Lokální antibiotická profylaxe při rekonstrukci prsu prsními implantáty

Souhrn

Úvod: Lokální antibiotická profylaxe při rekonstrukci prsu implantáty je využívanou metodou, která by měla vést k redukci pooperační infekce, k redukci biofilmu a snížení výskytu kapsulární kontraktury vedoucí až ke ztrátě implantátu, nemoci z prsních implantátů nebo anaplastickému velkobuněčnému lymfomu spojenému s prsními implantáty. V současné době není jasně doporučen postup irigace ani konkrétní antibiotikum či kombinace antibiotik. Naší snahou je za pomoci dostupných studií sumarizovat znalosti o této problematice.

Metody: Rešerše dostupných studií za užití databáze PubMed, Medline a vyhledávacího enginu / databáze Google Scholar zabývající se problematikou lokální antibiotické profylaxe při rekonstrukcích prsu implantátem.

Výsledky: Bylo vybráno celkem sedm studií splňujících podmínky zařazení z celkem 79 článků. Bylo srovnáno celkem sedm různých irigačních roztoků antibiotik mezi všemi studiemi na 2 637 pacientech.

Závěr: Závěry studií naznačují efektivitu lokální antibiotické profylaxe v prevenci ranných infekcí (surgical site infection) a vzniku kapsulární kontraktury. Ovšem metodika a design provedených studií vyvolává otázku, zda se do výsledků nemůže promítat bias a zda je lze považovat za dostatečně průkazné. Domníváme se, že tato problematika není dostatečně prozkoumána a že je na místě jasné prokázání její účinnosti kvalitními důkazy a následně definice konkrétního postupu a jeho zakotvení v oficiálních doporučeních.

Klíčová slova:

antibiotická profylaxe – pooperační komplikace – rekonstrukce prsu – chirurgická ranná infekce – kapsulární kontraktura

Úvod

Problematika pooperační infekce v chirurgii (surgical site infection –⁠ SSI) se prolíná všemi chirurgickými obory, v případě užití implantátu vede spolu s kapsulární kontrakturou k potenciální ztrátě implantátu. Se stále častějším využitím rekonstrukce prsu implantáty i v případě mastektomií pro karcinom prsu se dostává do popředí nejen problém morbidity při SSI v terénu cizího materiálu, ale i oddálení možné následné onkologické péče a zhoršení prognózy onemocnění. V prevenci nejen SSI, ale i kapsulární kontraktury jsou často užívány roztoky antibiotik formou peroperační irigace. Na druhé straně ovšem stojí stále diskutovaný problém nadužívání antibiotik a vznik antibiotických rezistencí z důvodu jejich extenzivního a neracionálního využívání. Problematika vzniku SSI a kapsulární kontraktury je multifaktoriální, opatření, která SSI redukují, se zdaleka neopírají pouze o lokální antibiotickou profylaxi, její užití je nicméně ze zmíněných důvodů důležité hodnotit.

Vzhledem k tomu, že není jasné a jednotné doporučení, jaká forma lokální antibiotické profylaxe je vhodná, nebo dokonce zda ji vůbec využívat, je potřeba docílit stanovení jasných postupů pro tuto komplexní problematiku. Při stanovení takovýchto doporučení by mělo být dosaženo co největší možné redukce vzniku SSI a zároveň omezení zbytečného užití antibiotik, ideálně s omezením následného vzniku kapsulární kontraktury.

Stanovení jednotných doporučení k prevenci SSI je rozsáhlou a extenzivně zkoumanou oblastí chirurgie, kde nejen v oblasti mammární chirurgie nedochází k optimálním výsledkům.

V mammologii má rekonstrukce prsů významný dopad na kvalitu života a spokojenost pacientek, proto je nutné zajistit, aby výsledky těchto výkonů byly dlouhodobě optimální, a tím byl dosažen co nejvyšší komfort pacientky společně s dostatečným resekčním výkonem.

Využití implantátů v rekonstrukčních výkonech má význam především proto, že se jedná o nejrychlejší a nejméně zatěžující metodu rekonstrukce. Primární rekonstrukce implantátem spojená v rámci jednoho výkonu s mastektomií tedy pro pacientku znamená nejrychlejší možné řešení, nezatěžující extenzivní délkou výkonu a zároveň onkologicky radikální terapii s dobrým kosmetickým efektem. Nevýhody těchto výkonů spočívají ovšem v riziku infekce cizího materiálu (implantátu) a vzniku kapsulární kontraktury. Proto je zásadní objasnit způsoby, které vedou k minimalizaci těchto rizik.

