#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Tirzepatid – přichází nové antidiabetikum a antiobezitikum se širokými perspektivami


Autoři: Štěpán Svačina
Působiště autorů: 3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Svět praktické medicíny, 6, 2024, č. 2, s. 77-81
Kategorie: Medicína v ČR: Lékový profil

Souhrn

Injekční inkretinová analoga jsou v diabetologii používána již přes 15 let a v obezitologii 5 let. Již několik  roků jsou vyvíjeny peptidové molekuly, které mají vlastnosti více střevních peptidů najednou. Prvním v USA a nyní i v Evropě dostupným lékem je tirzepatid –⁠ analog dvou hormonů (tzv. twincretin) glukagon like peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Řada studií programu SURPASS i SURMOUNT ukázala vynikající pozitivní efekt při léčbě diabetu 2. typu i obezity. To ukazuje obrovskou perspektivu molekul s vlastnostmi více střevních peptidů v medicíně. Zkušenosti s podáváním léku již máme a od léta bude pravděpodobně dostupný na úhradu pacientem v obezitologii i diabetologii. O úhradě zejména pro diabetiky 2. typu se jedná.

Existence střevních peptidů (tzv. inkretinů) je známa již 50 let [podrobně v 1]. Prvním u nás dostupným lékem byl exenatid –⁠ analog GLP-1 podávaný v injekci 2× denně od roku 2008. Postupně byla vyvíjena inkretinová analoga aplikovaná jednou denně a jedenkrát týdně. Dnes mají lékaři v ČR z této skupiny na výběr injekční antidiabetika exenatid, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid a semaglutid. Komplexně ovlivňují nejen diabetes 2. typu, ale  výrazně zlepšují i kardiovaskulární prognózu pacientů.

Od roku 2018 je první z těchto léků lira­glutid využíván i v obezitologii a schváleno je i využití semaglutidu (momentálně v ČR nedostupný) pro léčbu obezity [podrobně v 2] . Jedna syntetická molekula peptidu může mít vlastnosti dvou i více inkretinů. Ve vývoji je několik variant léků s vlastností dvou různých inkretinů, a dokonce i léky s vlastností tří různých inkretinových molekul. První z léků, který vstoupil do diabetologické a obezitologické praxe, je tirzepatid.3

 

Indikace tirzepatidu

Tirzepatid byl schválen jako antidiabetikum pod názvem Mounjaro v USA v květnu 2022 a v EU v září 2022. V současné době je tirzepatid schválený spolu s dietou a fyzickou aktivitou k léčbě dospělých s diabetem 2. typu, který není uspokojivě kontrolován. Může být používán samostatně u pacientů, kteří nemohou užívat metformin, nebo jako „přídavek“ k jiným antidiabetikům.

Tirzepatid je také schválen v Evropě i v USA jako antiobezitikum u nediabetiků –⁠ používá se spolu s dietou a fyzickou aktivitou, aby pomohl redukovat hmotnost a udržet ji pod kontrolou. Používá se u osob, které trpí obezitou (BMI 30 kg/m2 nebo více), nebo u osob s nadváhou (BMI mezi 27 a 30 kg/ m2), pokud mají zdravotní problémy související s hmotností –tj. za přítomnosti alespoň jednoho komorbidního stavu souvisejícího s hmotností (např. hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe, kardiovaskulární onemocnění, prediabetes nebo diabetes mellitus 2. typu).

 

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku GLP-1 analog je všeobecně znám [podrobně v 1, 2] a zahrnuje centrální efekty, efekt na vyprazdňování žaludku i efekt metabolický ovlivňující zejména sekreci inzulinu a glukagonu. Na obrázku 14 je pro srovnání uveden fyziologický efekt GLP-1 a GIP. Na první pohled je vidět, že přidání vlastnosti dalšího peptidu rozšiřuje počet efektů v organismu a činí z tirzepatidu nadějný lék nejen pro léčbu diabetu 2. typu, ale i pro léčbu obezity. Proto byly sestaveny dva programy studií SURPASS a SURMOUNT [přehledně výsledky v 5], a jak je zmíněno v závěru, probíhají studie zaměřené i na další onemocnění [podrobně v 5].

