Vplyv inhibítorov SGLT2 na aterosklerózu a reálna prax

Souhrn

Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenia sú hlavnou príčinou úmrtia u pacientov s ochorením diabetes mellitus. Inhibítory SGLT2 sú relatívne novou skupinou antidiabetík, ktoré okrem glukózy znižujúceho efektu preukázali v klinických štú­diách aj zníženie výskytu kardiovaskulárnych príhod, či dokonca celkovej mortality. Výsledky klinických štúdií boli potvrdené aj dátami z tzv. Real World Evidence (RWE) štúdií, ktoré odrážajú bežnú klinickú prax a prinášajú ďalšie dlhodobé informácie z liečby. Článok diskutuje aj možné mechanizmy tohto kardioprotektívneho efektu inhibítorov SGLT2.

Klíčová slova:

inhibítor SGLT2 – kardiovaskulárne ochorenie – štúdie z reálnej klinickej praxe

Úvod

Diabetes mellitus (DM) 2. typu patrí celosvetovo medzi najčastejšie sa vyskytujúce ochorenia [1], pričom na jeho vzniku sa okrem nepomeru medzi zvýšenou inzulínovou rezistenciou a produkciou inzulínu podieľajú aj viaceré iné patomechanizmy, vrátane intestinálnych hormónov a renálnej absorpcie glukózy [2]. Chronická hyperglykémia vedie k rozvoju mikrovaskulárnych komplikácií, ale je taktiež kardiovaskulárnym (KV) rizikovým faktorom [3]. Artériová hypertenzia, dyslipid­émia, abdominálna obezita a NAFLD sú časté komorbidity u pacientov s DM 2. typu (DM2T), ktoré zvyšujú u týchto pacientov KV-riziko, a toto riziko je vyššie u tých, ktorí majú prítomnosť viacerých rizikových faktorov [4]. Prítomnosť DM vo všeobecnosti predstavuje viac ako 2-násobné riziko KV-príhod (ischemická choroba srdca –⁠ ICHS, ischemická cievna mozgová príhoda –⁠ CMP a KV-úmrtia), nezávisle od iných rizikových faktorov [3,5]. Veľké klinické štúdie sledujúce efekt znižovania hladiny glykémie na KV-riziko prinášali konfliktné výsledky (benefit v UKPDS a ACCORD, neutrálny efekt v VADT a zvýšenú KV-mortalitu v ADVANCE) a na základe štúdií s novšími antidiabetikami sa zdá, že znižovanie glykémie nemusí byť najdôležitejším faktorom pri prevencii KV-ochorení u pacientov s DM. Súčasné odborné odporúčania okrem odporúčania znižovania glykémie pre prevenciu mikrovaskulárnych komplikácií podporujú individualizované posudzovanie KV-ochorení a KV-rizikových faktorov, ako je krvný tlak, lipidy a ďalšie faktory [3,4]. Napriek liečbe týchto rizikových faktorov však ostáva KV-riziko u pacientov s DM stále významne zvýšené, čo prináša potrebu hľadania nových liečebných postupov, ktoré efektívne ovplyvňujú KV-ochorenia u diabetických pacientov.

SGLT2i a aterosklerotické KV-riziko vo svetle klinických štúdií

Relatívne novou skupinou antidiabetík sú inhibítory nátriovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i), ktoré inhibíciou SGLT2 redukujú renálnu reabsorpciu glukózy a zvyšujú vylučovanie glukózy močom [6]. Prvá veľká publikovaná klinická štúdia práve s jedným s predstaviteľov tejto skupiny empagliflozínom priniesla po dlhej dobe konfliktných alebo len neutrálnych výsledkov pri ovplyvňovaní KV-rizika u diabetikov rôznymi skupinami antidiabetík prvé pozitívne údaje o vplyve tejto liečby na KV-riziko. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) sledovala efekt liečby SGLT2i empagliflozínom u 7 020 diabetikov s koronárnym, cerebrovaskulárnym alebo periférnym artériovým ochorením na KV-riziko [7]. Výsledok tejto prelomovej štúdie ukázal významné zníženie primárneho koncového ukazovateľa (kombinované riziko KV-úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody) o 14 % (HR 0,86; 95% CI 0,74–0,99), signifikantné impresívne zníženie mortality zo všetkých príčin o 32 % (HR 0,68; 95% CI 0,57–0,82) a pozoruhodné signifikantné zníženie výskytu KV-úmrtia o 38 % (HR 0,62; 95% CI 0,49–0,77) a rizika hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhávania (SZ) o 35 % (HR 0,65; 95% CI 0,50–0,85) a taktiež zníženie vzniku alebo zhoršenia nefropatie (HR 0,61; 95% CI 0,53–0,70) [8].

