15 let s belimumabem –⁠ ohlédnutí za zkušenostmi z praxe a další perspektivy

B lymfocyty v patogenezi SLE

Pro systémový lupus erythematodes (SLE) je charakteristická ztráta tolerance, která vede k imunitní odpovědi vůči endogenním nukleárním a cytoplazmatickým antigenům. Vznikají klonální populace B lymfocytů, které produkují autoprotilátky, jež mohou vyvolávat zánětlivou odpověď. Z dostupných dat získaných in vitro a na zvířecích modelech se zdá, že role B lymfocytů v patogenezi SLE je mnohem širší. Cílení léčby na snížení aktivity a/nebo množství B lymfocytů bylo a je předmětem mnoha výzkumů.¹

Potlačení aktivity B lymfocytů

Jednou z možností, jak snížit odpověď B lymfocytů, je inhibice signální dráhy cytokinu z rodiny tumor nekrotizujících faktorů (TNF) zvaného BLyS (B lymphocyte stimulator) nebo také BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family). Belimumab, lidská monoklonální protilátka typu IgG1λ, blokuje vazbu solubilního BLyS na specifické receptory B lymfocytů, čímž inhibuje jejich přežití a snižuje jejich diferenciaci na plazmatické buňky schopné produkce protilátek. Redukce signalizace BLyS vede ke snížení hladiny antiapoptotických faktorů, a tím k apoptóze B lymfocytů.^{1, 2}

Z laboratoře do klinického výzkumu

V roce 1999 hned několik vědeckých skupin nezávisle na sobě poprvé naklonovalo BLyS a popsalo jej pod různými názvy. Brzy se ukázalo, že nadměrná exprese tohoto faktoru v myším modelu vede ke zvýšené hladině autoprotilátek proti dvojvláknové DNA (dsDNA), glomerulonefritidě a proteinurii, což jsou projevy pozorované u pacientů se SLE. Rozběhl se výzkum inhibitorů BLyS, který vedl k vývoji belimumabu, jehož farmakokinetika a bezpečnost v intravenózní formě byla poté úspěšně ověřena u makaků.³

První studie fáze I, jíž se zúčastnilo 70 pacientů s mírným až středně těžkým SLE, tak mohla být zahájena na sklonku roku 2001. Ačkoliv studie vzhledem k malému počtu pacientů a krátké době sledování neprokázala klinický benefit, slibné preklinické výsledky, velmi příznivý bezpečnostní profil a dobrá snášenlivost belimumabu vedly v roce 2003 k zahájení studií fáze II.^{3, 4}

Zklamání i naděje

Randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se zúčastnilo 449 pacientů se skóre SELENA-SLEDAI ≥ 4.⁵ Primárního cíle sice nebylo dosaženo, ale post hoc analýza poukázala na pravděpodobnou chybu v designu klinického hodnocení. V podskupině (71,5 %) sérologicky aktivních pacientů (titr antinukleárních protilátek [ANA] ≥ 1 : 80 a/nebo autoprotilátky proti dvouvláknové DNA [anti-dsDNA] ≥ 30 IU/ml) vedla léčba belimumabem k významně lepším odpovědím v 52. týdnu než placebo pro skóre SELENA-SLEDAI (–28,8 vs. –14,2 %; p = 0,0435), celkové hodnocení lékaře (–32,7 vs. –10,7 %; p = 0,0011) a skóre fyzické složky SF-36 (36-Item Short Form: +3,0 vs. +1,2 bodu; p = 0,0410). Právě séropozitivita ANA/anti-dsDNA je markerem dysfunkce B lymfocytů.³

Na začátku roku 2007 byla po úpravě metodiky zahájena klinická hodnocení fáze III BLISS-52 a BLISS-76, do nichž mohli vstoupit pouze séropozitivní pacienti s nejméně středně těžkým onemocněním (SELENA-SLEDAI ≥ 6). Primárním cílem byla terapeutická odpověď hodnocená pomocí nově vytvořeného kompozitního indexu SRI (SLE Responder Index) v 52. týdnu. Výsledky dosáhly statistické významnosti.³ Ve studii BLISS-52 dosáhlo léčebné odpovědi 51 %, resp. 58 % pacientů z ramen s belimumabem oproti 44 % na standardní léčbě, ve studii BLISS-76 pak 43,2 % nemocných na vyšší dávce belimumabu oproti 33,5 % na standardní léčbě.^6, 7

