Farmakologické účinky palbociklibu – nového cíleného léčiva v terapii karcinomu prsu

V listopadu 2016 se na českém trhu poprvé objevil palbociklib, nové cílené léčivo, které v kombinaci s hormonální terapií významně zvyšuje účinnost léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s pozitivitou hormonálních receptorů a negativitou receptorů HER2.

Palbociklib má antiproliferativní, antiangiogenní a antimetastatické účinky. Jde o vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor cyklin-dependentních kináz CDK4 a CDK6, které tvoří součást signální dráhy, jež se podílí na regulaci buněčného cyklu.

Antiproliferativní účinky

Buňky ve fázi G1 za fyziologického stavu procházejí kontrolním bodem, v rámci kterého se rozhoduje, zda buněčný cyklus bude dále pokračovat S-fází a replikací DNA, nebo zda bude zastaven. Přechod do S-fáze je umožněn fosforylací proteinu Rb a současným uvolněním transkripčního faktoru E2F. Tento krok zajišťuje právě CDK4 po aktivaci cyklinem D. Inhibice CDK4 vede k tomu, že protein Rb není fosforylován, a nedovolí tak přechod do další fáze aktivního buněčného cyklu.

Deregulace buněčného cyklu a necitlivost k signálům zastavujícím proliferaci patří mezi známé společné vlastnosti různých typů nádorových buněk. Poruchy signální dráhy cyklin D ‒ CDK ‒ protein Rb se objevují až u 90 % solidních nádorů. Může jít například o inaktivaci proteinu p16, který je fyziologickým inhibitorem CDK4. Jeho vyřazením z funkce, které se vyskytuje až u 50 % invazivních karcinomů prsu, dochází k trvalé prostupnosti kontrolního bodu G1/S. Palbociklib však není účinný u všech poruch signální dráhy cyklin D – CDK – Rb protein. In vitro a in vivo bylo potvrzeno, že nepůsobí tam, kde vinou mutace došlo ke ztrátě exprese proteinu Rb.

Antiangiogenní efekt

Palbociklib dále inhibuje CDK6, která hraje roli v procesu neovaskularizace, a léčivo tak působí i antiangiogenně. Fyziologickou úlohou CDK6 je však rovněž aktivace hematopoetických kmenových buněk, a proto je myelosuprese očekávaným a velmi častým nežádoucím účinkem.

Antimetastatické účinky

Účinky na CDK4/6 doplňuje inhibiční působení na cykloxygenázu typu 2. Tento enzym se podílí na procesu epitelově-mezenchymové tranzice významné pro metastazování primárního nádoru.

Působení související s expresí hormonálních receptorů

Již v preklinických studiích se ukázalo, že nejcitlivější jsou k účinku palbociklibu buňky karcinomu prsu s pozitivitou exprese estrogenových receptorů α. Je to způsobeno tím, že tyto buňky jsou charakteristické hyperaktivací cyklinu D a CDK4/6. Hyperaktivace cyklinu D je spojena rovněž se vznikem rezistence k hormonální terapii. Palbociklib v kombinaci s hormonálními léčivy používanými u karcinomu prsu zvyšuje apoptózu buněk v nádoru, čímž pravděpodobně pomáhá překonat rezistenci nádoru vůči léčbě.

Tento efekt byl potvrzen v klinické studii fáze III PALOMA-3. Randomizovaného dvojitě zaslepeného hodnocení se zúčastnilo 521 pacientek s pokročilým HR⁺/HER2^‒ karcinomem prsu, které progredovaly nebo relabovaly v rámci předchozí hormonální léčby. Ženy byly ve studii léčeny buď fulvestrantem, nebo jeho kombinací s palbociklibem. Délka přežití bez progrese onemocnění činila ve skupině s palbociklibem 9,2 měsíce, zatímco u skupiny léčené pouze fulvestrantem 3,8 měsíce (HR 0,42; 95% CI 0,32‒0,56; p < 0,001).

Závěr

Palbociklib je nové cílené léčivo, které zasahuje několik nejvýznamnějších procesů rozvoje karcinomu prsu. Jeho antiproliferativní, antiangiogenní a antimetastatické účinky jsou v synergii s účinky hormonální terapie.

(jam)

Zdroje:

1. Ehab M., Elbaz M. Profile of palbociclib in the treatment of metastatic breast cancer. Breast Cancer (Dove Med Press) 2016; 8: 83‒91, doi: 10.2147/BCTT.S83146.
2. Ettl J. Palbociclib: first CDK4/6 inhibitor in clinical practice for the treatment of advanced HR-positive breast cancer. Breast Care (Basel) 2016; 11 (3): 174‒176, doi: 10.1159/000447417.