Metody

Byla provedena rešerše za užití databáze PubMed, Medline a vyhledávacího enginu / databáze Google Scholar. Bylo zhodnoceno 79 publikací o antibiotické profylaxi u rekonstrukcí prsu. Do porovnání byly zařazeny pouze studie, které se zabývaly primární rekonstrukcí implantáty, a bylo zdokumentováno užití lokálních antibiotik. Nebyly zařazeny studie zabývající se acelulárním dermáním matrixem a další studie s nosiči antibiotik, dále byly vyřazeny studie na zvířecích modelech. Pro zařazení splnilo naše kritéria celkem sedm studií, které považujeme za relevantní k tématu a jejichž výsledky jsme porovnávali. Do výsledků nebyly zahrnuty studie nebo závěry studií (vč. uváděných), které nebyly podloženy zdokumentovanou metodologií, statistickou metodou či průkazem statisticky signifikantních dat.

Cíle

Primárním cílem tohoto přehledového článku je objasnit úlohu lokální antibiotické profylaxe vzhledem ke vzniku SSI a kapsulární kontraktury. Jako sekundární cíle jsme stanovili identifikaci vhodného způsobu podání a objasnění konkrétních preparátů. Jako další cíl bylo zvoleno potvrdit efekt a bezpečnost těchto postupů.

Výsledky

Bylo srovnáno celkem sedm studií publikovaných v letech 2006–2023 (tab. 1). Pět studií retrospektivních s kontrolní skupinou a dvě prospektivní bez kontrolní skupiny. Žádná nebyla randomizovaná, dvojitě zaslepená. Celkový počet pacientů se pohyboval mezi 40 a 690. Složení irigačních roztoků nebylo jednotné.

Kombinace roztoku bacitracin 50 000 IU, gentamicin 80 mg, cefazolin 1 000 mg, 500 ml fyziologického roztoku (FR) a roztoku Irrisept^® (0,05% vodný roztok chlorhexidin glukonátu) vede k nižšímu počtu SSI a ztráty implantátu oproti samostatnému použití roztoku Irrisept^® nebo antibiotik (p = 0,0053) [1].

Samostatné užití roztoku bacitracin 50 000 IU, gentamicin 80 mg, cefazolin 1 000 mg, 500 ml FR oproti Irrisept^® nevede ke snížení SSI, naopak skupina s irigací Irrisept^® měla statisticky významný pokles SSI (p = 0,006) [2], nebyl prokázán signifikantní rozdíl v prevenci vzniku kapsulární kontraktury (p = 0,086) [2].

V prospektivním sledování bez kontrolní skupiny uvádějí autoři, že roztok zmiňovaný výše v porovnání s daty American Society of Plastic Surgeons website vede k nízkému výskytu kapsulární kontraktury [3]. Ve stejné studii autoři také uvádějí, že užití roztoku jodovaného povidonu 50 ml, gentamicinu 80 mg, cefazolinu 1 000 mg a 500 ml FR je doporučená alternativa při alergii na bacitracin [3].

V další studii s jodovaným povidonem byl užit roztok 10% jodovaného povidonu 25 ml, gentamicinu 80 mg, cefuroximu 750 mg v 15 ml FR oproti žádné irigaci. Zároveň se v této studii lišila systémová antibiotika (skupina s irigací dostala perioperačně 750 mg i.v. cefuroximu a 500 mg p.o. levofloxacinu 1× denně po dobu 5 dní po dimisi, kontrolní skupině jednorázově 1,5 g cefalotin i.v. a 750 mg cepfalexin p.o. 2× denně 7 dní po dimisi). Autoři uvádějí signifikantní snížení výskytu kapsulární kontraktury (p = 0,006) [4] a nesignifikantní rozdíl ve vzniku SSI. Ve studii retrospektivně hodnotící užití kombinace 1 000 mg cefalotinu a 1 mg adrenalinu v 1 000 ml FR v porovnání s irigací pouze FR s adrenalinem autoři uvádějí statisticky signifikantní pokles výskytu infekcí (p = 0,044) a nonsignifikantní vliv na vznik kontraktury Baker III a IV (p = 0,393), zároveň byla signifikantně prodloužena průměrná doba vzniku kontraktury po operaci ve prospěch skupiny s antibiotikem (44,5 měsíce u antibiotik, 8,8 měsíce u kontrol; p < 0,001) [5].