Následné sdružené analýzy ukázaly, že míra odpovědi v podskupině pacientů s nízkým komplementem a pozitivitou anti-dsDNA protilátek léčených belimumabem je přesvědčivá. Oproti standardní léčbě dosáhlo odpovědi SRI-4 v 52. týdnu o 19,8 % pacientů více.⁸ U nemocných s vysokou aktivitou SLE (SELENA-SLEDAI ≥ 10) byla odpověď SRI-4 v 52. týdnu dosažena u 52 % léčených belimumabem oproti 32 % ze skupiny se standardní léčbou.²

Uvedení na trh a zkušenosti z reálné praxe

Intravenózně podávaný belimumab byl v indikaci léčby SLE poprvé schválen v roce 2011. V roce 2019 byla na trh uvedena subkutánní forma podávaná 1× týdně. V tomtéž roce belimumab získal také pediatrickou indikaci. O 2 roky později přibyla indikace pro léčbu lupusové nefritidy (LN), a to na základě výsledků klinického hodnocení BLISS-LN.^{2, 9, 10}

Data z dlouhodobého sledování pacientů z otevřeného prodloužení registračních studií ukázala, že léčba belimumabem ve srovnání se standardní terapií snížila riziko progrese orgánového poškození v průběhu 5letého sledování o 61 %.¹¹ Dlouhodobé údaje získané v rámci klinických studií i reálné praxe ukazují, že terapie belimumabem vede ke kontinuálnímu snižování aktivity SLE, redukci rizika exacerbací a snížení spotřeby kortikoterapie.^{12, 13}

Zkušenosti z pražského Revmatologického ústavu

Řada pacientů, kterým byla v Revmatologickém ústavu nasazena léčba belimumabem v rámci registračních studií nebo těsně po schválení Evropskou lékovou agenturou (EMA), setrvává podle slov dr. Olejárové na této terapii dodnes. Někteří jsou léčeni i déle než 10 let a změny terapie jsou jen ojedinělé.⁹ K dlouhodobé toleranci a setrvání na léčbě přispívá její příznivý bezpečnostní profil, který se blíží placebu.^{14, 15}

V rámci diskuse sdílela své zkušenosti s belimumabem rovněž MUDr. Dana Tegzová ze stejného pracoviště, která uvedla, že Revmatologický ústav byl v rámci studie BLISS jedním z nejvíce zastoupených center –⁠ do klinického hodnocení zařadil 25 pacientů, převážně mladých žen. V současnosti jich na léčbě setrvává přibližně pětina, dr. Tegzová má v péči 3 z těchto pacientek. Všechny jsou v plné remisi, 2 současně užívají antimalarika, 1 dostává pouze monoterapii belimumabem. Před nasazením biologické léčby měly všechny poměrně komplikované onemocnění.

Plenární diskuse

Po přednášce se mezi účastníky workshopu rozvinula živá diskuse. Přítomní probírali zkušenosti jednotlivých pracovišť s léčbou belimumabem. Diskutovala se pozorovaná četnost selhání biologické terapie −⁠ podle diskutujících byla primární neúčinnost zaznamenána jen velmi zřídka, v konkrétních případech se jednalo o refrakterní artritidu nebo kožní projevy. Sekundární selhání se potom také vyskytlo pouze u několika pacientů, většinou po několika letech terapie (1,5–5 let).

Účastníky dále zajímalo, za jak dlouho po zahájení terapie belimumabem lze očekávat viditelné výsledky. Ze zkušeností dr. Olejárové plyne, že nástup účinku je pomalejší než například u inhibitorů TNF v jiných revmatologických indikacích. Efekt léčby je u většiny pacientů patrný přibližně po 3 měsících, u některých jedinců však může nastupovat i později, zhruba do 6 měsíců.

