Záchovný protokol u nádorů orofaryngu


Organ Preservation Protocol in Oropharyngeal Cancer

Introduction:
Organ preservation protocol (OPP) is one of treatment modalities for advanced resectable head and neck cancer. OPP’s goal is to maintain the organ and its physiological function without compromising the tumor control in comparison to surgery.

Goal of the study:
Analysis of survival rates and quality of life in OPP and surgery groups

Methods:
We retrospectively reviewed data from 190 patients with resectable stage III or IV oropharyngeal squamous cell carcinoma treated in our hospital from 2001 through 2008. The primary tumor was surgically treated in 123 patients, in 67 patients non-surgically. The treatment strategies were multimodal. They comprised combined chemoradiation (concurrent or neoadjuvant) followed by neck dissection or salvage surgery, if necessary.

Results :
Out of total 67 OPP patients, the treatment was completed by 62 (93%). 47 patients (70%) achieved complete response. 41 patients (61%) were healed by conservative treatment only without any surgery (organ preservation). The remainder, 6 patients, underwent salvage surgery. Survival rates in organ preserving group were as follows: OAS (overall survival) 49% and 41% at 3 and 5 years, respectively; DSS (disease-specific survival) 58% and 51% at 3 and 5 years, respectively; DFI (disease-free interval) 69% and 69%, respectively. OAS in surgical group was 64% and 53% at 3 and 5 years, respectively. DSS of 76% and 72% at 3 and 5 years, respectively, were observed. DFI of 80% and 77%, respectively, became obvious. In survival rates there was a statistically significant difference in survival rates in favor of surgery group: in OAS (Gehan-Wilcox p=0.015, Cox-Mantel p=0.013) and DSS (Gehan-Wilcox p=0.014, Cox-Mantel p=0.010).

To assess the impact of therapy on quality of life and function of preserved organ – tracheostomy and gastrostomy dependence and duration of their median use was analysed in both categories. In organ preserving group 20 patients (30%) needed tracheostomy for duration of 33 weeks in median. 10 patients (15%) required tracheostomy permanently. 41 patients (61%) required gastrostomy for 32 weeks in median, but 15 patients (22%) used gastrostomy permanently. In surgery group 79 patients (64%) needed tracheostomy, with median duration of 34 weeks. 23 patients (19%) needed permanent tracheostomy. 36 patients (29%) used gastrostomy for median time 30 weeks, but 13 patients (11%) remained gastrostomy-dependent.

Conclusion:
The survival rates (OAS, DSS, DFI) in the surgery group exceeded that of the organ preserving group statistically. No significant difference in quality of life was demonstrated between both categories on account of high toxicity and adverse effects of chemoradiation.

Key words:
oropharynx, cancer, organ preservation protocol, surgery, survival, quality of life.


Autoři: H. Binková ;  Z. Horáková ;  E. Tóthová ;  R. Kostřica
Působiště autorů: Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku LF MU a FN u sv. Anny, Brno přednosta prof. MUDr. R. Kostřica, CSc.
Vyšlo v časopise: Otorinolaryng. a Foniat. /Prague/, 59, 2010, No. 3, pp. 114-121.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Záchovný protokol (ZP) je léčebný postup, který využíváme pro pokročilá, ale operabilní stadia nádorového onemocnění s cílem zachovat orgán a jeho funkci a který není na úkor délky přežití.

Cíl práce:
Srovnání parametrů přežití a kvality života pacientů léčených v rámci záchovného protokolu a primárně chirurgicky (PCH).

Materiál a metody:
Retrospektivní studie 190 pacientů z období 2001–2008 léčených na naší klinice s operabilní formou spinocelulárního karcinomu orofaryngu – stadium III +IV. PCH bylo léčeno 123 pacientů, v ZP 67. V léčbě se využil multimodální přístup - většinou kombinace chemoterapie (neoadjuvantní nebo konkomitantní) s radioterapií, v případě potřeby doplněná chirurgií - blokové disekce, salvage surgery.

