Vliv vitaminu K na muskuloskeletální zdraví u postmenopauzálních žen


Effect of vitamin K on musculoskeletal health in postmenopausal women

Vitamin K plays an important role not only in blood clotting, but also in the regulation of mineralization of bones and cartilage. It appears that vitamin K needs for musculoskeletal health are higher than currently recommended daily doses that are optimal for vitamin K1 but suboptimal for vitamin K2. Epidemiological and observational studies have shown that low vitamin K content in the diet and/or serum is associated with the risk of fracture and osteoarthritis in elderly. However, the randomized controlled intervention trials with vitamin K supplementation in Caucasian population are not convincing regarding the increase in bone mineral density at important regions of interest. Combination of vitamin K and D appears to be effective in osteoporosis. Long-term randomized controlled clinical trials with a large number of subjects and well-defined criteria for bone and joint health are required to confirm current observations.

Keywords:

bone – cartilage – osteoarthritis – osteoporosis – vitamin K


Autoři: Rosa Jan 1;  Stančíková Mária 2
Působiště autorů: Osteocentrum Affidea Praha, s. r. o. 1;  Národný ústav reumatických chorôb Piešťany 2
Vyšlo v časopise: Clinical Osteology 2019; 24(1): 5-13
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Vitamin K hraje důležitou roli nejen v krevní srážlivosti, ale i v regulaci mineralizace kostí a chrupavky. Ukazuje se, že pro muskuloskeletální zdraví je třeba vyšší denní dávky vitaminu K, než je v současnosti doporučováno, protože v současnosti doporučované dávky jsou optimalizovány pro vitamin K1, ale jsou nedostačující pro vitamin K2. Epidemiologické a observační studie ukázaly, že nízký obsah vitaminu K ve stravě a/nebo v séru je spjat s rizikem fraktur a s osteoartrózou u starší populace. Randomizované kontrolované intervenční studie zaměřené na suplementaci vitaminem K u kavkazoidní/evropoidní populace však nejsou přesvědčivé z hlediska nárůstu denzity kostního minerálu (BMD) podstatných oblastí zájmu. Při osteoporóze se jako účinná jeví kombinace vitaminu K a D. K potvrzení dosavadních pozorování jsou nezbytné dlouhodobé randomizované kontrolované klinické studie s velkým počtem subjektů a přesně určenými kritérii pro zdraví kostí a kloubů.

Klíčová slova:

chrupavka – kost – osteoartróza – osteoporóza – vitamin K

Úvod

Vitamin K je znám zejména jako faktor krevní srážlivosti, v organizmu má však všestrannou úlohu. Pojem vitamin K zahrnuje celou skupinu vitaminů K. Mezi 3 hlavní patří fylochinon (vitamin K1), menachinony (vitaminy K2, zkratka MK) a menadion – vitamin K3. Vitamin K1, podobně jako ostatní vitaminy skupiny K, obsahuje metylo­vaný naftochinonový kruh. Postranní řetězec vitaminu K1 obsahuje 4 izoprenylové zbytky, z nichž 3 poslední jsou nasycené. Vitaminy skupiny K2 (menachinony) mohou obsahovat i několik izoprenylových zbytků, které jsou všechny nenasycené. Vitaminy K2 se dělí podle délky postranního řetězce na MK1 až MK13 [1]. Tyto vitaminy se liší nejen strukturou, ale i zastoupením v potravě: vitamin K1 se vyskytuje především v zelených částech rostlin, bohatým zdrojem je např. špenát, brokolice, kapusta a zelí [2]. Vitaminy K2 jsou obsaženy ve fermentovaných sýrech, játrech, másle a ve vaječném žloutku. Bohatým zdrojem je tradiční japonské jídlo natto, tj. fermentovaná sója (8–17 mg MK7/kg). Vitaminy K2 produkují i bakterie střevní mikroflóry, zejména vitaminy K2 s delším postranním řetězcem MK8 až MK13 [3]. MK4 je mezi menachinony výjimkou, netvoří se totiž ve střevech, ale vzniká z fylochinonu v některých tkáních s mena­dionem jako meziproduktem [4]. Předpokládá se, že ke štěpení fylochinonů na menadion a jeho redukci na hydro­chinon dochází již v enterocytech.

Biologická dostupnost vitaminu K do značné míry závisí na potravinovém zdroji, ve kterém se vyskytuje. Například biologická dostupnost vitaminu K1 ze syrového špenátu je 4%; ze špenátu konzumovaného s máslem může být 3krát vyšší [5]. Vitaminy K2 jsou dostupné zejména v tukové frakci potravin a snadno se absorbují. Téměř 90 % příjmu vitaminu K z naší stravy představuje K1. Menachinony přispívají ke stavu vitaminu K v organizmu v menší míře. Čistá forma vitaminu, která je přítomná v suplementu nebo ve funkčních potravinách, se snadno absorbuje zejména v kombinaci s jídlem [6].

Intestinální absorpce vitaminu K je podobná absorpci jiných dietních lipidů. Po intestinální absorpci se vitaminy K inkorporují do lipoproteinů bohatých na triglyceridy a jsou transportovány do jater [7]. Část vitaminu K1 zůstává v játrech a využije se na syntézu koagulačních faktorů. Zbytek vázaný na HDL-lipoproteiny a lipoproteiny bohaté na triacylglyceroly cirkuluje v krvi. Vitaminy K2 se váží na LDL- a VLDL-lipoproteiny, přetrvávají v krvi déle než vitamin K1 a jsou přístupnější pro periferní tkáně, jako jsou kosti, cévy, mozek, pankreas, prostata nebo plíce. Vitaminy K vstupují do buněk endocytózou prostřednictvím lipoproteinových receptorů. Osteoblasty mají receptory pro LDL- a VLDL-lipoproteiny. Různé transportní mechanizmy pro K1 a K2 vysvětlují skutečnost, že v extrahepatálních tkáních jsou účinky K2 mnohem výraznější než vitaminu K1 [8].

