Manipulace s kroužkem nečiní problémy, při pohlavním styku vnímá prstenec necelá jedna čtvrtina uživatelek a přibližně třetina sexuálních partnerů.

Varianta prstence obsahujícího 17,4 mg EE a 103 mg nestoronu a uvolňujícího denně 15 µg EE a 150 µg nestoronu zaváděného na dobu 3 týdnů s následnou týdenní pauzou prošla úspěšně 3. fází klinického výzkumu a byla připravena ke schválení do výroby (13).

Výhodou vaginální stejně jako jiné non-orální aplikace je eliminace jaterního first-pass efektu. Absorpce z trávicího ústrojí může nepředvídatelně kolísat a být ovlivněna mnoha mechanismy (zvracení, interference léčiv, snížená absorpční kapacita). Při poševním podání se léčivo uvolňuje kontinuálně a dávkovací režim je prolongovaný. Sérová koncentrace léčiva je konstantní po dobu několika týdnů, eventuálně měsíců. Při aplikaci p.o. dochází k denní fluktuaci koncentrací a incidence nežádoucích účinků se zvyšuje (11). Zavedení i odstranění vaginálního kroužku je jednoduché a nečiní problémy (14). Výhodou je komfort pacientek, které mají problémy s denním užíváním tablet. Důsledkem zlepšené compliance tak může být i vyšší spolehlivost, připadající na vrub zmenšení chyby uživatele. Aplikace 1krát měsíčně implikuje stabilnější hormonální koncentrace a menší pravděpodobnost vynechání denních pilulek, což je právě na poli antikoncepce zásadní pro její spolehlivost. To je zřejmě i hlavní důvod, proč NuvaRing vykazuje tak dobrou kontrolu cyklu (10). Současné vaginální prstence jsou natolik elastické a flexibilní, že nezpůsobují lokálním tlakem dezintegraci epitelu (11).

Nevýhodou je, že vaginální prstence jakož i jiná tělesa jsou spojena se zvýšenou vaginální sekrecí, která může rezultovat v nepříjemný fluor hlášený asi u 5 % pacientek. Samoočišťovací schopnost pochvy je velmi individuální. Manipulace v pochvě není pro všechny ženy přijatelná. Komplikací může být spontánní expulze, především při močení nebo defekaci, dále při nadměrné fyzické aktivitě nebo silném krvácení. Další, méně častou komplikací je bolest v podbřišku. Infekce močových cest a interference s koitem je vzácná. I když někteří muži při sexu vnímají kroužek v pochvě, zpravidla jim nevadí (11, 15, 16).

ESTROGEN-PROGESTINOVÉ DEPOTNÍ INJEKCE

Dnes se ve světě nejvíce používají dvě estrogen-progestinové injekce: estradiolvalerát 5 mg a norethisteronenantát 50 mg (Mesigyna, Norigynon firmy Schering, dnes Bayer) a estradiolcypionát 5 mg a medroxyprogesteronacetát 25 mg v 0,5 ml vodní suspenzi (Lunelle, Cyclofem firmy Pharmacia, dnes Pfizer). Estradiolcypionát je dlouhodobě účinný ester přirozeného estradiolu. Injekce se aplikují jednou měsíčně, mají výbornou spolehlivost a vykazují lepší kontrolu cyklu než čistě progestinové přípravky. Při i.m. aplikaci odpadá primární pasáž játry, a tím se minimalizují hematologické a metabolické účinky, nicméně systémové vlastnosti a kontraindikace jsou identické jako u COC. V budoucnu se počítá se subkutánní verzí umožňující ženám samoaplikaci (17).

FDA schválila estradiolcypionát + medroxyprogestreronacetát v říjnu 2000 a ve stejném roce byl uveden na trh v USA. První injekce se podává do prvních 5 dnů cyklu, další se aplikuje za 28–33 dnů. Injikuje se hluboko intramuskulárně do gluteálního nebo deltového svalu nebo do ventrální strany stehna, u edukovaných pacientek je možná samoaplikace. Účinkem esteráz se 17β-estradiol uvolňuje z estradiolcypionátu a během několika dnů se z místa vpichu vstřebává. K výchozím hodnotám klesá do 14 dnů. Medroxyprogesteronacetát se stává neměřitelným za 2–3 měsíce po aplikaci. Četnost selhání se odhaduje na 0,1 na 100 ženských let užívání. U 1–4 % uživatelek se vyvíjí amenorea. Účinnost není ovlivněna tělesnou hmotností, naopak užívání může vést k tendenci přibývat na hmotnosti, a to více u žen s vyšší hmotností. Nebyly shledány relevantní změny jaterních, renálních, hematologických parametrů ani lipidémie či glykémie, předpokládá se minimálně stejná bezpečnost jako u COC. Vzácně se objevuje deprese a snížení libida. Podle zkušeností s COC se předpokládá protektivní účinek před vznikem karcinomu endometria a ovaria, jakož i neutrální nebo pozitivní dopad na kostní denzitu. Celkem 83 % žen dosahuje koncepce do 1 roku po vysazení přípravku, podobně jako u COC (17).

Kombinované injekce nejsou v České republice registrovány, ani se uvedení na trh nepřipravuje. I v jiných zemích je jejich použití spíše sporadické, ani v USA se neplánuje přípravek dále vyrábět.