Výsledky:
Z 67 pacientů zařazených do ZP dokončilo léčbu 62 (93 %). Kompletní remise (CR) bylo dosaženo u 47 (70 %) nemocných, u 41 konzervativní léčbou, 6 pacientů dosáhlo CR až díky záchranné operaci. Znamená to, že se nám podařilo vyléčit 61 % pacientů bez chirurgického zásahu v místě primárního nádoru. U parametrů přežití byl zaznamenán statisticky významný rozdíl v přežití ve prospěch PCH - overall survival - OAS (Gehan-Wilcox p=0,015, Cox-Mantel p=0,013) a u disease specific surfoval - DSS (G-W p=0,014, C-M p=0,010). U PCH dosahuje 5letého přežití OAS 53 % pacientů, 3letého 64 %, 5letého DSS 72 %, resp. 76 % 3letého. 5letého disease free interval -DFI dosahuje 77 % nemocných, resp. 80 % 3letého.V souboru ZP jsou výsledky stejných parametrů následující: 5leté OAS 41%, 3leté OAS 49 %, 5letý DSS 51 %, 3letý 58 %, DFI 69 % pro 5 i 3leté období. K porovnání kvality života byly zvoleny 2 parametry – nutnost zajištění dýchacích cest tracheostomií (TS), polykacích cest perkutánní gastrostomií (PEG) - doba trvání, popř. trvalá (nad 100 týdnů, do exitu). Ve větvi PCH bylo TS zajištěno u 79 pacientů (64 %), z toho u 23 (19 %) byla trvalá, průměrná doba trvání TS byla 34 týdnů. PEG mělo 36 nemocných (29 %), z toho trvale 13 (11 %). Doba ponechání gastrostomie byla 30 týdnů. Ve větvi ZP vyžadovalo zajišťovací TS 20 pacientů (30 %), 10 (15 %) trvalou, průměrná délka 33 týdnů. 41 (61 %) nemocných využívalo PEG, průměrně 32 týdnů, ale 15 (22 %) bylo na výživě gastrostomií závislých trvale.

Závěr:
Statisticky významně lepší přežití (OAS i DSS) měli naši pacienti primárně operovaní. Kvalita života pacientů primárně operovaných a v ZP se vzhledem k vysoké agresivitě konzervativní terapie a jejím následkům významněji neliší.

Klíčová slova:
orofarynx, karcinom, záchovný protokol, chirurgie, přežití, kvalita života

ÚVOD

Ve strategii léčby nádorů hlavy a krku došlo v posledních letech k významným změnám. Terapie lokoregionálně pokročilých nádorů (stadia III, IV) je multimodální, přičemž se v ní stále více uplatňuje zájem o zachování orgánu, a tím i lepší kvalitu života, hledají se nové možnosti využití chemoterapie a biologické cílené léčby. Procento pacientů, kteří se podrobují primárně radikálnímu chirurgickému  výkonu doplněnému adjuvantní radioterapií rok od roku klesá. Stále více nemocných je zařazováno do tzv. záchovného protokolu. Cílem tohoto léčebného postupu je zachování orgánu a jeho funkce, které ale není na úkor délky přežití pacienta. Využívá se u pacientů s pokročilým, ale operabilním nádorovým onemocněním. Nejběžněji se v naší oblasti uplatňuje u nádorů hrtanu , hypofaryngu a orofaryngu, kde pacienti profitují ze zachování orgánu (hrtanu, jazyka, patra) a jejich funkce (řeč, polykání), což se odrazí v pozitivním vlivu na psychiku nemocného. ZP má ale své limity dané především vyšší toxicitou. Agresivní léčbu řada pacientů není vzhledem k celkového stavu a přidruženým vedlejším chorobám schopna absolvovat. Toxicita terapie vyžaduje často nutnost zajištění dýchacích cest tracheostomií a výživu nasogastrickou sondou nebo gastrostomií, u části pacientů pak trvalou. Rozhodnutí o způsobu léčby je dnes ve většině center v rukou interdisciplinárních týmů, které ale dosud nemají k dispozici spolehlivá kritéria pro zařazení do protokolu.

Kromě zdravotního stavu nemocného, rozsahu a lokalizace nádoru, bereme samozřejmě v úvahu i přání samotného pacienta. Toho pochopitelně vedle zájmu o zachování orgánu zajímá i perspektiva trvalého uzdravení a zkušenosti daného pracoviště s léčením podobně nemocných pacientů.

CÍL

Jedná se retrospektivní studii pacientů léčených na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku FN u sv. Anny v Brně v letech 200l–2008 s diagnózou spinocelulárního karcinomu orofaryngu. Pozornost je věnována zejména pokročilým onemocněním - stadiím III a IV, odpovídajícím nádorům T3, T4, N0 nebo T1-T4,N+. Cílem studie je srovnat parametry přežití a kvalitu života u dvou hlavních skupin pacientů s pokročilou operabilní formou karcinomu orofaryngu, které byly léčeny odlišnými modalitami - primárně chirurgickou s adjuvantní radioterapií nebo chemoradioterapií (CHRT) a konzervativní v rámci záchovného protokolu s případným záchranným chirurgickým výkonem.

MATERIÁL A METODY

Jako zdrojové dokumentace bylo využito materiálů z nemocničního hospitalizačního a ambulantního informačního systému (NisHosp a NisAmb) ze sledovaného období. Většina údajů byla získána ze záznamů ORL kliniky a Oddělení klinické a radiační onkologie, doplňkově pak z databáze Národního onkologického registru a jednotlivých praktických lékařů (propouštěcí zprávy, úmrtní listy, pitevní nálezy). Data pak byla hodnocena statistickým zpracováním souboru pomocí programu Statistica Cz. K hodnocení statistické významnosti parametrů přežití Kaplan-Meierovou analýzou bylo využito testů Gehan-Wilcox a Cox-Matel.