Mechanizmus a význam gama-karboxylace a recyklace vitaminu K

Vitamin K je nezbytný kofaktor enzymu gama-glutamyl karboxylázy zodpovědného za přeměnu peptidicky vázaného glutamátu na gama-karboxyglutamát v endoplazmatickém retikulu buněk [1]. Vitamin K se na karbo­xylaci účastní v redukované formě jako hydrochinon a po karboxylaci se nachází v oxidované formě jako epoxid vitaminu K (schéma 1). Recyklace epoxidu na hydrochinon vyžaduje účast dvou reduktáz, reduktázy epoxidu a reduktázy chinonu [1]. Strava neobsahuje dostatečné množství vitaminu K a jeho zásoby v organizmu jsou malé. Pro obnovu vitaminu K je proto proces recyklace nezbytný. Warfarin jako antagonista vitaminu K inhibuje oba enzymy, reduktázu epoxidu i reduktázu chinonu, a interferuje tak s recyklací vitaminu K. Při posttranslační gama-karboxylaci proteinů vznikají tzv. Gla-proteiny, synonymicky označované jako vitamin K-dependentní proteiny (VKDP). Vitamin K je kofaktorem při syntéze koagulačních faktorů II, VII, IX a X a protrombinu [7]. Syntéza těchto faktorů se uskutečňuje v játrech. Vzniklé gama-karboxylované glutamové zbytky účinněji chelatují vápník než samotné karboxylové zbytky kyseliny glutamové. Na význam vitaminu K pro hemostázu poukazuje skutečnost, že akutní nedostatek vitaminu K je život ohrožující v důsledku nadměrného krvácení. To vysvětluje, že u zdravé populace se všechny koagulační faktory syntetizují ve své aktivní formě, zatímco syntéza dalších Gla-proteinů je suboptimální [8]. Extrahepatální Gla-proteiny zahrnují osteokalcin, matrix Gla–protein (MGP) a růst zastavující faktor Gas6 (Growth-arrest sequence 6 protein), Gla-bohatý protein (Gla Rich Protein – GRP), které hrají klíčovou úlohu při mineralizaci kostí, inhibici vaskulární kalcifikace a regulaci růstu buněk [7,9] (schéma 2) a dále inhibitor koagulace protein S, jehož funkce v kostním metabolizmu není přesně známa. Další Gla-protein periostin, exprimovaný osteoblasty i osteoklasty, má významnou úlohu při kostní novo­tvorbě, při regeneraci tkání jako jsou kosti, zuby a srdce, při invazi nádorů a hojení ran [10]. Celkem bylo popsáno 17 Gla-proteinů, funkce některých ještě nejsou známé (tab.). Při gama-karboxylaci extrahepatálních Gla-proteinů osteokalcinu (OC) a matrix Gla-proteinu (MGP) je účinnější vitamin K2 (MK7), který v oběhu přežívá mnohem déle než vitamin K1 (graf). Biologický poločas K1 a MK4 v krvi je 1,5–4 hodiny, pro MK7 až 3 dny a více, což znamená, že MK7 je k dispozici extrahepatálním tkáním podstatně déle než vitamin K1 a MK4 [11].

Tab | Klasifikace Gla-proteinů podle funkce
Tab | Klasifikace Gla-proteinů podle funkce

Schéma 1 | C yklus vitaminu K. Prázdné šipky označují místa, na nichž zasahuje warfarin.
Warfarin inhibuje reduktázu epoxidu
a částečně i reduktázu chinonu vitaminu K
Schéma 1 | C yklus vitaminu K. Prázdné šipky označují místa, na nichž zasahuje warfarin. Warfarin inhibuje reduktázu epoxidu a částečně i reduktázu chinonu vitaminu K

Schéma 2 | Působení menachinonů na kalcifikaci cévní
stěny a mineralizaci kostí.
Upraveno podle [22]
Schéma 2 | Působení menachinonů na kalcifikaci cévní stěny a mineralizaci kostí. Upraveno podle [22]

Graf | Hladiny vitaminů K1 a K2 v séru po jejich aplikaci. Upraveno podle [11]
Graf | Hladiny vitaminů K1 a K2 v séru po jejich aplikaci. Upraveno podle [11]

Studie in vitro ukázaly, že vitamin K2 může ovlivnit meta­bolizmus kostí i jinou cestou, než je karboxylace. Vitamin K ovlivňuje diferenciaci a proliferaci osteoblastů. Inhibuje indukci apoptózy osteoblastů tím, že v závislosti na dávce inhibuje Fas-mediovanou vnější dráhu apoptózy [12]. Vitamin K2 podporuje kostní formaci a potlačuje kostní resorpci stimulací exprese cytokinů, jako je osteoprote­gerin (OPG) a inhibuje expresi ligandu pro aktivátor receptoru NFкB (RANKL), čímž zasahuje do diferenciace a zrání osteoklastů, což vede k inhibici osteoresorpce [12]. Mena­chinony jako ligandy se váží na steroidní a xenobiotické receptory (SXR) a působí jako transkripční regulátory pro kostně specifické geny na osteoblastech a na uvolnění mediátorů [13]. Tyto mohou snížit osteoklasty vyvolanou resorpci, inhibovat osteoklastogenezi a podporovat osteoblastogenezi. Tyto výsledky ale zatím nebyly ověřeny u lidí.

Nedostatek vitaminu K

Nedostatek vitaminu K v organizmu se většinou posuzuje nepřímo měřením protrombinového času, příp. přítomností nedostatečně gama-karboxylovaných bílkovin jako je protrombin, osteokalcin anebo dekarboxylovaný MGP (ucMGP) a/nebo defosforylovaný a dekarboxylovaný MGP (dp-ucMGP) [14]. V současnosti se na přímou detekci vitaminu K v potravě anebo séru po­užívá HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatografie) metoda s fluorescenční, ultrafialovou anebo elektrochemickou detekcí [14]. Klapková et al [15] za použití HPLC metody s fluorescenční detekcí změřili u postmenopauzálních žen bez osteoporózy významně vyšší hladiny vitaminu K v séru v porovnání s pacienty s osteoporózou a osteopenií.