 

Tirzepatid jako antidiabetikum

Studie SURPASS-1

Antidiabetický efekt byl samozřejmě nejprve prokázán na zvířatech a ve studiích fáze II. Velká studie SURPASS-1 srovnávala tirzepatid s placebem,6 a tedy exaktně prokázala antidiabetický efekt u pacientů neovlivněných jinými léky. Studie fáze III byla provedena u diabetiků nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními v letech 2019 –⁠ 20 u 478 pacientů rozdělených do čtyř skupin: 1× týdně s. c. placebo nebo tirzepatid (5, 10 nebo 15 mg). Šlo o diabetiky, které běžně vidíme i v našich ordinacích –⁠ průměrný HbA1c 7,9 % [63 mmol/mol], věk 54,1 let, trvání diabetu 4,7 let a BMI 31,9 kg/m2. Průměrný pokles HbA1c činil 1,87 %  (20 mmol/mol), 1,89 % (21 mmol/ mol) a 2,07 % (23 mmol/ mol) podle dávky tirzepatidu. U placeba došlo k vzestupu +0,04 % (+0,4 mmol/mol). Pokles hmotnosti činil 7,0 až 9,5 kg v průměru podle dávky tirzepatidu. Nebyly zaznamenány hypoglykemie a nejčastějším vedlejším účinkem byla nauzea ve frekvenci podobné jako při užití jiných inkretinových analog.

Obr. 1. Účinky glukagon like peptidu-1 (GLP-1) a gastrického inhibičního peptidu (GIP).
Účinky glukagon like peptidu-1 (GLP-1) a gastrického inhibičního peptidu (GIP).
[Upraveno podle: Andraos J, Muhar H, Smith SR. Beyond glycemia: Comparing tirzepatide to GLP-1 analogues. Rev Endocr Metab Disord 2023;24(6):1089–1101.]

Studie SURPASS-2

Výsledky studie SURPASS-2,7 která srovnávala tirzepatid se semaglutidem, přinášíme i graficky na obrázcích 2 a 3.8 Semaglutid je dnes velmi běžně používaný analog GLP-1 podávaný 1×  týdně, a proto přímé srovnání vývoje glykovaného hemoglobinu HbA1c a hmot­nosti v této studii je tak vý znamné. Ve 40týdenní studii bylo sledováno 1879 pacientů rozdělených náhodně znovu 1 : 1 : 1 : 1 k podání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg a sema­glutidu 1 mg. To je u nás běžně užívaná dávka. Výchozí hladina glykovaného hemoglobinu činila v průměru 8,28 %, průměrný věk pacientů byl 56,6 let a hmotnost v průměru 93,7 kg. Uspořádání studie bylo tedy podobné jako u studie SURPASS-1. Primárním cílem bylo sledování změn hladin glykovaného hemoglobinu, které zaznamenaly pokles (−2,01 %, −2,24 % a −2,30 %) podle dávky tirzepatidu a −1,86 % po semaglutidu. Rozdíl hmotnosti ve srovnání s poklesem po sema­glutidu byl v průměru −1,9 kg, −3,6 kg a −5,5 kg po 5, 10, resp. 15 mg tirzepatidu. Tirzepatid byl v testování noninferiorní a superiorní k podání semaglutidu. Vedlejší účinky byly podobné jako ve studii ­SURPASS-1.

Obr. 2. Změny hladin glykovaného hemoglobinu ve studii SURPASS-2.
Změny hladin glykovaného hemoglobinu ve studii SURPASS-2.
[Upraveno podle: McCormick LM, Hoole SP, White PA, et al. Pre-treatment with glucagon-like peptide-1 protects against ischemic left ventricular dysfunction and stunning without a detected difference in myocardial substrate utilization. JACC Cardiovascular Interventions 2015;8:292–301.]

Studie SURPASS-3

Ve studii SURPASS-3 byl tirzepatid srovnán s titrovanou dávkou inzulinu degludek u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem nebo metforminem a gliflozinem.9 Tirzepatid byl navyšován podle efektu vždy po 4 týdnech o dávku 2,5 mg. Inzulin degludek byl iniciálně podán v dávce 10 jednotek denně a byl titrován až do poklesu glykemie pod 5,0 mmol/l po dobu 52 týdnů. Primárním cílem bylo prokázání non-inferiority pro tirzepatid 10 mg nebo 15 mg nebo obou versus inzulin degludek ve změně HbA1c v 52. týdnu. Redukce HbA1c činila 1,93 % v případě tirzepatidu 5 mg, 2,20 % po tirzepatidu 10 mg, 2,37 % po tirzepatidu 15 mg a 1,34 % po použití inzulinu de­gludek. Průměrná změna hmotnosti po tirzepatidu činila −7,5 až −12,9 kg podle dávky tirzepatidu (tedy došlo k úbytku hmotnosti) a naopak po inzulinu činila +2,3 kg (tedy došlo k nárůstu hmotnosti). Závěrem studie bylo konstatováno, že tirzepatid u diabetes mellitus 2. typu v dávce 5, 10 a 15 mg byl superiorní vůči degludeku v redukci HbA1c a hmotnosti i výskytu hypoglykemií.