SOUBOR

V uvedeném období 2001–2008 bylo na naší klinice nově diagnostikováno a léčeno celkem 300 pacientů s diagnózou spinocelulárního karcinomu orofaryngu. Bohužel 89 %  tvořili pacienti s pokročilým onemocněním v klinickém stadiu III a IV. Po vyloučení pacientů inoperabilních, inkurabilních a nemocných, kteří se z nějakého důvodu nezačali léčit (odmítnutí léčby, závažné interkurence) zbývá soubor 190 nemocných s operabilním nádorem.

Z tohoto počtu bylo primárně chirurgicky léčeno 123, zbylých 67 konzervativně v ZP. Soubor PCH obsahuje i 26 pacientů, kteří byli původně určeni ke konzervativní léčbě, ale vzhledem k nedostatečné odpovědi na úvodní neoadjuvantní chemoterapii (CHT) byl pak hlavní léčebnou modalitou chirurgický výkon. Další charakteristiky souboru: zastoupení různých velikostí nádoru - T, uzlinový nález - N a stupeň diferenciace nádoru - G, přehledně nabízejí grafy 1-3.

Předléčebná velikost nádoru T v souboru PCH a ZP.
Graf 1. Předléčebná velikost nádoru T v souboru PCH a ZP.

Předléčebné metastatické postižení krčních uzlin N v obou souborech.
Graf 2. Předléčebné metastatické postižení krčních uzlin N v obou souborech.

Předléčebný stupeň diferenciace spinaliomu G.
Graf 3. Předléčebný stupeň diferenciace spinaliomu G.

SCHÉMA ZÁCHOVNÉHO PROTOKOLU

Pacienti v ZP (67) byli primárně léčeni následujícími modalitami. Nejpočetnější skupinou byli pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní CHT a následně konkomitantní CHRT - 20 (29 %) pacientů. Při CHT onkologové aplikovali zhruba rovnoměrným podílem cis platinu nebo taxany, v rámci radioterapie (RT) byla obvykle aplikována dávka 60-70 Gy. Pouze CHRT bylo léčeno 17 (25 %) pacientů, stejný počet byl léčen jen RT. V posledních 2 letech pak 5 (7 %) pacientů absolvovalo kombinovanou biologickou léčbu monoklonální protilátkou Erbitux v kombinaci s RT. U 22 nemocných následovaly blokové krční disekce (standardně při předléčebné N2-3) v rámci protokolu, 6 pacientů podstoupilo záchrannou chirurgickou operaci s resekcí primárního nádoru a blokovou krční resekcí.

VÝSLEDKY

Z 67 pacientů zařazených do ZP dokončilo léčbu 62 (93 %). Kompletní remise bylo dosaženo u 47 (70 %) nemocných, u 41 konzervativní léčbou, 6 pacientů dosáhlo CR díky záchranné operaci. Znamená to, že se nám podařilo vyléčit 61 % pacientů bez chirurgického zásahu v místě primárního nádoru (OP-organ preservation). Recidiva onemocnění se vyskytla u 12 pacientů, z toho u 8 lokální, u 4 pak vzdálené metastázy. U 4 nemocných byl diagnostikován duplex tumor. Ve sledovaném období zemřelo 36 pacientů, z toho 26 v souvislosti s karcinomem orofaryngu.

Výsledky byly porovnány se skupinou pacientů léčených primárně chirurgicky - přežití Kaplan-Meierovou analýzou se srovnáním parametrů OAS (overall survival), DFI (disease free interval) a DSS (disease specific survival).

V souboru PCH dosahuje 5letého přežití OAS 53 % pacientů, 3letého 64%, 5letého přežití s vyloučením úmrtí bez souvislosti s nádorem orofaryngu DSS 72 %, resp. 76 % 3letého. 5letý interval bez nádoru orofaryngu DFI má 77 %  nemocných, resp. 80 % 3letý.

V souboru ZP jsou výsledky stejných parametrů následující: 5leté OAS 41 %, 3leté OAS 49 %, 5letý DSS 72 %, 3letý 76 %, DFI 69 % pro 5 i 3leté období.

U OAS ( Gehan-Wilcox p=0,015, Cox-Mantel p=0,013) i DSS (G-W p=0,014, C-M  p=0,010) byl zaznamenám statisticky významný rozdíl v přežití ve prospěch primárně operovaných nemocných (grafy 4-6).

Kaplan Meierova křivka srovnávající přežití pacientů – OAS (overall survival).
Graf 4. Kaplan Meierova křivka srovnávající přežití pacientů – OAS (overall survival).

Kaplan Meierova křivka srovnávající přežívání pacientů v závislosti na nádoru orofaryngu – DSS (disease specific-surfoval).
Graf 5. Kaplan Meierova křivka srovnávající přežívání pacientů v závislosti na nádoru orofaryngu – DSS (disease specific-surfoval).