Následne štúdie aj s inými SGLT2i, aj keď s určitými rozdielmi, potvrdili kardioprotektívny efekt inhibície SLGLT2. Štúdia CANVAS s kanagliflozínom podobne ukázala redukciu primárneho koncového ukazovateľa veľkých KV-príhod (KV-úmrtie, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda, HR 0,86; 95% CI 0,75–0,97), redukciu srdcového zlyhávania (HR 0,67; 95% CI 0,52–0,87) a renálnych príhod (HR 0,60; 95% CI 0,47–0,77 pre kompozit renálnych ukazovateľov), nepotvrdila však podobný štatisticky významný vplyv na KV-mortalitu a na celkovú mortalitu [9]. Rameno s kanagliflozínom tiež vykazovalo 2-násobne vyšší výskyt periférnych amputácií na dolných končatinách a tiež vyšší výskyt zlomenín a volumovej deplécie. Približne tretinu pacientov štúdie CANVAS tvorili pacienti v primárnej prevencii bez prekonania KV-príhody na začiatku liečby. Proporcia takýchto pacientov (66 %) bola ešte vyššia v štúdii DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozínom, ktorá nepreukázala signifikantný pokles veľkých KV-príhod (KV-úmrtie, infarkt myokardu a mozgová príhoda, HR 0,93; 95% CI 0,84–1,03) ani celkovej mortality, ale potvrdila redukciu hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (0,73; 95% CI 0,61–0,88) a renálnu protektivitu (HR 0,76; 95% CI 0,67–0,87) [10]. Nedávno publikovaná metaanalýza ukázala obdobný efekt SGLT2i a agonistov receptora GLP1 (Glucagon-Like Peptide 1 –⁠ GLP1 RA) na redukciu veľkých aterosklerotických KV-ríhod (HR 0,88; 95% CI 0,84–0,94 pre GLP1 RA a HR 0,89; 95% CI 0,83–0,96 pre SGLT2i) u diabetikov s aterosklerotickým KV-ochorením, SGLT2i na rozdiel od GLP1 RA znižujú aj nutnosť hospitalizácie pre srdcové zlyhanie [11].

SGLT2i a aterosklerotické KV-riziko –⁠ údaje z reálnej praxe

Aj keď, ako je uvedené vyššie, klinické štúdie s SGLT2i ukázali klinický prínos v redukcii KV-rizika, tieto štúdie zahŕňali selektovaných pacientov, ktorí boli sledovaní podľa striktných klinických protokolov, čo nemusí odpovedať bežným praktikám a výberu pacientov pre danú liečbe v každodennej klinickej praxi. Výsledky klinických štúdií je preto vhodné konfrontovať aj s dátami z bežnej klinickej praxe, ktorá zahŕňa pacientov s rôznym KV-rizikom (vrátane pacientov v primárnej prevencii). Takzvané RWE (Real-World Evidence) štúdie pomáhajú vyplniť medzeru v evidencii medzi randomizovanými klinickým štúdiami a bežnou praxou v zmysle sledovania veľkého počtu pacientov z klinickej praxe, potvrdenia klinických benefitov, identifikácie možných nežiadúcich účinkov a zhodnotenia ekonomických nákladov liečby.

