Spinální svalová atrofie u dětských pacientů

Souhrn

Spinální svalová atrofie (SMA) je geneticky podmíněné neurodegenerativní onemocnění způsobené nedostatkem proteinu SMN vedoucí k progresivní ztrátě motoneuronů, svalové slabosti a atrofii. Patří mezi nejčastější autozomálně recesivně dědičná neuromuskulární onemocnění dětského věku. Zavedení kauzální léčby v posledním desetiletí zásadně změnilo prognózu pacientů, vedlo ke zlepšení přežití, motorických funkcí a stabilizaci průběhu onemocnění. Klíčový význam má novorozenecký screening, časná diagnostika a zahájení léčby v presymptomatickém stadiu. Součástí péče je kromě kauzální léčby také pravidelné hodnocení motorických funkcí a multidisciplinární management.

Klíčová slova:

nusinersen – risdiplam – spinal muscular atrophy – childhood – onasemnogene abeparvovec – multidisciplinary care

Úvod

Spinální svalová atrofie (spinal muscular atrophy; SMA) představuje skupinu hereditárních neuromuskulárních onemocnění charakterizovaných progresivní degenerací alfa-motoneuronů předních rohů míšních a motorických jader mozkového kmene. Následkem jejich zániku dochází k rozvoji svalové slabosti, hypotonie a svalové atrofie s převážným postižením proximálních svalových skupin. SMA představuje nejčastější autozomálně recesivně dědičné neuromuskulární onemocnění dětského věku. Před érou léčiv modifikujících průběh onemocnění patřila k nejčastějším genetickým příčinám mortality v kojeneckém věku [1,2]. V posledním desetiletí došlo k zásadní změně přirozeného průběhu SMA díky zavedení kauzální léčby a novorozeneckého screeningu. Tyto pokroky vedly ke zlepšení přežití, motorických funkcí i dlouhodobé prognózy pacientů a umožnily zahajovat léčbu již v presymptomatickém stadiu onemocnění [2–5].

Charakteristika onemocnění

Spinální svalový atrofie je geneticky podmíněné neurodegenerativní onemocnění způsobené nedostatkem funkčního proteinu SMN (survival motor neuron). Tento protein je nezbytný pro správnou funkci a přežívání motoneuronů. Jeho deficit vede k progresivní degeneraci motoneuronů, následné denervaci kosterní svaloviny a rozvoji svalové atrofie [2].

Klinicky se onemocnění projevuje symetrickou svalovou slabostí s převahou postižení proximálních svalových skupin. Nejvýrazněji bývají postiženy svaly dolních končetin, trupu a respirační svalstvo. Senzitivní funkce, intelekt a kognitivní schopnosti zůstávají zpravidla zachovány [1,2].

Epidemiologie

Spinální svalová atrofie patří mezi nejčastější autozomálně recesivně dědičná onemocnění. Celosvětová incidence se pohybuje mezi 1 : 6 000 až 1 : 11 000 živě narozených dětí [2,6]. Frekvence heterozygotních přenašečů mutace genu SMN1 dosahuje přibližně 1 : 40 až 1 : 60 osob v běžné populaci [2]. V ČR se každý rok narodí okolo 10–11 dětí se SMA [3]. V ČR jsou pacienti se SMA systematicky sledováni v registru REaDY (www.ready.registry.cz), který shromažďuje údaje o léčbě a klinickém vývoji pacientů s hereditárními nervosvalovými onemocněními [18]. Podle exportu dat k 23. 6. 2026 zahrnovala analýza dětských pacientů se SMA 136 pacientů: 75 z FN Motol a Homolka, 38 z FN Brno, 16 z FN Ostrava a 7 z Fakultní Thomayerovy nemocnice [25].

Molekulární genetika

Ve více než 95 % případů je SMA způsobena homozygotní delecí genu SMN1 (survival motor neuron 1) lokalizovaného na chromozomu 5q13 [2]. Gen SMN1 kóduje protein SMN, který se podílí na sestřihu pre-mRNA a dalších buněčných procesech nezbytných pro přežívání motoneuronů. V těsné blízkosti genu SMN1 se nachází gen SMN2. Gen SMN2 produkuje pouze malé množství plnohodnotného SMN proteinu, přičemž počet jeho kopií představuje hlavní genetický modifikátor fenotypu [2,7]. Vyšší počet kopií genu SMN2 je zpravidla spojen s mírnějším klinickým průběhem a pozdějším nástupem symptomů [2].

Klasifikace a klinický obraz

Klasifikace SMA je tradičně založena na věku nástupu symptomů a nejvyšším dosaženém motorickém milníku v přirozeném průběhu onemocnění [1,2]. Uvedené charakteristiky vycházejí z historicky definovaných fenotypů neléčených pacientů, přičemž časně zahájená kauzální léčba může dnes klinický obraz významně modifikovat [2,5].