Porovnání intervalů bez známek onemocnění – DFI (disease free interval).
Graf 6. Porovnání intervalů bez známek onemocnění – DFI (disease free interval).

K orientačnímu porovnání kvality života byly zvoleny 2 parametry: nutnost zajištění dýchacích cest  tracheostomií, polykacích cest perkutánní gastrostomií - doba trvání, popř. trvalá (nad 100 týdnů, do exitu).

Ve větvi PCH bylo TS zajištěno 79 (64 %) pacientů, z toho u 23 (19 %) byla trvalá, průměrná doba trvání TS byla 34 týdnů. Gastrostomií bylo zajištěno 36 (29 %) nemocných, z toho trvale 13 (11 %). Doba ponechání byla 30 týdnů.

Ve větvi ZP  vyžadovalo zajišťovací TS 20 (30 %) pacientů, 10 (15 %) trvalou, průměrná délka 33 týdnů. 41 (61 %) nemocných využívalo PEG, průměrně 32 týdnů, ale 15 (22 %) bylo na výživě gastrostomií závislých trvale. Kompletní srovnání výsledků obou souborů obsahuje tabulka 1.

Tab. 1. Kompletní srovnání výsledků léčby v souborech PCH a ZP.
Kompletní srovnání výsledků léčby v souborech PCH a ZP.

DISKUSE

Orofarynx je anatomický prostor vymezený těmito strukturami: měkké patro, kořen jazyka od hrazených papil až do valekul, včetně tonzily a jejich oblouků, laterální a zadní stěna hltanu. Je častým místem origa spinocelulárního karcinomu, nejčastěji jsou postiženy tonzily a kořen jazyka. Incidence tohoto onemocnění v posledních letech narůstá. Srovnáme-li počet nově diagnostikovaných případů v České republice v roce 1985 a 2005, pak zaznamenáváme více než dvojnásobný nárůst (l3). Většina pacientů, bohužel, přichází již v pokročilém stadiu. V našem souboru je 89 % nemocných diagnostikováno ve stadiu III a IV, podíl na této skutečnosti má jistě vysoká lymfogenní metastatická aktivita těchto nádorů (převaha pacientů s N2).

V etiologii nádorů této oblasti hraje podobnou roli jako u dalších lokalizací spinaliomu v ORL oblasti dlouhodobý abusus alkoholu a tabáku a zejména pak kombinace těchto faktorů (14). Ačkoliv je asociace s uvedeným rizikem jednoznačná, setkáváme se s tímto onemocněním i u mladších nekuřáků neholdujících alkoholu. U části pacientů existuje příčinná souvislost onemocnění s pozitivitou human papiloma viru–HPV 16. DNA tohoto viru je ve vysokém procentu detekována právě u orofaryngeálních karcinomů (21). Nejnovější studie navíc ukazují, že přítomnost DNA HPV predikuje lepší prognózu onemocnění (18, 22).

Pro rozhodnutí o vhodné  léčbě je kromě verifikace tumoru (histologie, grading) rozhodující i staging, tj. stanovení rozsahu onemocnění (cTNM). Pro určení předléčebného stadia i pro následné hodnocení efektu terapie jsou nám nápomocné především endoskopické vyšetřovací metody - sono, CT, okrajově pak MRI, PET, angiografie, konziliární vyšetření urologem, gynekologem, internistou (dle potřeby dalšími odborníky) k vyloučení vzdáleného metastatické procesu či simultánního duplex tumoru.

V léčbě časných stadií onemocnění I, II obvykle vystačíme s jednou léčebnou modalitou–chirurgií nebo radioterapií. Optimální management léčby pokročilých nádorů orofaryngu je diskutabilní. Až do osmdesátých let 20. století byla nejužívanější a nejlepší volbou pro tyto nádory primární radikální chirurgie s následnou adjuvantní RT. Během posledních 2-3 dekád došlo k výraznému zlepšení  rekonstrukčních chirurgických postupů, běžně se využívá mikrovaskulárních volných laloků nejen ke krytí chirurgického defektu, ale důraz se klade i na funkční hledisko (fasciokutánní laloky, muskulokutánní laloky s replantací nervu). Ke změnám došlo i v následné onkologické léčbě. Roste počet pacientů zajišťovaných adjuvantní CHRT, a to zejména v případech vysoké biologické agresivity nádoru, perivaskulárním, perineurálním a extrakapsulárním šíření, při pozitivních resekčních okrajích. Bernier uvádí výsledky randomizovaných studíí (EORTC 22931 a RTOG 95-01), srovnávající CHRT (s CDDP) a samotnou RT u postoperovaných pacientů, benefit přidané CHT byl shledán ve skupině vysoce rizikových pacientů s extrakapsulárním šířením a/nebo s pozitivními histologickými okraji (1). OAS, resp. 5letý DSS je u chirurgické léčby stadií III-IV orofaryngu udáván mezi 58 %, resp 65 % (15), což odpovídá i našim zkušenostem – OAS   53 %, DSS 72 %.

