Jaký prospěch přináší denosumab (XGEVA®) pacientům s kostními metastázami solidních nádorů?


WHAT IS THE BENEFIT OF DENOSUMAB (XGEVA®) IN PATIENT WITH SOLID TUMOURS WITH BONE METASTASES?

Prostate cancer, renal cell carcinoma and bladder cancer often metastasize to bone. Untill recently bisphosphonates (BP) were drug of choice in these patients, with various efficacy, indications, mode of administration and toxicity profile. Denosumab is a novel human monoclonal antibody now available for the treatment of cancer induced bone disease with a different mode of action, safety profile and administration. Denosumab was superior in head to head comparisons to zoledronic acid in preventing or delaying first SRE in prostate cancer and breast cancer patients as well as in patients suffering from other solid tumors. Favourable toxicity profile enables administration of denosumab even in patients excluded for bisphosponates use or in patients where dose reductions of BP were necessary.

Key words:
prostate cancer, skeletal related events, denosumab, pain, quality of life


Autoři: D. Pacík
Vyšlo v časopise: Urol List 2013; 11(3): 22-24

Souhrn

Mezi nádory často metastazující do kostí patří karcinom prostaty, ledviny a močového měchýře. Doposud byly lékem volby u těchto pacientů bisfosfonáty vyznačující se rozdílnou účinností, indikací, způsobem podání i toxicitou. Pro léčbu kostní nádorové choroby je nyní nově k dispozici humánní monoklonální protilátka denosumab s odlišným mechanizmem účinku, bezpečnostním profilem i způsobem podání. V přímém srovnání s kyselinou zoledronovou prokázal denosumab superioritu v oddálení doby do první komplikace kostních metastáz (SRE – skeletal related events) u pacientů s karcinomem prostaty, karcinomem prsu a u ostatních solidních nádorů. Příznivý bezpečnostní profil umožňuje podání i u těch pacientů, u kterých jsou bisfosfonáty kontraindikovány nebo u nichž bylo nutné dávky redukovat.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, komplikace kostních metastáz (SRE), denosumab, bolest, kvalita života

Úvod

Kostní metastázy představují pro pacienty s maligním onemocněním značnou zátěž. Z urologických pacientů jsou v tomto směru nejvíce postiženi pacienti s karcinomem prostaty, u nichž jsou metastázy zaznamenány v kostech v 70 % případů. Menší, ale přesto významnou měrou jsou postiženi i pacienti s dalšími urologickými malignitami: incidence kostních metastáz u karcinomu ledvin se udává kolem ­20–25 %, u karcinomu močového měchýře až 40 %. Kostní metastázy mohou být asymptomatické, ale většina se postupem času manifestuje výraznou bolestivostí vyžadující ozáření a analgetickou léčbu, patologickými frakturami vedoucími k nutnosti chirurgického zákroku a v nejhorším případě k míšní nebo kořenové kompresi s důsledky z toho vyplývajícími. Všechny tyto komplikace výrazně zasahují do života pacientů a v mnoha případech znamenají ztrátu mobility a s ní spojené omezení nebo úplnou ztrátu soběstačnosti. Medián přežití se u pacientů s karcinomem prostaty diseminovaným do skeletu pohybuje kolem 53 měsíců [1]. Je tedy zřejmé, že současně s tím, jak nové léky přinášejí pacientům naději na delší přežití, vystupuje do popředí nutnost zaměřit se při jejich léčbě na zajištění co nejlepší kvality života.

Nezastupitelnou roli mají při péči o pacienty s kostními metastázami léky ovlivňující metabolizmus kostí (BMA – bone modifying agents). BMA jsou indikovány při zjištění metastáz bez ohledu na přítomnost symptomů. Jejich význam spočívá v oddálení vzniku kostních komplikací, tzv. SRE (z angl. skeletal related events). Bylo prokázáno, že přítomnost jedné SRE zvyšuje riziko následných kostních komplikací [2]. V retrospektivní analýze pacientů s kostními metastázami v důsledku karcinomu prsu (n = 1 130) nebo karcinomu prostaty (n = 640) byla nalezena souvislost mezi patologickou frakturou a vyšším rizikem úmrtí pacientů (HR = 1,56; p = 0,006) [3].