 

Studie SURPASS-4

Ve studii SURPASS-4 byl tirzepatid srovnán se speciálním zřetelem na kardiovaskulární bezpečnost.10 Byl srovnáván s inzulinem glarginem u vysoce kardiovaskulárně rizikové skupiny diabetiků 2. typu. Zařazeni byli diabetici léčení metforminem, sulfonylureou nebo inhibitory SGLT2 s bazálním HbA1c 7,5–10,5 % (58–91 mmol/mol), BMI nad 25 kg/m2 a přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo v definovaném vysokém kardiovaskulárním riziku. Podáván byl tirzepatid (10 mg nebo 15 mg) a inzulin glargin byl titrován ke glykemii pod 100 mg/dl. Primárním cílem byl průkaz non-inferiority v HbA1c a sledován byl také výskyt kardiovaskulárních příhod. Do 52. týdne došlo k poklesu HbA1c –⁠ po tirzepatidu změna činila −2,43 %, resp. −2,58 % versus změna −1,44 % po glarginu. Byla tedy prokázána non-inferiorita vůči glarginu. Výskyt příhod MACE-4 (KV úmrtí, infarkt myokardu, iktus, hospitalizace pro anginu pectoris) byl zjištěn u 35 pacientů po tirzepatidu (riziko 0,74[0,51–1,08]), kdy po glarginu došlo k 60 příhodám. Tirzepatid tudíž nesignifikantně snížil výskyt MACE, a kardiovaskulárně je tedy pravděpodobně minimálně bezpečný.

 

Studie SURPASS-5

Ve studii SURPASS-5 byl tirzepatid přidáván k inzulinu glargin u pacientů nedostatečně kompenzovaných na glarginu a metforminu nebo glarginu samotném.11 Ve studii v poměru 1 : 1 : 1 : 1 byl přidán tirzepatid v dávce 5, 10 nebo 15 mg, v poslední větvi studie bylo místo tirzepatidu přidáváno placebo. Změna HbA1c ve 40. týdnu činila −2,11 % po tirzepatidu 5 mg, −2,40 % po tirzepatidu 10 mg a −2,34 % po tirzepatidu 15 mg vs. −0,86 % po placebu, a znamenala tedy pokles glykovaného hemoglobinu. U hmotnosti byly zaznamenány následující úbytky: −5,4 kg po tirzepatidu 5 mg, −7,5 kg po tirzepatidu 10 mg, −8,8 kg po tirzepatidu 15 mg a naopak nárůst +1,6 kg po placebu. Studie tedy ukazuje, že dnes běžně užívané kombinace s analogy GLP -⁠ 1, která jsou přidávána k nedostatečně působícímu dlouho dobému inzulinovému analogu, mohou být v budoucnu podobně efektivní i v kombinaci tirzepatid–inzulin.

Obr. 3. Změny tělesné hmotnosti ve studii SURPASS-2.
Změny tělesné hmotnosti ve studii SURPASS-2.
[Upraveno podle: McCormick LM, Hoole SP, White PA, et al. Pre-treatment with glucagon-like peptide-1 protects against ischemic left ventricular dysfunction and stunning without a detected difference in myocardial substrate utilization. JACC Cardiovascular Interventions 2015;8:292–301.]

Obr. 4. Procentuální změna tělesné hmotnosti za 88 týdnů. Zobrazeny jsou pozorované průměrné hodnoty z úplného analytického souboru. Chybové úsečky představují 95% CI pro průměr. Přerušovaná svislá čára v týdnu 36 představuje bod randomizace. Analýza kovariance pomocí úplného analytického souboru s hybridními imputačními středními hodnotami nejmenších čtverců v týdnu 88 je také zobrazena vpravo.
Procentuální změna tělesné hmotnosti za 88 týdnů. Zobrazeny jsou pozorované průměrné hodnoty z úplného analytického souboru. Chybové úsečky představují 95% CI pro průměr. Přerušovaná svislá čára v týdnu 36 představuje bod randomizace. Analýza kovariance pomocí úplného analytického souboru s hybridními imputačními středními hodnotami nejmenších čtverců v týdnu 88 je také zobrazena vpravo.
[Upraveno podle: Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: The SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024;331(1):38–48.]

Tirzepatid jako antiobezitikum

Prakticky do všech médií celého světa pronikly neuvěřitelné výsledky studie SURMOUNT-1. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii fáze III,12 kdy 2539 dospělých s BMI vyšším než 30 kg/m2 nebo s BMI 27–30 kg/m2 s jednou komplikací obezity bylo rozděleno do skupin k podání tirzepatidu (5 mg, 10 mg nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů s možností eskalace dávky v posledních 20 tý­dnech. Počáteční průměrná hmotnost činila 104,8 kg při průměrném BMI 38,0 kg/ m2. Po podání tirzepatidu došlo ke změně hmotnosti o −16,0 %, −21,4 % a −22,5 % v závislosti na dávce tirzepatidu a −2,4 % po placebu. Po nejvyšší dávce tirzepatidu tedy pacienti redukovali o neuvěřitelných 24 kilogramů, a to překvapilo celý svět.