Od konce 80. let se začíná strategie léčby pokročilých nádorů hlavy a krku měnit. Pokroky v ozařovacích technikách a nová, účinnější chemoterapeutika vedou ke stoupajícímu trendu konzervativního léčení těchto nádorů. Začíná se mluvit o záchovném protokolu, v anglosaské literatuře organ preservation postupu, jehož cílem je snaha o eliminaci mutilujícího chirurgického zásahu v místě primárního nádoru. Významnou roli hraje i fakt, že stále méně nemocných je ochotných podstoupit mutilující chirurgický zákrok v kosmeticky i funkčně značně exponované oblasti hlavy a krku. Analýza National Cancer Database ve Spojených státech z let 1985 až 2001 ukázala nárůst podílu pacientů léčených konzervativně CHRT v rámci ZP z 15 na 30 % (8).

První významná průlomová studie byla tzv. „Veteránská studie“ (23) z roku 1991, jejímž cílem bylo zkoumat, zda indukční CHT s definitivní RT a laryngektomií, ponechanou pro případ záchranné chirurgie u laryngálních nádorů stadií III a IV, vede ke srovnatelným výsledkům s primární totální laryngektomií a adjuvantní RT. Hrtan byl zachráněn v 64 % případů v ZP, dvouleté přežití bylo v obou skupinách stejné, i když se lišily příčiny selhání léčby. Obdobná studie EORTC (11) (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)  poukázala na nižší výskyt vzdálených metastáz při použití indukční chemoterapie. Nebyl potvrzen pozitivní vliv neoadjuvance na délku přežití (12). Role indukční chemoterapie jako chemoselekce pro následnou léčbu RT není dosud jednoznačně uzavřena a stále je předmětěm výzkumu. Indukční, neboli neoadjuvantní CHT, má selektovat chemosenzitivní nádory, tudíž i radiosenzitivní od nádorů chemoradiorezistentních, pro které je vhodnější chirurgická léčba. V našem souboru jsme indukci využívali zejména v prvních sledovaných letech, a to celkem u 57 nemocných, z nichž více než polovina (29 pacientů) dosáhla parciální remise nádoru vyšší než 50%, a tudíž pokračovala v ZP. Ostatní se podrobili PCH výkonu. V dalších letech jsme v souladu s doporučením NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a výsledky nových metaanalýz upředňostňovali současně podávanou CHT s RT. Konkomitantní CHRT se ukázala jako účinnější než indukční CHT s následnou RT. Důkazy podala předevších rozsáhlá metaanalýza MACH-NC (2, 17), využívající data z 84 randomizovaných studíí. Benefit v přežití pacientů s lokálně pokročilými spinocelulárními karcinomy hlavy a krku, léčených CHRT, představuje 8 % v 5 letech, a to především díky zlepšení v lokoregionální kontrole, ale jen okrajově  efektem na vzdálené metastázy. Efekt CHRT má klesající tendenci v závislosti na lokalizaci nádoru (orofarynx, larynx hypofarynx, ústní dutina) a stadiu nádoru.

Přidání CHT k RT je ale spojeno s významným nárůstem akutní a pozdní toxicity. V MACH-NC studii narostl počet úmrtí souvisejících s přidáním CHT až na 1 %. Nárůst akutní i pozdní toxicity ilustrují i výsledky studie GORTEC 94-01, nežádoucí účinky jsou ale stále ještě považovány za akceptovatelné. Častější výskyt projevů akutní toxicity při CHRT potvrzuje řada studií (9, 10), nejčastější je mukositida, která může být důvodem k přerušení léčby. Z tohoto důvodu je u nás naprostá většina pacientů před CHRT zajišťována perkutánní gastrostomií. Další akutní komplikace jako dřeňový útlum, renální selhání, sepse, metabolický rozvrat jsou naštěstí vzácnější, ale vzhledem k tomu, že ohrožují pacienta bezprostředně na životě, musí být pacient po celou dobu léčby pečlivě monitorován na specializovaném pracovišti. Agresivita CHRT je důvodem poměrně přísných kritérií pro zařazení do léčby. To řadu našich polymorbidních, kachektických pacientů v celkově nepříznivém zdravotním stavu již primárně z této léčby eliminuje.