Je všeobecně akceptováno, že koagulační faktory jsou u zdravých lidí 100 % karboxylované, což je v ostrém kontrastu s extrahepatálními Gla-proteiny, jako jsou OC a MGP. Měření pomocí specifických protilátek proti OC a MGP ukázalo, že 20–30 % těchto proteinů je v oběhu přítomných v nekarboxylované, tj. neaktivní formě [8]. Až po suplementaci vitaminem K1 > 1 mg/den nebo MK7 200 µg/den jsou extrahepatální Gla-proteiny téměř kompletně gama-karboxylované [16]. U starších lidí bez suplementace vita­minem K až 50 % sérového osteokalcinu zůstává v nedostatečně karboxylované formě (ucOC). Pokles saturace vitaminem K se může vyskytnout u některých chorob a užívání léků [17–19]. Deficit vitaminu K1 je charakterizovaný krvácením, někdy život ohrožujícím.

Stavy a choroby spojené s nedostatkem vitaminu K:

  • malnutrice, restrikční dieta, poruchy absorpce tuků
  • Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, celiakie a jiné choroby spojené s nedostatečnou absorpcí živin a tuků
  • choroby pankreatu a ledvin
  • choroby jater, které interferují s uchováváním vitaminu K
  • užívání léků jako širokospektrá antibiotika (cefalosporiny), antikoagulancia, antikonvulzíva, hypolipidemika a aspirin
  • užívání doplňků stravy s vitaminem E

Doporučený příjem vitaminu K

Údaje o doporučeném příjmu vitaminu K nejsou konzi­stentní. Např. v USA a Kanadě se jedná o 120 μg/den pro muže a 90 μg/den pro ženy, v Itálii podle věku je doporučená dávka do 59 let 140 μg/den, od 60 let 170 μg/den a ve Velké Británii 1 μg/kg tělesné hmotnosti [14]. Doporučený příjem vitaminu K podle Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (European Food Safety Agency – EFSA) z roku 2017 je 70 μg/den [20]. Jsou to dávky zajišťující dostatečný příjem vitaminu K1, ale z hlediska přísunu vitaminu K2 suboptimální. V Japonsku podle doporučení pro prevenci a léčbu osteoporózy se doporučuje dávka vitaminu K 250–300 μg/den a 45 mg MK4 [21], což představuje výjimku, protože doporučený příjem vitaminu K2 většinou nebývá stanoven. Přehledný článek Gröbera et al se vyjadřuje k suplementaci ve formě MK7 v dávce 0,5–1,0 μg/kg v preventivní, resp. 2–4 μg/kg tělesné hmotnosti v terapeutické indikaci [22]. Uvedené doporučené dávky je žádoucí interpretovat v kontextu skutečnosti, že převažující formou ve stravě je v USA a Evropě vitamin K1, zatímco v Japonsku převládají menachinony, zejména MK7 původem z bakteriálně fermentované sóji.

Vitamin K a osteokalcin

Vitamin K je esenciální pro gama-karboxylaci osteokalcinu. Osteokalcin (OC) je malá bílkovina (5,3 kDa) syntetizovaná výhradně osteoblasty, odontoblasty a v malém množství i hypertrofickými chondrocyty [23]. OC obsahuje 3 gama-karboxylované glutamové zbytky zodpovědné za afinitu OC ke krystalům hydroxyapatitu. OC je maximálně exprimován během mineralizace osteo­idu a na tomto procesu se podílí. Většina OC se po uvolnění z osteoblastů inkorporuje do extracelulární matrix, v níž tvoří přibližně 15 % všech nekolagenních bílkovin. Zbytek nově syntetizovaného OC se uvolňuje do krevního oběhu, v němž jej lze kvantitativně stanovit. Syntézu OC zvyšuje kalcitriol a vitamin A a snižují ji gluko­kortikoidy. Myši s knokautovaným genem pro OC mineralizují kost podobně jako myši, kterým tento gen nechybí, ale ukládání minerálu je u nich organizováno jiným způsobem. OC je tedy schopen kontrolovat tvar a rozměry krystalů a je důležitý pro funkční kvalitu kostí [24]. U myší s knokautovaným osteokalcinem se vyvine rovněž hyperostóza, což opět potvrzuje, že osteokalcin je nezbytný pro normální mineralizaci kostí [25]. Nadměrná kalcifikace a poruchy tvorby skeletu byly pozorovány u třetiny novorozenců matek, které byly během těhotenství léčené antagonistou vitaminu K, warfarinem [26]. Kostní matrix obsahuje i další Gla-proteiny, jako je matrix Gla-protein, Gas6 i protein S. Matrix Gla-protein je spojován s kostní organickou matrix a mobilizací kalcia, chrání měkké tkáně a chrupavku před kalcifikací a podporuje normální růst a vývoj kostí. Antikoagulační faktor S syntetizují osteoblasty, ale jeho přesná funkce není známá. Nedostatečný příjem vitaminu K je spojován se sníženou koncentrací vitaminu K v krvi, zvýšenou koncentrací nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu (undercarboxylated osteocalcin – ucOC) a se zvýšeným rizikem zlomenin [27]. Suplementace vitaminem K zvyšuje poměr mezi celkovým OC a uOC v krvi. Důležitý je poměr ucOC/OC, protože celkový osteokalcin je markerem osteoformace a jeho tvorba odráží aktivitu osteoblastů nezávisle na posttranslační modifikaci za přítomnosti vitaminu K. Zvýšený výskyt ucOC svědčí o sníženém množství vitaminu K v kostech [28]. Suplementace vitaminem K2 zvyšuje účinněji koncentraci karboxylovaného OC a extrahepatální množství vitaminu K ve srovnání s vitaminem K1 [29].

Vitamin K a osteoporóza

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu, charakterizované nižším množstvím kostní hmoty a narušením mikroarchitektury kosti, což je příčinou zvýšené fragility kostí, zvýšeného rizika zlomenin již při minimálním traumatu [30]. Fraktury, vlastní klinická manifestace osteoporózy, mohou vést k sociální závislosti, invalidizaci, nebo dokonce úmrtí. Z klinického hlediska je proto podstatný účinek vitaminu K na riziko zlomenin. Mnoho prací bylo věnováno stanovení nefunkčního nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu (ucOC). Vyšší koncentrace ucOC, přesněji poměr ucOC/OC indikují nízký stav vitaminu K v organizmu i kostní tkáni [31]. Epidemiologické studie vycházejí z měření vitaminu K ve stravě, v cirkulaci nebo z měření koncentrace ucOC v séru. Tyto práce popisují spojení mezi nedostatkem vitaminu K a vyšším rizikem zlomeniny proximálního femuru a nižší hodnotou BMD u dospělých [32–35].