V jediné zařazené studii, která se zabývala kontinuální lokální aplikací antibiotik, byl použit roztok gentamicin 80 mg, vankomycin 1 000 mg v 1  000 ml FR, jednorázově užito 400 ml k irigaci a následně kontinuálně 4 ml/hod na 96 hod oproti kontrolní skupině, kde proběhla pouze jednorázová irigace. Dle výsledků autorů kontinuální podání antibiotik významně snižuje výskyt SSI oproti pouze jednorázové irigaci (p = 0,007) [6]. Studie, která se jako jediná nezabývala přímým sledováním vzniku infekce či kontraktury, prospektivně sledovala farmakokinetiku podaných antibiotik (gentamicin 160 μg/ml, cefazolin 2 000 μg/ml, vankomycin 2 000 μg/ml ve 200 ml FR) monitorací koncentrace v drénu. Autoři potvrzují dosažení adekvátních minimálních inhibičních koncentrací antibiotik v drénech pro vybrané bakterie, relevantní vzhledem k SSI v terénu implantátů, vyjma Pseu­domonas aeruginosa, která v této kombinaci a dávce není dostatečně pokryta [7].

Diskuze

Výsledky jednotlivých studií se jeví jako jednoznačné, nicméně nejednotnost postupů, metodiky a výsledků při porovnání mezi sebou vyzývají k dalšímu hodnocení. Pro nedostatek randomizovaných, dvojitě zaslepených studií se opíráme o retrospektivní hodnocení nebo prospektivní studie bez kontrol. Jednotlivé používané irigační roztoky se neshodují v zastoupení antibiotik, v koncentracích, množství ani způsobu podání. Interpretace je tedy zhoršena nedostatkem mezi sebou plnohodnotně porovnatelných studií. Existující metaanalýzy srovnávají velmi rozdílné studie a kombinují různé modality antibiotických profylaxí i různé preparáty samotné [8], a validní závěr vzhledem k užití lokální profylaxe nelze stanovit. Soubor studií není vzhledem k charakteru studií vhodný k metaanalýze, musíme se tedy spolehnout na analýzu konkrétních dostupných výsledků.

Účinnost irigace trojkombinací antibiotik (bacitracin, gentamicin, cefazolin) byla prokázána vzhledem ke snížení výskytu kapsulární kontraktury v porovnání se statistikou American Society of Plastic Surgeons website [3]. Tato forma důkazu je ovšem diskutabilní, v prospektivním sledování nebyla zařazena žádná kontrolní skupina, navíc v rámci sledování autoři z důvodu legálních změn (U.S. Food and Drug Administration decree 2000) roztok používali až od roku 2000, a jsou zde tedy zahrnuti i pacienti s irigací roztokem jodovaný povidon, gentamicin, cefazolin v jedné skupině.

O efektivitě trojkombinace antibiotik (bacitracin, gentamicin, cefazolin) v kombinaci s lokálním antimikrobiálním roztokem Irrisept^® v souvislosti se snížením rizik vzniku SSI a ztráty implantátu hovoří retrospektivní studie z roku 2018 [1]. V rámci tohoto výzkumu byly pacientky rozděleny do tří skupin (samostatně antibiotika, samostatně Irrisept^® a jejich kombinace) a v porovnání samostatné irigace bylo užití roztoku chlorhexidinu účinnější než použití pouze roztoku antibiotik v prevenci ztráty implantátu.

V opozici stojí studie z roku 2019 [2], která se vyjadřuje ve prospěch samostatného užití Irrisept^® (oproti totožné kombinaci antibiotik ve stejné koncentraci) pro snížení rizika vzniku SSI, ale naopak ztrátu implantátu (a kapsulární kontrakturu) uvádí jako nesignifikantní (p = 0,08). Obě zmiňované studie [1,2] uvádějí zařazení rekonstrukcí jak implantátem, tak expandérem, navíc doba sledování pacientek byla udávána nekonzistentně, v případě druhé zmiňované [2] je uváděna velká diskrepance mezi sledováním studijní skupiny a kontrol, které byly sledovány v průměru o polovinu kratší dobu. Skupiny tedy nelze považovat za zcela uniformní a je možné, že toto také ovlivnilo rozdílné výsledky.

Stále diskutováno je také použití jodovaného povidonu. Obě studie [3,4] zabývající se roztoky s jodovaným povidonem, přestože užívaly rozdílné kombinace (gentamicin, cefazolin vs. gentamicin, cefuroxim), uvádějí statisticky významné výsledky v prevenci kapsulární kontraktury. Nicméně skupiny byly srovnávány v jednom případě pouze se statistickými daty American Society of Plastic Surgeons website [3] a v druhém byla u kontrol vynechána irigace zcela (Giordano, 2013) [4]. K ovlivnění výsledků mohou také vést zcela rozdílné režimy v podávání systémových antibiotik u studijní a kontrolní skupiny (skupina s irigací dostala perioperačně 750 mg i.v. cefuroximu a 500 mg p.o. levofloxacinu 1× denně po dobu 5 dní po dimisi, kontrolní skupině byl podán jednorázově 1,5 g cefalotinu i.v. a 750 mg cefalexinu p.o. 2× denně 7 dní po dimisi) [4]. Navíc první již zmiňovaná studie z roku 2006 neuvádí jednoznačně koncentraci jodovaného povidonu a kombinuje i užití jiných irigačních roztoků v průběhu sledování (viz výše). Z těchto důvodů se domníváme, že je klinický efekt jodovaného povidonu v irigaci velmi nejistý, nebyl ve studiích testován bez antibiotik a design studií nepředkládá nejlepší úrovně důkazů.