Nezanedbatelná je i pozdní toxicita CHRT, jejíž hodnocení a sledování je mnohem obtížnější, ale významným způsobem ovlivňuje kvalitu života pacienta. Jde o nejčastěji se vyskytující  chronické postradiační edémy hrtanu, hypofaryngu, stenózy jícnu, fibrózy krku, poškození dentice, suchost v ústech až po vzácné případy osteoradionekrózy, chondromalacie hrtanu, poškození míchy. Dysfagické obtíže rezultují v nutnost dlouhodobé závislosti příjmu potravy na gastrostomii, otoky hrtanového vchodu v tracheotomii. Hodnocení funkčních výsledků po léčbě se stává součástí vícero výzkumných studií. Využívají jednak dotazníků k získání subjektivního hodnocení nemocných, jednak objektivních kritérií hodnocení stavu a funkce orgánu. V naší retrospektivní studii jsme se pokusili o srovnání kvality života mezi oběma skupinami po léčbě pomocí 2 objektivních kritérií - hodnotili jsme nutnost, délku trvání a případně trvalé nosičství (nad 100 týdnů) tracheotomie a gastrostomie. Dýchací cesty jsme zajišťovali TS 2x častěji u pacientů v PCH než v ZP (64 % versus 30 %), u PEG tomu bylo naopak (29 % versus 61 %), což je vzhledem k předpokládaným vedlejším účinkům terapie pochopitelné. Doba ponechání TS i PEG se ani v jednom souboru výrazněji nelišila, průměrně 30 - 34 týdnů.

Zajímavé je ale srovnání trvalých nosičů v PCH a ZP. U TS (19 % versus 15 %) a u PEG (11 % versus 22 %), což jsou výsledky jistě překvapivé. Poukazují na skutečnost, že zachovaný orgán ještě nemusí znamenat orgán funkční. Shiley (19) referuje podobné výsledky, závislost na gastrostomii je v kratším časovém intervalu (3-4 měsíce) srovnatelná s  chirurgickou větví. Rok po CHRT ještě 31 % pacientů bez recidivy využívá k příjmu potravy PEG. Srovnatelnou kvalitu života potvrzuje na svém souboru i Mowry (16). Carroll uvádí dobré zkušenosti s předléčebnými speciálním cvičením polykacího aktu, které signifikantně zlepší poléčebnou polykací funkci (5).

Jednou z možností jak optimalizovat terapeutické kombinace a přitom snížit vedlejší účinky léčby je jistě radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT). Jedná se o techniku využívající geometricky tvarované svazky záření, které nemají v celém svém objemu stejnou intenzitu. Provedené studie v oblasti hlavy a krku prokázaly výbornou účinnost v lokoregionální kontrole i v celkovém přežití, a to v indikacích kurativních i postoperačních (7). Tato metoda však zatím na našich pracovištích není běžně dostupná pro všechny pacienty. Naprostá většina našich nemocných podstoupila konvenční frakcionovanou RT dávkou 60-70 Gy na lineárním urychlovači nebo na kobaltu. IMRT začali naši onkologové využívat u některých pacientů s nádory hlavy a krku až v druhé polovině roku 2008.

Jedním z postulátů ZP je předpoklad stejného přežívání pacientů v chirurgické i konzervativní větvi. Selhání konzervativní terapie má být kompenzováno možností záchranné operace. Kromě chirurgických komplikací (4) (obtížnější preparace v radiací změněném terénu, nutnosti TS pro postradiační otoky, prolongované hojení ran s výskytem marginálních nekróz) je zde druhý závažný fakt, který je zřejmě hlavním důvodem, proč máme v našem souboru statisticky významně lepší výsledky s léčbou primárně chirurgickou. Velký počet pacientů totiž k záchranné chirurgii vůbec nedospěl. V naší studii jsme vyléčili konzervativně 41 z 67 pacientů, OP je tedy 61 %, 6 pacientů pak dosáhlo kompletní remise díky salvage surgery. Zbývá ale ještě 20 pacientů, kterým jsme teoreticky měli poskytnout záchrannou operaci. Důvodů, proč se tomu tak nestalo, bylo více; někteří pacienti operaci odmítli, jiní v průběhu léčby přestali spolupracovat a léčbu ani nedokončili, další skupinu tvořili nemocní, u nichž operaci nedovoloval celkově špatný stav po agresivní konzervativní léčbě. Ojediněle došlo během léčby k progresi onemocnění, čímž se nádor stal inoperabilní, nebo se objevily vzdálené metastázy. Významnou úlohu sehrálo v některých případech i obtížné a prolongované hodnocení efektu léčby. Kompletní remise by měla být stanovena do 3 měsíců po ukončení léčby na základě klinického vyšetření, biopsie a dostupných zobrazovacích metod. Jejich závěry ale nebyly vždy jednoznačné a zejména u hlouběji uložených tumorů specificita CT, MRI, popř. PET je omezená (3). Obtížně se rozlišují časné postradiační změny od nekrózy nebo reziduální nádorové choroby.