V posledních letech bylo provedeno několik klinických studií testujících hypotézu, že suplementace vitaminem K zpomaluje progresi úbytku kostní hmoty u zdravých postmenopauzálních žen a u žen s osteopenií či osteoporózou. Několik studií zkoumalo změny BMD proximálního femuru a ucOC v krvi mezi skupinou suplementovanou vápníkem, vitaminem D a fylochinonem a skupinou, která dostávala pouze vápník a vitamin D [36,37]. V těchto studiích bylo pozorováno snížení ucOC, ale téměř žádný rozdíl ve změně BMD a geometrie proximálního femoru ve skupině s fylochinonem. Pouze Braam et al [38] pozorovali u postmenopauzálních žen mírnější pokles denzity kostního minerálu (Bone Mineral Density – BMD) proximálního femoru, ale nikoliv bederní páteře. Riziko zlomenin nebylo primárním cílem těchto studií, avšak ve studii ECKO o trvání 2–4 let byl pozorován pokles všech zlomenin u žen s postmenopauzální osteopenií při užívání 5 mg fylo­chinonu denně [39]. Snížení výskytu osteoporotických zlomenin však nebylo statisticky průkazné. Studie s fylo­chinonem byly velmi heterogenní z hlediska dávky fylo­chinonu, věkového rozpětí pacientů i délky trvání studií. Nebyly pozorovány žádné pozitivní změny markerů kostního metabolizmu, kostní alkalické fosfatázy, NTX (N-terminální telopeptid kolagenu typu I) v séru nebo moči.

Několik intervenčních studií s MK4 se uskutečnilo v Japonsku a Číně. Dávku MK4 45 mg/den si japonští autoři vybrali na základě testování různých dávek jako nejnižší účinnou dávku [40]. Ministerstvem zdraví, práce a péče je v Japonsku schválen jako antiosteoporotický lék mena­tetrenon, syntetický vitamin K2 (MK4). Tato dávka je 150krát až 180krát vyšší než doporučená denní dávka vitaminu K a je ve stravě nedosažitelná. Možným nežádoucím účinkem je nauzea a průjem, nebyly ale pozorovány žádné toxické účinky. Randomizovanou, otevřenou klinickou studiu uskutečněnou v Japonsku publikovali Shiraki et al [41]. Do studie bylo zařazeno 120 pacientů s osteo­porózou léčených menatetrenonem (MK4, 45 mg/den) a 121 kontrol bez léčby. Léčba trvala 24 měsíců. Výsledky ukázaly, že MK4 účinně snižuje incidenci fraktur. Systematický přehled a metaanalýza 7 randomizovaných klinických studií trvajících déle než 6 měsíců u japonských dospělých pacientů Cockayna et al [42] konstatovala, že vitamin K2 (MK4 v dávce 45 mg/den) snižuje incidenci vertebrálních i nevertebrálních fraktur včetně zlomenin proximálního femoru. Další metaanalýzy [43,44] ukázaly pouze mírný vliv na BMD a snížení incidence fraktur, přičemž ovlivněny byly zejména zlomeniny obratlových těl. MK4 významně snižuje ucOC a zvyšuje OC, avšak výsledky týkající se dalších markerů kostní remodelace (kostní ALP, NTX, močové markery) jsou nekonzistentní. Velkou metaanalýzu 19 randomizovaných, kontrolovaných studii s vitaminem K2 publikovali v r. 2015 Huang et al [45]. Ve studiích sledovali změny ucOC, BMD a výskyt fraktur. Podle autorů výsledky této metaanalýzy podporují hypotézu, že vitamin K2 hraje pozitivní roli při udržení/zvýšení BMD páteře a prevenci fraktur u postmenopauzálních žen s osteo­porózou. Účinek vitaminu K2 u postmenopauzálních žen bez osteoporózy však pozorován nebyl. Soubor této meta­analýzy však byl velmi heterogenní, velká část studií byla prováděna s MK4, pouze 4 z 19 studií byly provedeny s MK7. V některých studiích byl navíc sledován jen přídatný efekt vitaminu K vůči kontrolní skupině s kalciem a vitaminem D. Přestože na velkých souborech pacientů se může pozitivní vliv vitaminu K2 na BMD projevit, denzita kostního minerálu zjevně není nejvhodnějším ukazatelem vlivu vitaminu K na kost. Spíše se ukazuje, že vitamin K2 pozitivně ovlivňuje geometrii kosti a parametry její pevnosti tak, jak bylo prokázáno na krčku kosti stehenní [46].

Další intervenční klinické studie se prováděly s MK7, který je déle dostupný v cirkulaci a ve srovnání s MK4 má vyšší biologickou dostupnost. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 12 měsíců trvající studie na souboru norských postmenopauzálních žen, které užívaly kapsle s obsahem natto 360 μg/den (bohaté na MK7) nenalezla žádný vliv BMD [47]. Naopak, placebem kontrolovaná studie s poloviční dávkou MK7 (180 μg/den) na souboru 244 postmenopauzálních zdravých holandských žen po 3 letech vedla v léčené skupině k průkazně vyšším hodnotám BMD krčku femoru i bederní páteře [48]; BMD celkového proximálního femoru nebyla významně ovlivněna.

Přes velký počet studií, které se uskutečnily s vitaminem K1 a K2, důkazy stále nejsou dostatečně přesvědčivé z hlediska vlivu vitaminu K na parametry kosti. Observační studie ukazují, že strava chudá na vitamin K je spojená s rizikem fraktur a nižší denzitou kostního minerálu. Výsledky intervenčních randomizovaných kontrolovaných studií jsou z hlediska klinicky významného zvýšení BMD podstatných míst skeletu víceméně nekonzistentní. K potvrzení dosavadních pozorování jsou nezbytné dlouhodobé randomizované kontrolované klinické studie s velkým počtem subjektů s přesně definovanými kritérii.