Sdíleny byly rovněž zkušenosti s přechodem z intravenózní formy na subkutánní. Podle poznatků z praxe nebývají na i.v. podání belimumabu závažné hypersenzitivní systémové reakce. Dr. Olejárová u svých pacientů zahajuje léčbu z praktických důvodů intravenózně a po několika měsících pacienty případně převádí na subkutánní podání. Nikdo z přítomných dosud nezaznamenal, že by si pacient převedený na subkutánní aplikaci přál návrat k intravenóznímu podání.

Závěr

Belimumab se během 15 let klinického používání stal osvědčenou součástí léčby SLE s příznivým bezpečnostním profilem. Opakovaně prokázal účinnost s ohledem na kontrolu onemocnění, snížení potřeby kortikoidů a zlepšení kvality života pacientů.⁹ „Belimumab mění prognózu pacientů se SLE. Skutečně se jeví jako držák,“ uzavřela autorka sdělení svou prezentaci.

(este)

Zdroje:
1. Parodis I., Stockfelt M., Sjöwall C. B cell therapy in systemic lupus erythematosus: From rationale to clinical practice. Front Med 2020; 7 : 316, doi: 10.3389/fmed.2020.00316.
2. SPC Benlysta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_cs.pdf
3. Stohl W., Hilbert D. M. The discovery and development of belimumab: the anti-BLyS-lupus connection. Nat Biotechnol 2012; 30 (1): 69–77, doi: 10.1038/nbt.2076.
4. Furie R., Stohl W., Ginzler E. M. et al.; Belimumab Study Group. Biologic activity and safety of belimumab, a neutralizing anti-B-lymphocyte stimulator (BLyS) monoclonal antibody: a phase I trial in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2008; 10 (5): R109, doi: 10.1186/ar2506.
5. Wallace D. J., Stohl W., Furie R. A. et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009; 61 (9): 1168–1178, doi: 10.1002/art.24699.
6. Navarra S. V., Guzmán R. M., Gallacher A. E. et al.; BLISS-52 Study Group. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377 (9767): 721–731, doi: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2.
7. Furie R., Petri M., Zamani O. et al; BLISS-76 Study Group. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011; 63 (12): 3918–3930, doi: 10.1002/art.30613.
8. van Vollenhoven R. F., Petri M. A., Cervera R. et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis 2012; 71 (8): 1343–1349, doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200937.
9. Olejárová M. 15 let s belimumabem. 2. setkání center biologické léčby pro SLE a LN, Praha, 13. 11. 2025.
10. Furie R., Rovin B. H., Houssiau F. et al. Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 2020; 383 (12): 1117–1128, doi: 10.1056/NEJMoa2001180.
11. Urowitz M. B., Ohsfeldt R. L., Wielage R. C. et al. Organ damage in patients treated with belimumab versus standard of care: a propensity score-matched comparative analysis. Ann Rheum Dis 2019; 78 (3): 372–379, doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214043.
12. Huang S. P., Snedecor S. J., Nanji S. et al. Real-world effectiveness of belimumab in systemic lupus erythematosus: a systematic literature review. Rheumatol Ther 2022; 9 (4): 975–991, doi: 10.1007/s40744-022-00454-9.
13. Costenbader K., Abe Y., Arnaud L. et al. Reduction in glucocorticoid use in patients with systemic lupus erythematosus treated with belimumab: a large pooled analysis of 5 placebo-controlled studies. Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl. 9). Dostupné na: https://acrabstracts.org/abstract/reduction-in-glucocorticoid-use-in-patients-with-systemic-lupus-erythematosus-treated-with-belimumab-a-large-pooled-analysis-of-5-placebo-controlled-studies/
14. Wallace D. J., Atsumi T., Daniels M. et al. POS0697 Safety of belimumab in adult patients with systemic lupus erythematosus: a large integrated safety analysis of controlled clinical trial data. Ann Rheum Dis 2021; 80 (Suppl. 1): 596–597, doi: 10.1136/annrheumdis-2021-eular.2373.
15. Wallace D. J., Ginzler E. M., Merrill J. T. et al. Safety and efficacy of belimumab plus standard therapy for up to thirteen years in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol 2019; 71 (7): 1125–1134, doi: 10.1002/art.40861.