Srovnáme-li procento našich pacientů v ZP vyléčených pouze konzervativně OP 61 % s publikovanými pracemi OP 72-81 % (6, 24), patří spíše pod dolní hranici, je ale více než pravděpodobné, že pokud bychom měli také homogenní soubor nemocných léčených jen jednou modalitou-CHRT, bylo by toto číslo vyšší. Obdobně se tento hendikep může promítnout i do parametrů přežití, výsledky studie ECOG 2399 ukazují 2leté OAS      64 % oproti našim 49 % pro 3leté OAS, 2letý DFI 68 % oproti našemu 3letému DFI 69 %.

Srovnání výsledků PCH versus ZP na jednom pracovišti nabízí v oblasti orofaryngu pouze práce Shiraziho (20), a to na poměrně malém celkovém počtu 74 pacientů (38 PCH versus 36 ZP) s pokročilým tonzilárním karcinomem. Signifikantní rozdíl v OAS ani DFI nenalezli.

ZÁVĚR

V záchovném protokolu, nabízejícím možnost vyléčení bez mutilujícího primárního chirurgického výkonu, dosáhlo v našem souboru kompletní remise s uchováním orgánu 61 % pacientů. Kvalita života pacientů primárně operovaných a v ZP se vzhledem k vysoké agresivitě konzervativní terapie a jejím následkům významněji neliší. Operované pacienty zajišťujeme častěji TS, v ZP naopak gastrostomií. Délka trvání TS a počet jejích trvalých nosičů jsou podobné, v ZP je paradoxně více pacientů trvale závislých na příjmu potravy přes PEG.

Statisticky významně lepší přežití (OAS i DSS) mají naši pacienti primárně operovaní než v ZP. Pětiletého přežití u operabilních stadií III a IV dosahuje 53 % operovaných pacientů, oproti 41 % pacientů v ZP.

Z uvedených skutečností vyplývá, že na našem pracovišti máme dosud lepší výsledky v léčbě pokročilých nádorů orofaryngu s primárně chirurgickou léčbou. Do budoucna se tato skutečnost může díky pokrokům v onkologii změnit (IMRT, biologická léčba, využití prediktivních markerů).

Seznam použitých zkratek:

  • CHT - chemoterapie
  • CHRT - chemoradioterapie
  • RT - radioterapie
  • ZP - záchovný protokol
  • PCH - primární chirurgie
  • OP - organ preservation
  • OAS - overall survival
  • DSS - disease specific survival
  • DFI - disease free interval
  • TS - tracheostomie
  • PEG - perkutánní gastrostomie
  • CR - kompletní remise

MUDr. Hana Binková, Ph.D.
Klinika ORL LF MU a FN u sv. Anny
Pekařská 53
656 91  Brno,
e-mail: hana.binkova@fnusa.cz


Zdroje

1. Bernier, J., Cooper, J. S., Pajak, T. F., van Glabbeke, M., Bourhis, J., Forastiere, A., Ozsahin, E. M, Jacobs, J. R., Jassem, J., Ang, K. K., LefŹbvre, J. L.: Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck, 27, 2005, 10, s. 843-850.

2. Bourhis, J., Guigay, J., Temam, S., Lignin, J. P.: Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Annals of Oncology, 17, 2006, (Suplement 10), s. X39-X41.

3. De Bree, R., van der Putten, L., Brouwer, J., Castelijns, J. A., Hoekstra, O. S, Leemans, C. R.: Detection of locoregional recurrent head and neck cancer after (chemo)radiotherapy using modern imaging. Oral Oncol., 45, 2009, 4-5, s. 386-393.

4. Bumpous, J. M.: Surgical salvage of cancer of the oropharynx after chemoradiation. Curr. Oncol. Rep., 11, 2009, 2, s. 151-155.

5. Carroll, W. R., Locher, J. L., Canon, C. L., Bohannon, I. A., McColloch, N. L., Magnuson, J. S.: Pretreatment swallowing exercises improve swallow function after chemoradiation. Laryngoscope, 118, 2008, 1, s. 39-43.

6. Cmelak, A. J., Li, S., Goldwasser, M. A., Murphy, B., Cannon, M., Pinto, H., Rosenthal, D. I., Gillison, M., Forastiere, A. A.: Phase II trial of chemoradiation for organ preservation in resectable stage III or IV squamous cell carcinomas of the larynx or oropharynx: results of Eastern Cooperative Oncology Group Study E2399. J. Clin. Oncol., 25, 2007, 1, s. 3971-3977.

7. Chao, K. S., Ozyigit, G., Blanco, A. I. et al.: Intensity-modulated radiation therapy for oropharyngeal carcinoma: impact of tumor volume. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 59, 2004, s. 43-50.

8. Chen, A. Y., Schrag, N., Hao, Y., Stewart, A., Ward, E.: Changes in treatment of advanced oropharyngeal cancer, 1985-2001. Laryngoscope, 117, 2007, 1, s. 16-21.