Kombinovaná terapie vitaminy D a K

Kromě nedostatku vitaminu K v populaci převažuje v různém stupni i deficit vitaminu D. Jako účinná se v terapii osteoporózy ukazuje kombinovaná terapie vitaminy K2 a D3 a ve zvířecím modelu i kombinace vitaminu K s bisfosfonáty [49]. Podle sdělení Je SH et al [50] suplementace vitaminem D, vápníkem a vitaminem K2 redukovala ucOC a zvyšovala BMD bederní páteře u korejských žen starších 60 let. Zvýšení BMD po aplikaci vápníku, vitaminu D a vitaminu K2 (MK4) popsali i Iwamoto et al [51]. Tato kombinace brání úbytku kostní hmoty i u pacientů s chronickou glomerulonefritidou léčených glukokortikoidy [52,53]. Ve velké a dlouhodobé (trvání 8,2 roku) populační studii NOREPOS (Norwegian Epidemiologic Osteoporosis Studies) prováděné v Norsku, v jejímž rámci byla u 2 408 starších dospělých stanovena sérová koncentrace 25 OHD a vitaminu K1, se potvrdil předpoklad, že nízká koncentrace obou vitaminů je spojena s vyšším rizikem zlomeniny proximálního femoru (50% zvýšení rizika u pacientek s kombinovaným deficitem ve srovnání s jedinci z nejvyššího kvartilu koncentrací obou vitaminů) [54]. Van Ballegooijenová et al [55] v souhrnné práci shrnuli observační i intervenční studie, s kombinací vitaminů D a K a hodnotili synergický účinek těchto vitaminů na kost a kardiovaskulární zdraví. Intervenční studie (12 studií), se uskutečnily s vitaminem K1 nebo MK4. Většina těchto studií uvádí zvýšení BMD na různých místech skeletu s kombinovanou terapií vitaminy K a D nebo kalciem v kombinaci s vitaminy K a D. Příznivý efekt kombinace vitaminů K a D dokazují jak experimenty na zvířatech, tak i experimenty in vitro. Inhibice úbytku kostní hmoty u ovariektomovaných potkaních samic se projevila pouze po aplikaci kombinované terapie vitaminy K a D, nikoliv po aplikaci samotného vitaminu K [56]. In vitro je specifická exprese OC osteoblasty na transkripční úrovni kontro­lována kalcitriolem – 1,25(OH)D3 [57]. Spojení vitaminů K a D stimuluje diferenciaci osteoblastů pocházejících z lidských kmenových buněk in vitro [58]. Když se shrnou výsledky studií na zvířatech a na lidech, lze konstatovat, že vitaminy D i K jsou potřebné pro kost i kardio­vaskulární zdraví, což potvrzují molekulární, buněčné a některé humánní studie [55]. Širšímu použití této kombinaci však brání skutečnost, že zatím není stanovená denní doporučená dávka pro vitamin K2 (MK7), resp. dávka vhodná k suplementaci.

Vitamin K při osteoartróze a revmatoidní artritidě

Osteoartróza (OA) je onemocnění kloubních struktur, charakterizované ztrátou chrupavky a její sníženou kvalitou, kostními změnami subchondrálně a na okrajích kloubních ploch, zánětlivými změnami a kalcifikací extra­celulární tkáně [59]. Vitamin K ovlivňuje nejen mineralizaci kostní, ale i chrupavčité tkáně. Ve zvířecích modelech je nedostatek karboxylovaných forem kostních a chrupavkových Gla-proteinů (OC, MGP) spojen s nevhodnou mineralizací chrupavky, hypertrofickými chondro­cyty, apo­ptotickými chondrocyty a endochondriální osi­fikací [60]. Chondrocyty ze zdravé i osteo­artrotické chrupavky produkují MGP, z artrotické chrupavky však přednostně nedostatečně karboxylovaný, nefunkční MGP, což může být součástí patologického procesu v chrupavce. Riziko osteoartrózy kloubů rukou podmiňuje i genetický polymorfizmus MGP [61]. Gla-bohatý protein (GRP) je novější člen skupiny VKDP, který působí jako inhibitor kalcifikace kardiovaskulárních struktur a tkání kloubu [62]. Infiltrace monocytů a akumulace makrofágů jsou častým jevem při osteoartróze. GRP působí protizánětlivě inhibicí aktivace prozánětlivých cytokinů buněk monocyto-makrofágové linie (TNFα, IL1β a NFкB) a je určitým pojítkem mezi zánětem a kalcifikací. Několik humánních studií rovněž potvrdilo spojitost mezi nedostatkem vitaminu K a osteoartrózou. Analýza výsledků prospektivní observační studie Framingham Offspring Study podpořila spojitost mezi nízkou hladinou K1 v plazmě (K1 < 0,5 nM a zvýšeným výskytem OA kloubů rukou a kolen [63]. K po­dobnému závěru dospěli i japonští autoři v populační observační studii u starších japonských žen [64]. Randomizovaná, kontrolovaná studie u starších lidí ve věku 60–80 let sledovala účinek vitaminu K1 (500 μg) v multivitaminovém komplexu na osteoartrózu rukou [65]. Nebyl zjištěn žádný přídatný efekt vitaminu K1 na radiografické parametry osteoartrózy kloubů rukou. Avšak dodatečná analýza u lidí, kteří měli sníženou koncentraci K1 v plazmě na začátku studie ≤ 1 nM/l a po léčbě dosáhli dostatečné koncentrace (> 1 nM/l), ukázala menší trend k radiografickému zúžení kloubní štěrbiny. Misra et al [66] v longitudinální 30měsíční multicentrické, observační studii sledovali 1 180 pacientů ve věku 50–79 let se subklinickou koncentrací vitaminu K (K1 < 0,5 nM v plazmě). Výsledky ukázaly, že nedostatek vitaminu K je spjat s vyšším rizikem vývoje radiografické osteoartrózy kolene a lézí chrupavky zjištěných při vyšetření magnetickou rezonancí. Na základě těchto studií se předpokládá, že subklinický deficit vitaminu K může hrát určitou úlohu v patogenezi OA, zejména z hlediska vývoje osteofytů a zúžení kloubní štěrbiny a v konečném důsledku v celkové ztrátě chrupavky [66].