Irigace roztokem cefalotin, adrenalin uvádí pouze jedna ze studií (Pfeiffer, 2009) [5]. Přestože se jednalo o retrospektivní studii, je u kontrol udávána stejná metoda irigace pouze bez cefalotinu a výsledkem je statisticky signifikantní pokles výskytu SSI (p = 0,044). Celkový počet pacientů (n = 414) je nezanedbatelný a autoři uvádějí velmi homogenní skupiny z hlediska užití druhu, umístění a povrchové úpravy implantátu. Tato data naznačují benefit užití cefalotinu při irigaci.

Jedinečným designem studie v rámci tohoto článku je užití kontinuální irigace roztokem bacitracinu, gentamicinu a vankomycinu po dobu 96 hod (Hunsicker, 2017) [6]. Ke srovnání byla užita jednorázová irigace u pacientek v kontrolní skupině. Byl prokázán statisticky významný benefit v redukci SSI (p = 0,007) ve prospěch kontinuální irigace. Design studie byl retrospektivní a autoři udávají identická perioperační systémová antibiotika pro všechny skupiny. Rozdílem mezi studijní a kontrolní skupinou bylo kontinuální užití lokálního anestetika v kontrolní skupině po dobu 96 hod. Vyvstává tedy pouze otázka, zda tento vstup nemohl potenciálně ovlivnit vznik SSI v kontrolní skupině.

Přestože in vitro modely efektivitu antibiotické irigace za dodržení přesných postupů prokazují [9,10], skutečné koncentrace a doba expozice může být výrazně ovlivněna v čase. Navíc u operačního výkonu, kde jsou rutinně používány drenážní systémy, které časně po výkonu jistě koncentraci ovlivňují. Proto prokázání dostatečných koncentrací (Hemmingsen, 2023) [7] cefazolinu, gentamicinu a vankomycinu v drénech potvrzuje racionalitu tohoto postupu. Přestože u bakterií citlivých na gentamicin (jako Pseudomonas aeruginosa) byla doba dostatečné koncentrace výrazně kratší (1,3 dne), pokrytí častých patogenů, jako je Staphylococcus aureus, trvalo okolo 7 dní.

Výsledky prezentovaných studií zapadají do kontextu problematiky užití profylaktických topických antibiotik v rámci jiných chirurgických výkonů a specializací. V literatuře je již zdokumentována neefektivita tohoto postupu v případě čistých výkonů různých specializací [11]. Ovšem operace s užitím cizích materiálů často narážejí na podobné limitace, které jsou prezentovány v tomto článku. Nedostatek kvalitních dat z důvodu nejednotné či nepřesné metodologie nebo nereportování důležitých aspektů studií vede k nemožnosti stanovení jasných doporučení i u jiných výkonů, přestože mohou být velmi frekventované [12].

Závěr

Lokální antibiotická profylaxe u rekonstrukcí prsu implantátem je často užívaná metoda. Mnohé studie naznačují její efektivitu v prevenci SSI či vzniku kapsulární kontraktury. Metodika a design provedených studií ovšem vyvolává otázky, zda se do výsledků nemůže promítat jistý bias. Opakovaně je prokázáno, že lokální antibiotická profylaxe má potenciál dosáhnout dostatečných koncentrací, a tedy stojí na racionálním základu. Z dostupných výsledků také můžeme zdůraznit, že nikdy nebyla prokázána nebezpečnost tohoto postupu. Nicméně přesvědčivé klinické studie a důkazy o efektivitě chybí. Vzhledem k celosvětové tendenci k redukci nadužívání antibiotik je jistě podrobné zkoumání a racionalizace postupů na místě. Jako autoři tohoto souhrnného článku se domníváme, že toto téma není dostatečně prozkoumáno. Primárně je důležité především jasné prokázání účinnosti konkrétního postupu s jedním irigačním roztokem kvalitními vědeckými důkazy a následně jasné definování užití lokálních antibiotik a jejich zakotvení v doporučených postupech.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.