Často kladenou otázkou je, zda anti­obezitika budou užívána dlouhodobě jako hypolipidemika, antihypertenziva či anti -⁠ diabetika. Studie SURMOUNT-4 (Obr. 4)13 a citace ukazuje, co se stane u pacientů, kteří do 36. týdne studie zhubli v průměru 20 % hmotnosti. Hmotnost bezprostředně výrazně stoupá po vysazení a u pacientů aplikujících původní dávku dále hmotnost klesá, resp. po necelých dvou letech při stejné dávce začíná stagnovat. Perspektiva použití antiobezitik je tedy velmi dlouhá a snad i trvalá.

 

Závěr –⁠ perspektivy užití tirzepatidu

Tirzepatid 1× týdně s. c. je v Evropě již schválen jako prakticky nejúčinnější anti­diabetikum, a to i ve srovnání se semaglutidem i inzulinem. Velmi zajímavý je přehled studií, které s tirzepatidem probíhají.5 Týkají se nealkoholické steatohepatitidy, dále srovnání s dulaglutidem ve výskytu kardiovaskulárních příhod nebo jsou to studie u dětí a adolescentů s diabetem 2. typu.

Studie SURPASS-6 srovnává pacienty nedostatečně kompenzované glarginem ve dvou větvích s přidáním tirzepatidu nebo intenzifikované terapie inzulinem lispro 3× denně. Může prokázat výhody přidání tirzepatidu k inzulinu před intenzifikací inzulinové léčby. Studie SUR MOUNT-2 je zaměřena na obézní diabetiky 2. typu. Studie SURMOUNT-3 je zaměřena na přidání tirzepatidu po intenzivním redukčním programu s již značnou redukcí hmotnosti. To připomíná studie s liraglutidem a kombinací naltrexon–bupropion u pacientů, kteří redukovali režimově a úbytek se zastavil.2 Studie SURMOUNT-CN je prováděna v Číně a je zaměřena na obézní bez diabetu s komorbiditami a podobná studie je prováděná v Japonsku. Studie ­SUMMIT je zaměřena na pacienty se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Studie SURPASS-EARLY je zaměřená na léčbu pacientů s čerstvě zjištěným diabetem 2. typu.

Tirzepatid je aktuálně nejperspektivnější lék v diabetologii i obezitologii a je možné, že zásadně ovlivní i léčbu dalších komorbidit obezity a diabetu. Již přehledy o současných studiích ukázaly zajímavý efekt na lipidy a krevní tlak [5, graficky převzato v 14].

Pro tirzepatid, který je prvním zástupcem v nové skupině anti­diabetik, se začíná v angličtině používat název twincretin nebo název lék s duálním inkretinovým mechanismem a bude zajímavé, jak se bude tato skupina naplňovat v příštích letech dalšími léky.


Zdroje

1. Svačina Š. Antidiabetika –⁠ historie, současnost a budoucnost. 1. vyd. Praha: Axonite, 2016.

2. Svačina Š. Antiobezitika –⁠ vývoj, současnost a perspektivy. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, 2022.

3. Svačina Š. Tirzepatid jako posel budoucnosti –⁠ nové antidiabetikum se širokými perspektivami. Aktuální medicína 2023;7(1):43–48.

4. Andraos J, Muhar H, Smith SR. Beyond glycemia: Comparing tirzepatide to GLP-1 analogues. Rev Endocr Metab Disord 2023;24(6): 1089–1101.

5. Forzano I, et al. Tirzepatide: a systematic update. Int J Mol Sci 2022; 23(23):14631.

6. Rosenstock J, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10295): 143–155.

7. Frías JP, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2 study). N Engl J Med 2021;385(6): 503–515.

8. McCormick LM, Hoole SP, White PA, et al. Pre-treatment with glucagon-like peptide-1 protects against ischemic left ventricular dysfunction and
stunning without a detected difference in myocardial substrate utilization. JACC Cardio­vascular Interventions 2015;8 : 292–301.

9. Ludvik B, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10300):583–598.

10. Del Prato S, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, ­parallel-group, multicentre, phase 3 trial. JAMA 2022;327(6):534–545.

11. Dahl D, et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA 2022;327(6): 534–545.

12. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. SURMOUNT-1 Study. N Engl J Med 2022;387(3):205–216.

13. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: The SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024;331(1):38–48.

14. Svačina Š. Farmakologická léčba obezity a snížení TK. In: Widimský J. ed. Arteriální hypertenze –⁠ současné klinické trendy. XXI. symposium –⁠ sborník přednášek. 1. vyd. Praha: Triton, 2023.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Svět praktické medicíny

Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Vliv funkčního chrupu na paměť a učení
Autoři: doc. MUDr. Hana Hubálková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#