Vitamin K byl testován i u pacientů s revmatoidní artri­tidou (RA). Aplikace vitaminu K2 (MK4, 45 mg/den) jako doplňující léčby k základní terapii u pacientů s RA s koncentrací ucOC vyšší než 4,5 ng/ml v séru snížila laboratorní parametry aktivity RA i skóre aktivity choroby (DAS28-CRP) [67]. V průřezové klinické studii, v níž jedna skupina pacientů s RA dostávala po dobu 3 měsíců kromě základní terapie i 100 µg/den MK7, kromě klinické aktivity choroby (DAS28-ESR) významně poklesly i biochemické ukazatele ucOC, CRP a matrix-metaloproteináza-3 (MMP-3) [68]. Vitamin K se ukazuje jako slibné adjuvans k základní léčbě RA.

Vitamin K a warfarin

Na význam vitaminu K při osteoporóze a vaskulární kalcifikaci ukazují i patologické následky dlouhodobé aplikaci antagonistů vitaminu K - kumarinů (warfarin a jeho deriváty). Kumariny inhibují recyklaci vitaminu K inhibicí reduktázy epoxidu a částečně i reduktázy chinonu vitaminu K (schéma 1). Snižují tak nejen karboxylaci vitamin K – dependentních koagulačních faktorů v játrech, ale i periferních Gla-proteinů. Dlouhodobá anti­koagulační léčba kumariny může být spjata s úbytkem kostní hmoty, rizikem vaskulárních kalcifikací a kalcifikací chrupavčitých tkání a netraumatickými zlomeninami [11]. Novější antikoagulační léky jako dabigatran, rivaroxaban a apixaban (NOACs) nejsou závislé na vitaminu K, což uvolňuje pole potenciálnímu užití vitaminu K v prevenci aterosklerózy, osteoporózy a osteoartrózy. Pacienti, kteří užívají warfarin, by neměli užívat dávky MK7 vyšší než 50 µg/den [11].

Toxicita a bezpečnost vysokých dávek vitaminu K 

O toxicitě vitaminu K1 a menachinonů nejsou k dispozici žádné údaje. Pokusy na zvířatech ukázaly, že syntetický MK7 aplikovaný perorálně v jednorázové dávce 2 000 mg/kg anebo v dávce 10 mg/kg denně během 90 dní nevyvolá žádnou toxicitu, a to včetně hyperkoagulačních stavů. Vitamin K – dependentní proteiny mají omezené množství glutamových zbytků, které se mohou karboxylovat a další karboxylace není možná. U zvířat ani MK4 v dávce 250 mg/kg nezvyšuje riziko trombózy [69]. U dialyzovaných pacientů MK7 aplikovaný v dávce 360 μg/den během 6 týdnů nezvyšoval aktivitu endogenního trombinu ani riziko trombózy [70]. MK7 však dávce vyšší než 50 μg/den může inter­ferovat s perorální antikoagulační léčbou. V Japonsku, kde se MK4 rutinně používá v léčbě osteoporózy v dávce 45 mg/den, nebyly zaznamenány žádné toxické účinky. Fermentovaná sója patří mezi tamní běžné potraviny a ani dlouhodobý denní příjem MK7 v dávce 700–1 000 μg nevykazuje nežádoucí účinky. Předpokládá se naopak, že takto vysoký příjem vitaminu K2 je jednou z příčin nižšího výskytu kardiovaskulárních onemocnění a osteoporózy v této populaci.

Závěr

V posledních desetiletích se obsah vitaminu K v stravě snižuje, zejména kvůli snížené konzumaci listové zeleniny a paralelně s tím roste i podíl nefunkčních Gla-proteinů jako jsou OC a MGP. U starší populace je, v důsledku celkově nižšího příjmu potravy a jeho klesající intestinální absorpce, dostupnost vitaminu K ještě nižší. Většina seniorů kromě nedostatku vitaminu K trpí i nedostatkem vitaminu D. Suplementace vitaminem D zároveň s vitaminem K2 (MK7) může proto u nemocných a starších lidí bez dostatečného příjmu vitaminu K a D ve stravě snížit riziko výskytu osteoporózy, osteoartrózy i kardiovaskulárních chorob. Širšímu uplatnění vitaminu K2 (MK7) brání skutečnost, že dosud není určená denní doporučená dávka a v souvislosti s tím ani dávka vhodná k suplementaci.