Program EMPRISE (The EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty programme of studies) má za cieľ zhodnotiť efektívnosť, bezpečnosť a vplyv na zdravotnú starostlivosť liečby empagliflozínom v reálnej klinickej praxi využitím dát z dvoch komerčných a jednej federálnej (Medicare) zdravotníckej databázy pacientov v USA [12]. V prvom publikovanom výstupe za 3-ročné obdobie tohto projektu autori porovnali, aký bol vplyv liečby empagliflozínom (počet pacientov n = 16 443) v porovnaní s DPP4 inhibítorom sitagliptínom (n = 16 443) na riziko srdcového zlyhávania [13]. V porovnaní so sitagliptínom viedla liečba empagliflozínom v bežnej klinickej praxi k zníženiu rizika srdcového zlyhania o 50% (HR 0,50; 95% CI 0,28–0,91), pričom v zmysle časového efektu a veľkosti redukcie rizika boli výsledky v súlade s výsledkami štúdie EMPA-REG OUTCOME. Tento výsledok bol konzistentný bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť KV-ochorenia u pacientov na začiatku liečby a tiež pre obe používané dávky 10 a 25 mg empagliflozínu. V porovnaní rozšírenom aj na iné inhibítory DPP4 (39 169 porovnaných párov pacientov) liečba empagliflozínom v porovnaní s gliptínmi významne znižuje riziko hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie ako hlavnej dia­gnózy o 58 % (HR 0,42; 95% CI 0,31–0,58), celkovú mortalitu o 48 % (HR 0,52; 95% CI 0,36–0,76) a akútne poškodenie obličiek o 36 % (HR 0,64; 95% CI 0,53–0,77) [14].

V ďalšom súbore dát z tejto RWE štúdie boli porovnávaní pacienti liečení empagliflozínom (55 860 pacientov) vs GLP1 RA (55 860 podobných pacientov) a aj táto štúdia v súhlase s vyššie uvedenou metaanalýzou Zelnikera et al [11] ukázala obdobný efekt empagliflozínu a GLP1 RA na redukciu veľkých aterosklerotických KV-príhod (HR 0,99; 95% CI 0,87–1,13) a zníženie rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhanie ako hlavnej diagnózy o 37 % (HR 0,63; 95% CI 0,49–0,80) empagliflozínom (graf) [15,16]. Obdobné závery potvrdili aj ďalšie RWE štúdie sledujúce liečbu SGLT2i v bežnej klinickej praxi [17,18].

V podskupine pacientov starších ako 65 rokov, s priemerným vekom 72 rokov, liečba empagliflozínom preukázala redukciu MACE o 37% (HR 0,63; 95% CI 0,50–0,79, srdcového zlyhávania ako hlavnej diagnózy o 57 % (HR 0,43; 95% CI 0,30–0,63) a celkovú mortalitu o 48 % (HR 0,52; 95% CI 0,36–0,76) v porovnaní s gliptínmi. V porovnaní s GLP1 RA sa aj u tejto staršej populácie spájal empagliflozín s redukciou hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie ako hlavnej dia­gnózy o 33 % (HR 0,67; 95% CI 0,50–0,91) pri porovnateľnom vplyve na veľké KV-príhody [19].

SGLT2i a potencionálne mechanizmy kardioprotektívneho efektu

Vzhľadom na kardioprotektívny efekt liečby SGLT2i v klinických štúdiách logicky púta pozornosť pochopenie mechanizmu, akým SGLT2i toto riziko ovplyvňujú. Okrem svojho vplyvu na zníženie glykémie vykazujú SGLT2i tiež diuretický a nátriuretický efekt, podporujú redukciu telesnej hmotnosti a znižujú systolický tlak krvi [20]. Zdá sa však, že tradičné rizikové faktory, ako je HbA_1c alebo lipidy, nezohrávajú kľúčovú úlohu vysvetľujúcu redukciu KV-rizika pomocou SGLT2i a uvažuje sa o viacerých mechanizmoch vrátane redukcie pre -⁠ a afterloadu pri diuréze, alterácii myokardiálneho metabolizmu a prevencii myokardiálnej fibrózy, efekte na adipokíny a cytokíny, kyselinu močovú a ovplyvnení zápalových faktorov (tab) [21–23].

Záver

Aterosklerotické KV-chorenia sú hlavnou príčinou úmrtia u pacientov s DM. SGLT2i sú relatívne novou skupinou anti­diabetík, ktoré okrem glukózy znižujúceho efektu preukázali v klinických štúdiách aj zníženie výskytu KV-príhod či dokonca celkovej mortality. Výsledky klinických štúdií boli potvrdené aj dátami z tzv. RWE štúdií, ktoré odrážajú bežnú klinickú prax a prinášajú ďalšie dlhodobé informácie z liečby.

doc. MUDr. Branislav Vohnout, PhD. | bvohnout@yahoo.com | www.szu.sk 

Doručené do redakcie | Doručeno do redakce | Received 20. 9. 2020

Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi | Accepted 29. 9. 2020