BMA zahrnují kromě bisfosfonátů (klodronát, pamidronát, ibandronát a kyselina zoledronová) nově i monoklonální protilátku denosumab, která se od skupiny bisfosfonátů liší mechanizmem účinku, účinností, způsobem aplikace i spektrem nežádoucích účinků. Shrnutí účinnostních a bezpečnostních informací o denosumabu je předmětem tohoto sdělení.

Mechanizmus účinku

Denosumab je 100% humánní monoklonální protilátka proti RANKL (ligandu receptoru aktivujícího nukleární faktor kappa B). Vazba denosumabu na RANKL je analogická působení osteoprotegerinu, který se v organizmu fyziologicky vyskytuje. Svou vazbou na receptor RANK brání aktivaci osteoklastů a následné osteoresorpci, která prohlubuje bludný kruh kostní destrukce spolu s růstem nádoru v důsledku vzájemného působení nádorových buněk a buněk mikroprostředí kostní dřeně [4]. Vzhledem k tomu, že receptory RANK se vyskytují nejen na zralých osteoklastech, ale i na jejich prekurzorech, brání denosumab nejen aktivaci a prodlouženému přežívání zralých osteoklastů, ale i vzniku jejich nezralých prekurzorů. Tím se zásadně liší od mechanizmu účinku bisfosfonátů, které vedou inhibicí FPP (farnesyldifosfát syntetázy) k apoptóze pouze zralých osteoklastů.

Klinická účinnost denosumabu

Účinnost denosumabu v prevenci komplikací kostních metastáz byla ověřena ve třech prospektivních randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných klinických hodnoceních fáze III s aktivním komparátorem (kyselinou zoledronovou) se shodným designem, který umožnil následnou integrovanou analýzu zahrnující 5 723 pacientů [5]. Jednotlivé studie se lišily spektrem diagnóz: Stopeck et al publikovali studii fáze III s 2 046 pacientkami s karcinomem prsu [6], ve studii Fizaziho et al byla porovnávána účinnost denosumabu oproti kyselině zoledronové u 1 901 nemocných s karcinomem prostaty generalizovaným do kostí [7] a v další studii (Henry et al) byli zařazeni pacienti se solidními nádory (kromě karcinomu prsu a prostaty) nebo mnohočetným myelomem (n = 1 776) [8]. Primárním sledovaným ukazatelem všech tří studií byla doba do první SRE, sekundárním cílem byla doba do první a další SRE (mnohočetná analýza událostí). Ve studii srovnávající účinnost denosumabu a kyseliny zoledronové u pacientů s karcinomem prostaty prokázal denosumab vyšší účinnost při sledování doby do první SRE (medián doby do první SRE byl 20,7 měsíce u nemocných léčených denosumabem v porovnání s mediánem této doby 17,1 měsíce u nemocných léčených kyselinou zoledronovou [HR 0,82; 95% CI 0,71–0,95; p = 0,008 pro stanovení superiority]).

Podobně byl superiorní výsledek dosažen v integrované analýze všech tří studií. V ní oddálil denosumab vznik některé z komplikací kostních metastáz o 8,2 měsíce ve srovnání s nejúčinnějším bisfosfonátem kyselinou zoledronovou (HR 0,83; 95% CI 0,76–0,90; p = 0,0001), což představuje 17% snížení rizika první SRE. Rozdíl byl statisticky signifikantní bez ohledu na přítomnost/nepřítomnost prevalentní SRE u pacientů. V rameni s denosumabem bylo zaznamenáno celkem 1 360 SRE, zatímco v rameni s kyselinou zoledronovou 1 628; rozdíl byl statisticky signifikantní. Redukce rizika byla konzistentní napříč různými typy nádorů a činila 18 % u pacientů s karcinomem prostaty (HR 0,82; 95% CI 0,71–0,95; p = 0,008 pro superioritu), 18 % u pacientek s karcinomem prsu (HR 0,82; 95% CI ­0,71–0,95; p = 0,01 pro superioritu) a 19 % u pacientů s ostatními solidními nádory (HR 0,81; 95% CI ­0,68–0,96; p = 0,034 pro superioritu) [9]. Ve všech studiích byl denosumab podáván v dávce 120 mg subkutánně každé čtyři týdny a kyselina zoledronová 4 mg intravenózně v 15minutové infuzi každé čtyři týdny.