MUDr. Jan Rosa

rosaj@affidea-praha.cz

www.affidea.cz

Doručeno do redakce 6. 5. 2019

Přijato po recenzi 3. 6. 2019


Zdroje
  1. Shearer MJ, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008; 100(4): 530–547.
  2. Booth SL, Suttie JW. Dietary intake and adequacy of vitamin K. J Nutr 1998; 128(5): 785–788. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1093/jn/128.5.785>.
  3. Shearer MJ, Xueyan F, Booth SL. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: current concepts and future research. Adv Nutr 2012; 3(2): 182–195. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3945/an.111.001800>.
  4. Hirota Y, Tsugawa N, Nakagawa K et al. Menadione (vitamin K3) is a catabolic product of oral phylloquinone (vitamin K1) in the intestine and a circulating precursor of tissue menaquinone-4 (vitamin K2) in rats. J Biol Chem 2013; 288(46): 33071–33080. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1074/jbc.M113.477356>.
  5. Schugers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food: effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000; 30(6): 298–307. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1159/000054147>.
  6. Beulens JWJ, Booth SL, van den Heuvel EGHM et al. The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. Br J Nutrition 2013; 110(8): 1357–1368. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1017/S0007114513001013>.
  7. Shearer MJ, Xueyan F, Booth SL. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: current concepts and future research. Adv Nutr 2012; 3(2): 182–195. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3945/an.111.001800>.
  8. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res 2012; 56. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3402/fnr.v56i0.5329>.
  9. Wen L, Chen J, Duan L, Li S. Vitamin K-dependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Mol Med Rep 2018; 18(1): 3–15. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3892/mmr.2018.8940>.
  10. Merle B, Garnero P. The multiple facets of periostin in bone metabolism. Osteporosis Int 2012; 23(4): 1199–1212. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00198–011–1892–7>.
  11. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood 2007; 109(8): 3279–3283. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1182/blood-2006–08–040709>.
  12. Koshihara Y, Hoshi K, Okawara R et al. Vitamin K stimulates osteoblastogenesis and inhibits osteclastogenesis in himan bone marrow cell culture. J Endocrinology 2003; 176(3): 339–348.
  13. Tabb MM, Sun A, Zhou C et al. Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR. J Biol Chem 2003; 278(45): 43919–43927. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1074/jbc.M303136200>.
  14. Fusaro M, Gallieni M, Rizzo MA et al. Vitamin K plasma levels determination in human health. Clin Chem Lab Med 2017; 55(6): 789–799. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1515/cclm-2016–0783>.
  15. Klapkova E, Cepova J, Dunovska K et al. Determination of vitamins K1, MK4, and MK7 in human serum of postmenopausal women by HPLC with fluorescence detection. J Clin Lab Anal 2018; 32(5): e22381. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1002/jcla.22381>.
  16. Binkley NC, krueger DC, Kawahara TN et al. A high phylloquinone intake is required to achieve maximal ostecalcin gamma-carboxylation. Am J Clin Nutr 2002; 76(5): 1055–1060. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1093/ajcn/76.5.1055>.
  17. Gunberg CM, Nieman SD, Abrams S et al. Vitamin K status and bone health: an analysis of methods for determination of undercarboxylated osteocalcin. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(9): 3258–3266. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1210/jcem.83.9.5126>.
  18. Schwalfenberg GK. Vitamin K1 and K2: The emerging group vitamins required for human healrh. J Nutr Metab 2017; 2017: 6254836. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1155/2017/6254836>.
  19. Traber MG. Vitamin E and K interactions – a 50 year-old problem. Nutr Rev 2008; 66(11): 624–629. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1111/j.1753–4887.2008.00123.x>.
  20. Turck D, Breson JL, Burlingame B et al. Dietary reference values for vitamin K. EFSA J 2017; 15(5): e04780. Dostupné z DOI: <https: //doi.org/10.2903/j.efsa.2017.4780>.
  21. Orimo H, Nakumara T, Hosoi T et al. Japanese 2011 guidelines for prevention and treatment of osteoporosis – executive summary. Arch Osteoporos 2012; 7: 3–20. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s11657–012–0109–9>.
  22. Gröber U, Reichrath J, Holick MF et al. Vitamin K: an old vitamin in a new perspective. Dermato-Endocrinology 2014; 6(1): e968490. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.4161/19381972.2014.968490>.
  23. Štěpán J. Význam vitaminu K pro kvalitu kosti a pro kalcifikované tkáně. Prakt Lék 2005; 85(6): 326–330.
  24. Boskey AL, Gadaleta S, Gundberg C et al. Fourier transform infrared microspectropic analysis of bones of osteocalcin-deficient mice provides insight into the function of osteocalcin. Bone 1998; 23(3): 187–196.
  25. Iwamoto J, Takeda T, Sato Y. Effects of vitamin K2 on osteoporosis. Curr Pharm Des 2004; 10(21): 2557–2576.
  26. Pettifor JM, Benson R. Congenital malformations associated with the administration of oral anticoagulants during pregnancy. J Pediatr 1975; 86(3): 459–462.
  27. Booth SL, Tucker KI, Chen H et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000; 71(5): 1201–1208. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1093/ajcn/71.5.1201>.
  28. Price PA, Parthemore JG, Deftos LJ. New biochemical marker for bone metabolism. Measurement by radioimmunoassay of bone GLA protein in the plasma of normal subjects and patients with bone disease. J Clin Invest 1980; 66(5): 878–883. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1172/JCI109954>.
  29. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res 2012; 56. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3402/fnr.v56i0.5329>.
  30. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1994; 843: 1–129.
  31. Stančíková M, Rovenský J, Stančík R. Význam vitaminu K pri osteoporóze a kardiovaskulárnych ochoreniach. Int Medicína 2015; 15(2): 103–108.
  32. Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al. Japanese fermented soyabean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip- fracture risk. Nutrition 2001; 17(4): 315–321. Erratum in Nutrition 2006; 22(10): 1075. Hedges SJ [corrected to Hodges, S J].
  33. Leukinen H, Kakonen SM, Pettersson K et al. Strong prediction of fractures among older adults by the ratio of carboxylated to total serum osteocalcin. J Bone Miner Res 2000; 15(12): 2473–2478. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1359/jbmr.2000.15.12.2473>.
  34. Sugiyama T, Kawai S. Carboxylation of osteocalcin may be related to bone quality: a possible mechanism of bone fracture prevention by vitamin K. J Bone Miner Metab 2001; 19(3): 146–149.
  35. Feskanich D, Weber P, Willett WC et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999; 69(1): 74–79. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1093/ajcn/69.1.74>.
  36. Bolton-Smith C, McMurdo MET, Paterson CR et al. Two-year randomized controlled trial of vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin D3 plus calcium on the bone health of older women. J Bone Miner Res 2007; 22(4): 509–519. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1359/jbmr.070116>.
  37. Booth SL, Dallal G, Shea MK et al. Effect of vitamin K supplementation on bone loss in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(4): 1217–1223. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1210/jc.2007–2490>.
  38. Braam LA, Knapen MH,Geusens P et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int 2003; 73(1): 21–26.
  39. Cheung AM, Tile L, Lee Y et al. Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO trial): a randomized controlled trial. PLoS Med 2008; 5(10): e196. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0050196>. Erratum in PLoS Med 2008; 5(12): e247.
