Afatinib – inhibitor tyrosinkinázy EGFR

Tři generace TKI

V tuto chvíli jsou k dispozici již tři generace TKI. Druhá generace (afatinib) se od první (erlotinib, gefitinib) liší vazbou nejen na EGFR, ale na celou rodinu receptorů ErbB (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 a ErbB4) a tím, že tato vazba je kovalentní, tedy ireverzibilní. Třetí generace (osimertinib) je pak navíc účinná i u pacientů, u nichž dojde k rozvoji mutace T790M, která je nejčastějším důvodem rezistence vůči TKI 1. a 2. generace.

Mechanismus účinku

TKI EGFR se váží na vazebné místo adenosintrifosfátu (ATP) v intracelulární části receptoru. Po navázání je zablokována autofosforylace tyrosinů a tím je rovněž zablokována následná signální kaskáda. V průběhu léčby ovšem dochází ke změnám ve struktuře vazebného místa pro ATP, jež vedou k poklesu afinity k ATP a ke snížení účinnosti inhibitorů. Klíčovou komponentou této rezistence je asi u poloviny nemocných mutace T790M v exonu 20 genu pro EGFR.

Indikace afatinibu

Afatinib je určen k terapii lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory tyrosinkináz cílenými na EGFR. Dále je indikovaný v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC s dlaždicobuněčnou histologií při progresi během chemoterapie na bázi platinových derivátů nebo po této terapii. Tato indikace však nemá v tuto chvíli (únor 2019) v České republice stanovenu úhradu.

Účinnost 

Sdružená analýza výsledků dvou klinických studií fáze III (LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6) potvrdila významné prodloužení celkového přežití pacientů s mutací EGFR v exonu 19 při léčbě afatinibem oproti standardní chemoterapii (31,7 vs. 20,7 měsíce; poměr rizik [HR] 0,59; p = 0,0001). Studie LUX-Lung 7 potvrdila vyšší účinnost afatinibu ve srovnání s TKI 1. generace gefitinibem. Pacienti léčení v této studii afatinibem měli o 27 % nižší riziko progrese onemocnění než nemocní léčení gefitinibem (HR 0,73; p = 0,0165). Významný byl také rozdíl v objektivní odpovědi na léčbu (ORR: 70 % na léčbě afatinibem vs. 56 % gefitinibem; p = 0,0083) a době do selhání léčby (afatinib snížil riziko ukončení léčby o 27 %; HR 0,73; p = 0,0073).

Sekvenční léčba za použití afatinibu (2. generace TKI) v 1. linii a osimertinibu (3. generace TKI) ve 2. linii poskytla dle výsledků studie z reálné klinické praxe GioTag pacientům s pokročilým NSCLC s mutací EGFR téměř 28 měsíců léčby bez progrese onemocnění na šetrnější, cílené léčbě, tedy bez použití chemoterapie (medián doby na léčbě 27,6 měsíce; 90% interval spolehlivosti [CI] 25,9–31,3).

Bezpečnost 

V klinických studiích (program LUX-Lung) byly nejčastějšími nežádoucími účinky průjem a kožní reakce (vyrážka / akné, suchá kůže a svědění), dále stomatitida a paronychia. Data z reálné klinické praxe potvrzuji bezpečnostní profil zjištěný v klinických studiích programu LUX-Lung. Nežádoucí účinky lze zvládat režimovými opatřeními, symptomatickou léčbou či úpravou dávky.

Klinické studie LUX-Lung i studie z reálné klinické praxe potvrzuji, že redukce dávky vede ke snížení frekvence a závažnosti nežádoucích příhod bez omezeni účinnosti. Snížení dávky bylo nejčastěji provedeno během prvních 6 měsíců léčby. Potřeba redukce dávky může souviset se zvýšenými plazmatickými koncentracemi afatinibu – u některých pacientů vedlo podání doporučené úvodní dávky (40 mg/den) k vyšší plazmatické hladině, která se snížením dávky upravila.

Aktivní přistup k řešeni nežádoucích účinků podporuje nízkou míru vysazení léčby z důvodu snášenlivosti. V registrační studii LUX-Lung 3 byla míra vysazení léku kvůli jakékoliv nežádoucí příhodě související s léčbou nízká (8 % vs. 12 % pro pemetrexed / cisplatinu). Míra vysazení kvůli průjmu a paronychiím souvisejícím s afatinibem činila 1,3 %, resp. 0,9 %. Při přímém srovnání afatinibu a gefitinibu ve studii LUX-Lung 7 byla dosahovala míra ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích příhod spojených s léčbou shodně 6,3 % u obou přípravků.

Nízký potenciál k lékovým interakcím

Afatinib je dobře rozpustný v širokém rozpětí pH (1–7,5), a tak – na rozdíl od jiných inhibitorů tyrosinkináz – nevykazuje interakce s léčivy potlačujícími kyselost žaludku. Neovlivňuje systém CYP450 ani transportéry pro organické anionty (OATs) a v klinicky relevantních koncentracích neovlivňuje ani P-glykoprotein. Je však jeho substrátem, a proto inhibitory a induktory P-glykoproteinu mohou měnit jeho AUC (area under the curve, parametr celkové expozice léčivu). Vzhledem k tomu, že afatinib nevyužívá systém cytochromu P450, není pro jeho použití směrodatné ani farmakokinetické působení nikotinu na CYP1A2.

Závěr

Afatinib je léčebnou možností u pacientů s pokročilým karcinomem plic s aktivačními mutacemi EGFR. Jeho účinnost a bezpečnost byla ověřena v klinických studiích i reálné klinické praxi. Mezi jeho klinické výhody patří vyšší účinnost oproti gefitinibu, TKI 1. generace, možnost modifikace dávky dle snášenlivosti či nízký interakční potenciál.

(jam)

Zdroje:
1. Wind S., Schnell D., Ebner T. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of afatinib. Clin Pharmacokinet 2017; 56 (3): 235−250, doi: 10.1007/s40262-016-0440-1.
2. Halmos B., Tan E. H., Soo R. A. et al. Impact of afatinib dose modification on safety and effectiveness in patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC: results from a global real-world study (RealGiDo). Lung Cancer 2019; 127: 103–111, doi: 10.1016/j.lungcan.2018.10.028.
3. Hirsh V., Tan E. H., Wu Y. L. et al. Afatinib dose adjustment: effect on safety, efficacy and patient-reported outcomes in the LUX-Lung 3/6 trials in EGFRm⁺ NSCLC. J Thorac Oncol 2017; 12 (11): S2231, doi: 10.1016/j.jtho.2017.09.1516.
4. Hochmair M. J., Morabito A., Hao D. et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study. Future Oncol 2018; 14 (27): 2861–2874, doi: 10.2217/fon-2018-0711.
5. Park K., Tan E. H., O'Byrne K. et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17 (5): 577–589, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
6. Sequist L. V., Yang J. C., Yamamoto N. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31 (27): 3327–3334, doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
7. Yang J. C., Wu Y. L., Schuler M. et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16 (2): 141–151, doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
8. SPC Giotrif. Dostupné na: www.ema.europa.eu/documents/product-information/giotrif-epar-product-information_cs.pdf