Celkové přežití a doba do progrese byly ve všech studiích podobné v obou ramenech. Zajímavé byly analýzy podskupiny pacientů s karcinomem plic. U 702 pacien­tů s nemalobuněčným karcinomem plic bylo podání denosumabu spojeno s významným prodloužením celkového přežití (poměr rizik [HR] při 95 % CI byl 0,78 [95% CI ­0,65–­0,94] p = 0,01) [10]. Výsledek vyžaduje potvrzení v prospektivní randomizované studii.

Ve všech studiích byl porovnáván vliv denosumabu na paliaci a oddálení bolesti ve srovnání s kyselinou zoledronovou. U pacientů s kostními metastázami se v průběhu progrese onemocnění objeví bolest často nereagující na léčbu. K jejímu vzniku může přispívat zvýšená aktivita osteo­klastů současně se zvýšenou kyselostí mikroprostředí kostní dřeně. Účinnější inhibice osteoklastické kostní resorpce je pravděpodobným podkladem pro vyšší účinnost denosumabu v oddálení bolesti nebo jejího zhoršení ve srovnání s bisfosfonáty [11]. Největší přínos představuje denosumab pro pacienty bez bolesti nebo jen s mírnou bolestí: u nich došlo k progresi bolesti v nižším procentu případů v průběhu celé studie ve srovnání s pacienty léčenými kyselinou zoledronovou [12]. Podobně bylo nutné přejít na léčbu silnými opiáty u nižšího procenta pacientů léčených denosumabem než u pacientů léčených zoledronátem. Pomocí dotazníku BPI-SF (brief pain inventory – short form) byla sledována míra, v jaké bolest narušovala běžný život pacientů, jejich náladu a spánek. V tomto parametru dosahoval denosumab konzistentně lepší výsledky ve srovnání s kyselinou zoledronovou. Podobné výsledky vyplynuly i z integrované analýzy tří registračních studií, která ukázala 2měsíční rozdíl ve prospěch denosumabu v oddálení progrese bolesti u pa­cientů, kteří do studie vstupovali bez bolesti nebo jen s mírnou bolestí (198 vs 143 dny; HR 0,83 [95% CI: ­0,76–0,92] p = 0,0002) [13].

Bezpečnostní profil

Denosumab nabízí pacientům příznivý bezpečnostní profil. Data z integrované analýzy potvrdila o 57 % nižší četnost reakcí akutní fáze ve srovnání s kyselinou zoledronovou: vedle dominantní horečky zahrnovaly bolest kostí, kloubů a zad, astenii, únavu, sníženou chuť k jídlu a chřipkové příznaky. Vyskytují se nejčastěji při prvním podání a často vedou k odmítání další medikace ze strany pacienta.

Výskyt osteonekrózy čelisti (ONJ) byl podobný v obou ramenech s numericky vyšší četností v rameni s denosumabem (1,3 % vs 1,8 %); rozdíl nedosáhl statistické signi­fikance. U nemocných s denosumabem se osteonekróza čelisti zhojila častěji a za kratší dobu než u nemocných, kteří byli léčeni bisfosfonáty. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ měla většina (81 % v obou léčených skupinách) pacientů v anamnéze extrakci zubu, špatnou hygienu dutiny ústní nebo používání zubních náhrad. Většina pa­cientů byla navíc aktuálně nebo předtím léčena chemo­terapií. Je-li to možné, neměli by tito pacienti vzhledem k závažnosti ONJ po dobu léčby podstupovat invazivní stomatologické zákroky. Při léčbě přípravkem XGEVA® je třeba pečlivě dbát na dobrou hygienu dutiny ústní. Pacienti, u kterých při léčbě přípravkem XGEVA® vznikne podezření na ONJ nebo se rozvine ONJ, by měli být ošetřeni stomatologem nebo stomatochirurgem. U těchto pacientů může po rozsáhlejším stomatochirurgickém výkonu dojít k exacerbaci tohoto onemocnění.

V rameni s denosumabem se častěji vyskytovala hypokalcemie (9,6 % oproti 5 %). Vyšší incidence ve srovnání s bisfos­fonáty byla očekávána vzhledem k vyšší antiresorpční účinnosti denosumabu. Před zahájením léčby denosumabem je proto důležité upravit preexistující hypokalcémii. Ta se nejčastěji objevuje během prvních šest měsíců podávání přípravku. Hypokalcemií jsou více ohroženi pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. U těchto pacientů se doporučuje monitorovat hladinu vápníku. Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, by měli užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně.