  40. Orimo H, Fujita T, Onomura T et al. Clinical evaluation of Ea-0167 (Menatetrenone) in the treatment of osteoporosis. Clin Eval (Tokyo) 1992; 20(1): 45–100.
  41. Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C et al. Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res 2000; 15(3): 515–521. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1359/jbmr.2000.15.3.515>.
  42. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S et al. Vitamin K and the prevention of fractures: systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166(12): 1256–1261. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1001/archinte.166.12.1256>. Erratum in Caution of Conclusions of a Meta-analysis Including Problematic Trials. [JAMA Intern Med 2018].
  43. Fang Y, Hu C, Tao X et al. Effect of vitamin K on bone mineral density: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Miner Metab 2012 ; 30(1): 60–68. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00774–011–0287–3>.
  44. Iwamoto J. Vitamin K2 therapy for postmenopausal osteoporosis. Nutrients 2014; 6(5): 1971–1980. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3390/nu6051971>.
  45. Huang ZB, Wan SL, Lu YJ et al. Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int 2015; 26(3): 1175–1186. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00198–014–2989–6>.
  46. Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int 2007; 18(7): 963–972. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00198–007–0337–9>.
  47. Emaus N, Gjesdal CG, Almås B et al. Vitamin K2 supplementation does not influence bone loss in early menopasal women: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int 2010; 21(10): 1731–1740. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00198–009–1126–4>.
  48. Knapen MH, Drummen ME, Smit E et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int 2013; 24(9): 2499–2507. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00198–013–2325–6>.
  49. Sasaki H, Miyakoshi N, Kasukawa Y et al. Effect of combination treatment with alendronate and vitamin K(2) on bone mineral density and strength in ovariectomized mice. J Bone Miner Metab 2010; 28(4): 403–409. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00774–009–0148–5>.
  50. Je SH, Joo NS, Choi BH et al. Vitamin K supplementation along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean postmenopausal women over sixty-years-old. J Korean Med Sci 2011; 26(8): 1093–1098. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3346/jkms.2011.26.8.1093>.
  51. Iwamoto J, Zakeda T, Ichimura S. Effect of combined administration of vitamin D3 and vitamin K2 on bone mineral density of the lumbar spine in postmenopausal women with osteoporosis. J Orthop Sci 2000; 5(6): 546–551.
  52. Yonemura K, Kimura M, Miyaji T et al. Short-term effect of vitamin K administration on prednisolone-induced loss of bone mineral density in patients with chronic glomerulonephritis. Calcif Tissue Int 2000; 66(2): 123–128.
  53. Inoue T, Sugiyama T, Matsubara T et al. Inverse correlation between the changes of lumbar bone mineral density and serum undercarboxylated osteocalcin after vitamin K2 (menatetrenone) treatment in children treated with glucocorticoid and alfacalcidol. Endocr J 2001; 48(1): 11–18.
  54. Finnes TE, Lofthus CM, Meyer HE et al. A combination of low serum concentration of vitamin K1 and D is associated with increased risk of hip fractures in elderly Norwegians: a NOREPOS study. Osteoporos Int 2016; 27(4): 1645–1652. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00198–015–3435–0>.
  55. Van Ballegooijen AJ, Pilz S, Tomashitz A et al. The synergistic interplay between vitamins D and K for bone and cardiovascular health: A narrative review. Int J Endocrinology 2017; 2017: 7454376. Dostupné z DOI: <https: //doi.org/10.1155/2017/7454376>.
  56. Matsunaga S, Ito H, Sakou T. The effect of vitamin K and D supplementation on ovariectomy-induced bone loss. Calcified Tissue Int 1999; 65(4): 285–289.
  57. Kerner SA, Scott RA, Pike JW. Sequence elements in the human osteocalcin gene confer basal activation and inducible response to hormonal vitamin D3. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86(12): 4455–4459. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1073/pnas.86.12.4455>.
  58. Gigante A, Torcianti M, Boldrine E et al. Vitamin K and D association stimulates in vitro osteoblast differentiation of fracture site derived human mesenchymal stem cells. J Biol Regul Homeost Agents 2008; 22(1): 35–44.
  59. Hunter DJ. Imaging insight on the epidemiology and pathophysiology of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am 2009; 35(3): 447–471. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2009.08.001>.
  60. Wallin R, Schurgers LJ, Loeser RF. Biosynthesis of the vitamin K-dependent matrix Gla protein (MGP) in chondrocytes: a fetuin-MGP protein complex is assembled in vesicles shed from normal but not from osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18(3): 1096–1103. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1016/j.joca.2010.05.013>.
  61. Misra D, Booth SL, Crosier MD et al. Matrix Gla protein polymorphism, but not concentrations, is associated with radiographic hand osteoarthritis. J Rheumatol 2011; 38(9): 1960–1965. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.3899/jrheum.100985>.
  62. Cavaco S, Viegas CS, Rafael MS et al. Gla-rich protein is involved in the cross-talk between calcification and inflammation in osteoarthritis. Cell Mol Life Sci 2016; 73(5): 1051–1065. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00018–015–2033–9>.
  63. Shea MK, Kritchevsky SB, Nevitt M et al. The association between vitamin K status and knee osteoarthritis features in older adults: The Health, Aging and Body Composition Study. Osteoarthritis Cartilage 2015; 23(3): 370–378. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1016/j.joca.2014.12.008>.
  64. Oka H, Akune T, Muraki S et al. Association of low dietary vitamin K intake with radiographic knee osteoarthritis in the Japanese elderly population: dietary survey in a population-based cohort of the ROAD study. J Orthop Sci 2009; 14(6): 687–692. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s00776–009–1395-y>.
  65. Naogi T, Felson DT, Sarno R et al. Vitamin K in hand osteoarthritis: results from randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2008; 67(11): 1570–1573. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1136/ard.2008.094771>.
  66. Misra D, Booth SL, Tolstykh I et al. Vitamin K deficiency is associated with incident knee osteoarthritis. Am J Med 2013; 126(3): 243–248. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2012.10.011>.
  67. Ebina K, Shi K, Hirao M et al. Vitamin K2 administration is associated with decreased disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2013; 23(5): 1001–1007. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1007/s10165–012–0789–4>.
  68. Abdel-Rahman MS, Alkady EAM, Ahmed S. Menaquinone-7 as a novel pharmacological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: A clinical study. Eur J Pharmacol 2015; 761: 273–278. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.06.014.
  69. Ronden JN, Groenen-van Dooren MM, Hornstra G et al. Modulation of arterial thrombosis tendency in rats by vitamin K and its side chain. Atherosclerosis 1997; 132(1): 61–67.
  70. Westenfeld R, Krueger T, Schlieper G et al. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis 2012; 59(2): 186–195. Dostupné z DOI: <http: //dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.10.041>.
Štítky
Biochemie Dětská gynekologie Dětská radiologie Dětská revmatologie Endokrinologie Gynekologie a porodnictví Interní lékařství Ortopedie Radiodiagnostika Rehabilitace Revmatologie Traumatologie Osteologie

Článek vyšel v časopise

Clinical Osteology

Číslo 1

2019 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se