PERKUTÁNNÍ GEL

Perkutánní (transkutánní) aplikace ve formě gelu se odlišuje od transdermálního podání jiným transdermálním terapeutickým systémem. Vzhledem k depotní funkci stratum corneum je farmakokinetika obdobná, ale praktická aplikace odlišná. Gel se aplikuje zpravidla jednou denně na stejná predilekční místa kůže jako náplast, účinná látka se ukládá do stratum corneum a odtud je podle koncentračního gradientu uvolňována do krevního oběhu (5).

Perkutánní estrogen-progestinová mast s antikoncepčním účinkem je československým patentem, testovala se k léčbě asymetrické hypoplazie prsu a současně se zaznamenávala bazální teplota. Bazální teploty vykazovaly přechod k monofázickým cyklům, což ukazovalo na současný antikoncepční efekt. Perkutánní aplikace se používá k hormonální substituční léčbě po menopauze, ale v současné době není k dispozici jako antikoncepce (18, 19).

ZÁVĚR

Pod dojmem chybujících uživatelek antikoncepčních pilulek se rozvíjejí non-orální formy kombinované antikoncepce. Nové metody aplikace nejsou účinnější ani bezpečnější než klasické pilulky, ale rozšiřují nabídku a mohou lépe konvenovat individuálním potřebám a různému životnímu stylu žen. Nabízejí alternativní formu estrogen-progestinových přípravků s lepší compliance, a tím vyšší spolehlivostí. Mechanismus účinku a kontraindikace odpovídají údajům u klasické kombinované perorální antikoncepce. U nás je dostupný transdermální antikoncepční systém Evra a vaginální prstenec NuvaRing. Transdermální a vaginální cesta obecně skýtají perspektivy v administraci léků. V mnoha ohledech, jako je jednoduchost, nebolestivost, diskrétnost, reverzibilita, vysoká biologická dostupnost při nízké variabilitě, možnost samoaplikace, se blíží ideálnímu způsobu podání léčiva.

Zkratky

COC kombinovaná perorální antikoncepce

EE ethinylestradiol

ENG etonogestrel

NGMN norelgestromin

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Daniel Driák, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK, Nemocnice na Bulovce

Budínova 2, 180 81 Praha 8

e-mail: driak@seznam.cz


Zdroje

1. Henshaw SK. Unintended pregnancy in the United States. Fam Plann Perspect 1998; 30(1): 24– 29.

2. Transdermální kontraceptivum: význam pro praxi. Komentář: Cibula D. Gynek. po prom. 2003; 3(4): 17–26.

3. Doležal P. Transdermální aplikace léčiv. Lék. Listy 2004; 53(41): 16–17.

4. Thomas BJ, et al. The transdermal revolution. Drug Discovery Today 2004; 16: 697–703.

5. Fait T. Transdermální a perkutánní terapeutické systémy. Mod Gynek Porod 2004; 13(2 Suppl): 327–331.

6. Cibula D. Kontinuální schéma užívání – významný trend v kombinované hormonální kontracepci. Čes. Gynek. 2006; 71(1): 66–69.

7. Speroff L. Je transdermální kontracepční náplast častější příčinou tromboembolické nemoci než perorální kontracepce? Komentář: Halaška M. Gynek. po prom. 2008; 8(3): 29–32.

8. Heger-Mahn D, et al. Combined ethinylestradiol/gestodene contraceptive patch: two-center, open-label study of ovulation inhibition, acceptability and safety over two cycles in female volunteers. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; 9(3): 173–181.

9. Duijkers I, et al. A comparative study on the effects of a contraceptive vaginal ring NuvaRing and an oral contraceptive on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; 9(3): 131–140.

10. Bjarnadóttir RI, et al. Comparison of cycle control with a combined contraceptive vaginal ring and oral levonorgestrel/ethinylestradiol. Am J Obst Gynecol 2002; 186(3): 389–395.

11. Alexander NJ, et al. Why consider vaginal drug administration? Fertil Steril 2004; 82(1): 1–12.

12. Verhoeven CHJ, et al. The combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing, and tampon co-usage. Contraception 2004; 69(3): 197–199.

13. Merkatz R, et al. Preliminary results from a phase III study of the nestorone/ethinyl estradiol contraceptive vaginal ring: a new, long acting (one year) user controlled contraceptive method. 11th Congress of European society for contraception and reproductive health care, Haag, May 2010, present.

14. De Melo N, et al. Satisfaction and non-contraceptive benefits with NuvaRing, a novel vaginal combined contraceptive method in a clinical experience program in Brazil. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; 9(Suppl 1): 98.

15. Chen JH, et al. The comparative trial of TCu 380A IUD and progesterone-releasing vaginal ring used by lactating women. Contraception 1998; 57(6): 371–379.

16. Ji G, et al. Clinical investigation of a low-dose levonorgestrel-releasing vaginal ring. Fertil Steril 1986; 46(4): 626–630.

17. Kaunitz AM. Injekční kontracepce. Komentář: Čepický P. Gynek. po prom. 2002; 2(2): 37–45.

18. Líbalová Z. Parenterální formy hormonální kombinované antikoncepce. Mod Gynek Porod 2004; 13(2 Suppl): 332–335.

19. Štěrba R. Vývoj nových gestogenů a možnosti jejich využití v praxi. Farmakoterapeutické zprávy Spofa. Praha 1969, Suppl 1.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Antiseptika a prevence ve stomatologii
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci: od výzkumu do klinické praxe nejen očních lékařů
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Diagnostika a léčba deprese pro ambulantní praxi
Autoři: MUDr. Jan Hubeňák, Ph.D

Význam nemocničního alert systému v době SARS-CoV-2
Autoři: doc. MUDr. Helena Lahoda Brodská, Ph.D., prim. MUDr. Václava Adámková

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se