Na rozdíl od bisfosfonátů není denosumab vylučován ledvinami, ale je degradován buňkami retikuloendotelového systému. Při jeho podání není požadováno monitorování renálních funkcí ani úprava dávek v závislosti na clearance kreatininu. To je přínosem u pacientů léčených nefrotoxickou chemoterapií nebo u starších pacientů, např. s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, u kterých je renální dysfunkce způsobená obstrukcí močových cest poměrně častá. Ve studii srovnávající účinnost subkutánního denosumabu s účinností intravenózně podávané kyseliny zoledronové byly podle SPC přípravku Zometa předepsány úpravy dávky intravenózního přípravku při renální insuficienci. V rameni se zoledronátem došlo u 22 % pacientů k redukci dávky a u 15 % pacientů bylo nutné v průběhu studie dávku vynechat v důsledku vzestupu sérového kreatininu, zatímco v rameni s denosumabem nebyly vzhledem k farmakokinetice přípravku úpravy dávek nutné.

Bezpečnost denosumabu byla stanovena i v plánované 2leté extenzi studií s pacienty s kostními metastázami karcinomu prostaty. S účastí v tomto nezaslepeném sledování souhlasilo 87 % pacientů randomizovaných do jedné z větví původní studie. Nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály oproti pilotní studii u pacientů léčených denosumabem po bisfosfonátu, ani u pa­cientů léčených celou dobu monoklonální protilátkou. Výskyt nežádoucích příhod v obou ramenech byl srovnatelný [14]. Sledovány byly výkonnostní stav pacientů, bolest a užívání analgetik. Výkonnostní stav byl zlepšen nebo zůstal nezměněn u 83 %, resp. 74 % pacientů a jen malá část pacien­tů přešla na léčbu bolesti silnými opiáty. Celkové přežití pacientů mezi rameny se nelišilo (denosumab/denosumab: m0S = 19,4 měs; zoledronát/denosumab: m0S = 19,3 měs).

Závěr

Denosumab podávaný subkutánně jednou za čtyři týdny představuje účinnou prevenci komplikací kostních metastáz solidních nádorů. Prokázal superioritu v přímém srovnání s kyselinou zoledronovou, příznivý bezpečnostní profil nevyžadující monitorování renálních funkcí a méně reakcí akutní fáze.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

dpacik@fnbrno.cz


Zdroje

1. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategie. Cancer Treat Rev 2001; 27: 165–176.

2. Saad F, Chen YM, Gleason DM et al. Continuing benefit of zoledronic acid in preventing skeletal complications in patients with bone metastases. Clin Genitourin Cancer 2007; 5: 390–396.

3. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–82.

4. Pacík D. Význam inhibice ligandu RANK v léčbě kostních komplikací u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Urol List 2010; 8: 58–61.

5. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012; 48: 3082–92.

6. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28(35): 5132–5139.

7. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–822.

8. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.

9. Henry D, von Moos R, Hungria V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer. An analysis of solid tumors. Presentation at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. June 4–8, 2010; Chicago, Illinois.

10. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S et al. Overall Survival Improvement in Patients with Lung Cancer and Bone Metastases Treated with Denosumab Versus Zoledronic Acid: Subgroup Analysis from a Randomized Phase 3 Study. J Thorac Oncol 2012; 7: 1823–1829.

11. Smith HS. Painful Osseous Metastase. Pain Physician 2011; 14: E373–E405.

12. Brown JE, Cleeland C, Fallowfield L et al. Pain outcomes in patients with bone metastases from castrate-resistant prostate cancer: Results from a phase 3 trial of denosumab vs zoledronic acid. European Association of Urologists 2011: abstract 1091 and poster presentation.

13. Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid on pain in patients with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 pivotal trials. European Cancer Organisation 2010: abstract 1248P and poster presentation.

14. Fizazi K, Brown JE, Carducci M et al. Denosumab in Patients with Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with Denosumab or Zoledronic Acid: 2-year Open-label Extension Phase Results from the Pivotal Phase 3 Study. European Society for Medical Oncology 2012: abstract 937P and poster presentation.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 3

2013 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se