Léčba pokročilého karcinomu ledvin − perličky z PragueONCO 2020

Nové možnosti v léčbě mRCC po nástupu imunoterapie

Přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, zahájil své sdělení krátkým exkurzem do epidemiologie RCC. Česká republika patří z ne zcela jasných důvodů k zemím s nejvyšší incidencí tohoto onemocnění na světě; nejčastějším typem (v 75 % případů) je světlobuněčný karcinom. Zatímco incidence neustále roste, mortalita na RCC se dostává do fáze plateau. Určité stabilizace pak podle profesora Fínka i jeho předřečnice, předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP a přednostky Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze doc. MUDr. Jany Prausové, Ph.D., MBA, postupně dosahují i finanční náklady na léčbu, není tedy dle jejich názoru opodstatněné „bát se léčit“ z důvodu finanční náročnosti moderních terapií.

Přednášející připomněl odlišnosti v evropském a americkém přístupu k diagnostice a terapii mRCC, které se týkají jak rizikových kritérií (na rozdíl od u nás používaných kritérií MSKCC zahrnujících mj. hladinu LDH jsou v USA využívána kritéria IMDC, jež přikládají vyšší význam hladině neutrofilů a krevních destiček), tak terapeutických postupů doporučených NCCN a ESMO. Za klíčový rozdíl označil zejména fakt, že doporučení ESMO stratifikují pacienty léčené 2. a vyššími liniemi podle toho, z čeho sestávala jejich předchozí terapie, zatímco NCCN toto nerozlišuje. Mírně se liší i konkrétní molekuly/kombinace doporučované v jednotlivých situacích.

Co se týče praktických doporučení pro léčbu mRCC v České republice, zpráva pro účastníky kolokvia byla následující: Vidím-li nemocného se slušným výkonnostním stavem, postup jeho léčby bych si měl promyslet na 3 linie dopředu. Právě ve 3 liniích totiž léčba v ČR (na rozdíl od zahraničí, kde nejsou výjimkou i vyšší linie) v současnosti probíhá.

Od IFN-α a IL-2, které byly standardem léčby RCC od 80. let, prošla tato oblast za poslední desetiletí raketovým vývojem. První vlaštovka v podobě sunitinibu (schválen Evropskou lékovou agenturou v roce 2006) byla rychle následována imunoterapií a kombinacemi léčiv. Kombinace inhibitorů PD-1/PD-L1 s inhibitory tyrosinkináz (TKI), které se ve svém protinádorovém účinku nejen doplňují, ale nejspíše i potencují, prokázaly účinnost v několika klinických studiích: vedle CheckMate 214 (nivolumab + ipilimumab vs. sunitinib) a KEYNOTE-426 (pembrolizumab + axitinib vs. sunitinib) to byla naposledy i studie JAVELIN Renal 101 (avelumab + axitinib vs. sunitinib), jíž se podrobněji věnoval další přednášející.

Čerstvé výsledky studie JAVELIN Renal 101

Doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ v Brně sdílel s hosty kolokvia svá očekávání stran výsledků analýzy celkového přežití (OS), k níž data ze studie JAVELIN Renal 101 teprve nazrají. Shrnul inkluzní kritéria studie (šlo mj. o pacienty s dosud neléčeným neoperabilním lokálně pokročilým či metastazujícím světlobuněčným RCC s výkonnostním stavem 0 či 1 dle ECOG) a její design (dvě dobře vyvážená ramena, z nichž v jednom byli pacienti léčeni avelumabem v dávce 10 mg/kg i. v. à 2 týdny a axitinibem v dávce 5 mg p. o. 2× denně a ve druhém monoterapií sunitinibem v dávce 50 mg p. o. 1× denně v cyklech „4 týdny na léčbě – 2 bez léčby“).

Doba přežití bez progrese (PFS), která byla jedním z primárních cílů studie, činila 13,8 měsíce ve skupině léčené kombinací oproti 8,4 měsíce v kontrolní skupině (poměr rizik [HR] 0,69; p < 0,001). Kombinovaná terapie měla velmi rychlý nástup účinku (medián 1,6 měsíce), míra dosažení léčebné odpovědi byla ve skupině léčené kombinací zhruba dvojnásobná. Kombinace léčiv je z hlediska PFS účinnější ve všech rizikových podskupinách, bez ohledu mj. na anamnézu nefrektomie (což však dle autora sdělení v žádném případě nehovoří proti nefrektomii, která může v indikovaných případech významně prodloužit přežití pacienta).

Přednášející se dále detailně věnoval molekulárně genetické analýze nádoru a z ní vycházejícím prognostickým markerům. Stav exprese PD-L1 ve studii JAVELIN Renal 101 neovlivnil PFS v rameni AVE+AXI, v rameni léčeném sunitinibem však byla exprese PD-L1 spojena s kratší PFS. Větší počet CD8⁺ buněk prodloužil PFS v rameni AVE+AXI a zkrátil jej v rameni se sunitinibem. Zvýšená exprese genů souvisejících s angiogenezí byla významně spojená s prodloužením PFS v rameni se sunitinibem bez vlivu na PFS u AVE+AXI. Co se týče dalších genetických markerů, analýzou genetických profilů nádorů ze studie JAVELIN Renal 101 byla identifikovaná podskupina 26 genů, jejichž zvýšená exprese byla signifikantně spojená s PFS u AVE+AXI; tato baterie byla následně validována na nezávislém souboru pacientů ze studie JAVELIN Renal 100. Dle docenta Popracha by mohlo být vhodné tyto prediktory odpovědi na léčbu zohledňovat.

Genetika i toxicita předmětem diskuse

Možnostem rutinního používání této genetické analýzy byl věnován i začátek diskuse řečníků s účastníky. Akademická debata se poté rozproudila nad otázkou profesora Luboše Petruželky z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, jak je možné, že v případě mRCC kombinace imunoterapie s TKI zlepšuje výsledky a nezhoršuje toxicitu, zatímco u karcinomu plic tomu tak není. Nezpochybňoval tím však využití kombinované terapie u mRCC, neboť ani potenciální vyšší toxicity se dle svých slov neobává tolik jako signifikantně horší prognózy pacientů při jejím nevyužití. Upozornil, že je chybou obecně vnímat inhibitory PD-L1 jako modalitu paliativní léčby, neboť se vyskytují i pacienti, kteří díky nim přežívají dlouhodobě.

Toxicity kombinované terapie se týkala rovněž otázka jak v případě výskytu nežádoucích vedlejších účinků, které mají oba preparáty podobné (např. kolitidy), poznat „viníka“ a jak situaci řešit. Dle docenta Popracha se někdy můžeme orientovat na základě vlastní zkušenosti s jednotlivými klinickými obrazy (konkrétně v případě kolitidy se charakter ulcerózního zánětu vyskytuje spíše po inhibitorech PD-L1, zatímco po TKI převažují průjmy). Při nejasném původu nežádoucích účinků je podle profesora Finka třeba vysadit prvně jeden, poté druhý preparát. Profesor Petruželka připomněl, že v indikovaných případech je při výskytu nežádoucích účinků nezbytné volit agresivnější postup, než je „pouhé“ vysazení terapie – například nasadit kortikoidy.

(luko)