Bezpečnost bosutinibu v léčbě CML

Inhibitory tyrosinkináz v léčbě CML

Chronická myeloidní leukemie (CML) je klonální myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností fúzního genu BCR/ABL. Produktem tohoto fúzního genu je konstitutivně aktivní ABL tyrosinkináza, která vede ke zvýšené proliferaci myeloidních buněk, útlumu apoptózy a v konečném důsledku k rozvoji CML.

Objev zásadní role aktivity tyrosinkináz v patofyziologii CML vedl k vývoji jejich inhibitorů (TKI). První generací TKI byl imatinib. Přes jeho výraznou efektivitu se však u 20–30 % léčených pacientů rozvine do 5 let od začátku terapie rezistence, která vede k nutnosti nasadit jiné přípravky. Jako 2. linie léčby pacientů s CML s rezistencí vůči imatinibu byli vyvinuty TKI 2. generace – dasatinib a nilotinib. Oba tyto léky byly též schváleny jako 1. linie léčby pro pacienty v chronické fázi CML. V roce 2012 byly americkou FDA schváleny přípravky 3. generace TKI, bosutinib a ponatinib, pro léčbu všech fází CML u pacientů, u nichž se objevila rezistence k předchozí léčbě.

Terapie CML pomocí TKI je považována za celoživotní. Vzhledem k tomu, že jenom menšina pacientů s CML má v době diagnózy symptomy související s nemocí, je kvalita života většiny nemocných determinována přítomností či absencí vedlejších účinků léčby pomocí TKI. To je zásadní pro compliance pacientů a jejich následnou prognózu.

Charakteristika a účinnost bosutinibu

Bosutinib je duální inhibitor Src a Abl kinázy dostupný v orální podobě. Doporučenou úvodní dávkou je 500 mg denně. V preklinických testech byla prokázána inhibice BCR-ABL kinázy v buněčných liniích CML rezistentních vůči imatinibu a v některých liniích rezistentních vůči dasatinibu a nilotinibu s výjimkou linií s mutací T315I nebo V229L. Bosutinib vykazuje účinnost ve 2. linii terapie chronické fáze CML po selhání léčby imatinibem. Kompletní cytogenetická odpověď byla dosažena nebo udržena u 50 % pacientů, 24 % pacientů vysadilo léčbu v průběhu prvních 2 let v důsledku vedlejších účinků. Celkové přežití po 2 letech léčby dosáhlo 91 %. Účinnost prokazuje bosutinib také ve 3. a 4. linii terapie chronické CML.

Bezpečnost bosutinibu

Bosutinib je dobře tolerován, vedlejší účinky se většinou objevují časně po začátku léčby a odezní spontánně nebo po přerušení léčby, případně snížení dávky. Mezi časné vedlejší účinky (tj. nastupující do 3 měsíců od zahájení terapie) patří zejména průjem. Objevuje se u 70−80 % pacientů a trvá v průměru 2−3 dny, obvykle spontánně ustoupí. U 10−30 % pacientů se v prvním měsíci terapie objevuje přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů ALT a AST, obvykle se hladiny do měsíce spontánně znormalizují. Průjem ani zvýšení hladin jaterních enzymů typicky nevedou k přerušení terapie bosutinibem.

Bosutinib je dobře tolerován dlouhodobě, u 10−15 % pacientů se objevují zvýšené hladiny sérového kreatininu. Tyto změny zřejmě nejsou závislé na dávce a u 50 % pacientů se spontánně upraví. Rizikovou skupinou jsou kvůli renálním vedlejším účinkům bosutinibu nemocní s antihypertenzní léčbou a časnými známkami renální dysfunkce na začátku léčby. Ve srovnání s dasatinibem, nilotinibem a ponatinibem jsou u pacientů léčených bosutinibem kardiovaskulární vedlejší účinky vzácné (pod 10 %), zřídka se vyskytuje pleurální výpotek (5−15 %), a to nejčastěji ve druhém roce léčby.

Závěr

Bosutinib je bezpečným TKI v terapii CML s přítomností filadelfského (Ph) chromozomu. V případě absence mutací T315I nebo V229L a alergické reakce nebyla identifikována žádná absolutní kontraindikace léčby bosutinibem. Toxické projevy bosutinibu jsou typické v časné fázi léčby (zejména průjem) a při včasném rozeznání jsou dobře zvládnutelné.

(alz)

Zdroj: Kong J. H., Khoury H. J., Kim A. S. et al. The safety of bosutinib for the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Opin Drug Saf 2017; 16 (10): 1203−1209, doi: 10.1080/14740338.2017.1363176.