9. Denis, F., Garaud, P., Bardet, E., Alfonsi, M., Sire, C., Germain, T., Bergerot, P., Rhein, B., Tortochaux, J., Oudinot, P., Calais, G.: Late toxicity results of the GORTEC 94-01 randomized trial comparing radiotherapy with concomitant radiochemotherapy for advanced-stage oropharynx carcinoma: comparison of LENT/SOMA, RTOG/EORTC, and NCI-CTC scoring systems. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 55, 2003, 1, s. 93-98.

10. Dinh, V., Chua, L., Hustilko, P., Nissim, K., Savaraj, N.: Role of concurrent chemoradiotherapy in organ preservation for locally advanced head and neck cancer. J. Clin. Oncol., 27, 2009 (Suppl. abstr. 17044).

11. Forastiere, A. A., Goepfert, H., Maor, M., Pajak, T. F., Weber, R., Kortison, W., Glisson, B., Trotli, A., Ridge, J. A., Chao, C. Peters, G., Lee, D. J., Leaf, A., Ensley, J., Cooper, J.: Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N. Engl. J. Med., 349, 2003, 22, s. 2091-2098.

12. Hitt, R.: Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann. Oncol., 17, 2006, Suppl. 10:x42-4. Review.

13. http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor

14. Lee, P. N., Hamling, J.: The relation between smokeless tobacco and cancer in Northern Europe and North America. A commentary on differences between the conclusions reached by two recent reviews. BMC Cancer, 29, 2009, 9, s. 256.

15. Lim, Y. C., Hong, H. J., Baek, S. J., Park, J. H., Kim, G. E., Lee, C. G., Lew, D. H., Lee, W. J., Choi, E. C.: Combined surgery and postoperative radiotherapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma in Korea: analysis of 110 cases. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 37, 2008, 12, s. 1099-1105.

16. Mowry, S. E., LoTempio, M. M., Sadeghi, A., Wang, K. H., Wang, M. B.: Quality of life outcomes in laryngeal and oropharyngeal cancer patients after chemoradiation. Otolaryngol Head Neck Surg., 135, 2006, 4, s. 565-570.

17. Pignon, J. P., le MaĒtre, A., Maillard, E., Bourhis, J.: MACH-NC Collaborative Group Collaborators (130).Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol., 92, 2009, 1, s. 4-14.

18. Sedaghat, A. R., Zhang, Z., Begum, S., Palermo, R., Best, S., Ulmer, K. M., Levine, M., Zinreich, E., Messing, B. P., Gold, D., Wu, A. A., Niparko, K. J., Kowalski, J., Hirata, R. M., Saunders, J. R., Westra, W. H., Pai, S. I.: Prognostic significance of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinomas. Laryngoskope, 119, 2009, 8, s. 1542-1549.

19. Shiley, S. G., Hargunani, C. A., Skoner, J. M., Holland, J. M., Wax, M. K.: Swallowing function after chemoradiation for advanced stage oropharyngeal cancer. Otolaryngol Head Neck Surg., 134, 2006, 3, s. 455-459.

20. Shirazi, H. A., Sivanandan, R., Goode, R., Fee, W. E., Kaplan, M. J., Pinto, H. A., Goffinet, D. R., LeQT: Advanced-staged tonsillar squamous carcinoma: organ preservation versus surgical management of the primary site. Head Neck, 28, 2006, 7, s. 587-594.

21. Tachezy, R., Klozar, J., Rubenstein, L., Smith, E., Saláková, M., Mahelová, J., Ludvíková, V., Rotnáglová, E., Kodet, R., Hamříková, E.: Demographic and risk factors in patients with head and neck tumors, J. Med. Virol., 81, 2009, 5, s. 878-887.

22. Ukpo, O. C., Pritchett, C. V., Lewis, J. E., Weaver, A. L., Smith, D. I., Moore, E. J.: Human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinomas: primary tumor burden and survival in surgical patients.Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 118, 2009, 5, s. 368-373.

23. Wolf, G. et al. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. N. Engl. J. Med., 324, 1991, 24, s. 1685-1690.

24. Worden, F. P., Kumar, B., Lee, J. S., Wolf, G. T., Cordell, K. G., Taylor, J. M., Urba, S. G., Eisbruch, A., Teknos, T. N., Chepeha, D. B., Prince, M. E., Tsien, C. I., D‘Silva, N. J., Yang, K., Kurnit, D. M., Mason, H. L., Miller, T. H., Wallace, N. E., Bradford, C. R., Carey, T. E.: Chemoselection as a strategy for organ preservation in advanced oropharynx cancer: response and survival positively associated with HPV16 copy number. . J. Clin. Oncol., 26, 2008, 19, s. 3117-3119.

Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie

Článek vyšel v časopise

Otorinolaryngologie a foniatrie

Číslo 3

2010 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Cesta pacienta s CHOPN
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Kožní toxicita cílené terapie inhibitory EGFR a VEGF
Autoři: MUDr. Karolína Svobodová

Jak na psoriázu v každodenní ambulantní praxi?
Autoři: MUDr. Jan Šternberský, Ph. D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se