SMA typu 0 představuje nejzávažnější formu onemocnění s prenatálním začátkem, sníženými pohyby plodu, těžkou hypotonií a respirační insuficiencí přítomnou již po narození. SMA typu I (Werdnigova–Hoffmannova choroba) se manifestuje do 6. měsíce věku; pacienti v přirozeném průběhu nikdy nedosáhnou samostatného sedu a rozvíjí se u nich těžká svalová slabost s časnou respirační insuficiencí. SMA typu II začíná mezi 6. a 18. měsícem života, pacienti dosáhnou samostatného sedu, nikoli však samostatné chůze. Typická je progresivní proximální svalová slabost, skolióza a kontraktury. SMA typu III se manifestuje po 18. měsíci věku, pacienti dosáhnou samostatné chůze, která však může být v průběhu onemocnění ztracena. SMA typu IV představuje nejmírnější formu s nástupem v dospělosti a pomalu progredující proximální svalovou slabostí [1,2].

Diagnostika

Diagnostika SMA vychází z klinického obrazu charakterizovaného symetrickou proximální svalovou slabostí, hypotonií a hypo až areflexií při zachované senzitivitě. Diagnóza je potvrzena molekulárně genetickým průkazem delece nebo mutace genu SMN1, přičemž stanovení počtu kopií genu SMN2 má prognostický význam. EMG se využívá zejména v diagnosticky nejasných případech a prokazuje známky chronické denervace a reinervace. Zásadní význam má časná diagnostika umožňující zahájení léčby před vznikem ireverzibilního poškození motoneuronů [1–4].

Funkční hodnoticí škály

S nástupem kauzální léčby získalo zásadní význam standardizované hodnocení motorických funkcí, které umožňuje objektivní sledování průběhu onemocnění a léčebné odpovědi. V klinické praxi i ve studiích jsou nejčastěji využívány škály Children‘s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) a Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE-2) u kojenců a pacientů s časným nástupem onemocnění, Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) pro hodnocení hrubé motoriky a Revised Upper Limb Module (RULM) zaměřená na funkci horních končetin [8–10].

Léčba

Léčba SMA prošla v posledních letech zásadní transformací. Do roku 2016 nebyla pro pacienty se SMA dostupná žádná kauzální léčba a péče byla založena výhradně na multidisciplinárním symptomatickém přístupu. Zásadní průlom představovalo schválení nusinersenu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v prosinci 2016, následované registrací v Evropské unii v květnu 2017. Druhou schválenou léčebnou modalitou se stala genová terapie onasemnogenem abeparvovekem, registrovaná v Evropské unii v květnu 2020. Třetím registrovaným léčivým přípravkem je risdiplam, který je v ČR dostupný od března 2021 [2,5,20–22]. Zavedení léčiv modifikujících průběh onemocnění (disease-modifying therapies; DMT) zásadně změnilo přirozený průběh SMA a vedlo ke zlepšení přežití, motorických funkcí i kvality života pacientů. V současnosti jsou v klinické praxi dostupné tři kauzální terapeutické přístupy –⁠ antisense oligonukleotid nusinersen, perorální modifikátor sestřihu SMN2 risdiplam a genová terapie onasemnogen abeparvovec –⁠ které všechny zvyšují hladinu funkčního SMN proteinu, avšak liší se mechanizmem účinku, způsobem podání i farmakokinetickými vlastnostmi [4,5]. Klíčovým faktorem léčebného efektu je doba zahájení terapie. Současné poznatky jednoznačně ukazují, že nejlepších výsledků dosahují pacienti léčení v presymptomatickém stadiu, kdy ještě nedošlo k významné ztrátě motoneuronů. U těchto pacientů lze pozorovat dosažení motorických milníků odpovídajících zdravé populaci. U již symptomatických pacientů je efekt léčby limitován vzniklým poškozením motoneuronů a terapeutickým cílem je především stabilizace onemocnění, případně dosažení mírného zlepšení motorických funkcí [5,13]. Význam časného zahájení léčby ilustrují obr. 1 a 2. Zatímco u pacienta se SMA typu I diagnostikovaného až po rozvoji klinických příznaků přetrvává navzdory léčbě těžký neurologický deficit (obr. 1), pacient se SMA typu III léčený v časnějším stadiu onemocnění dosahuje minimálního funkčního omezení (obr. 2).

Nusinersen

Nusinersen je antisense oligonukleotid modifikující sestřih pre-mRNA genu SMN2, který zvyšuje produkci plnohodnotného proteinu SMN. Je indikován k léčbě 5q spinální svalové atrofie u pediatrických i dospělých pacientů [4,5,20]. Vzhledem k tomu, že nepřestupuje hematoencefalickou bariéru, podává se intratekálně v režimu čtyř nasycovacích dávek následovaných udržovací aplikací každé 4 měsíce. Účinnost nusinersenu byla prokázána napříč širokým spektrem pacientů se SMA. Dlouhodobá data potvrzují stabilizaci nebo zlepšení motorických funkcí a prodloužení přežití [5,11,15]. Limitací léčby zůstává nutnost opakovaných lumbálních punkcí, které mohou být technicky náročné zejména u pacientů se skoliózou nebo po instrumentaci páteře [5]. Léčba je celkově dobře tolerována, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou přechodné postpunkční obtíže [5,11]. Nově je k dispozici také vysokodávkovaný režim nusinersenu. Studie DEVOTE prokázala klinický přínos vysokodávkovaného režimu nusinersenu ve srovnání s neléčenou srovnávací kohortou a potvrdila jeho přijatelný bezpečnostní profil. Ve srovnání se standardním nižším dávkováním nusinersenu však nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu v klinické účinnosti [19]. V době přípravy článku je v ČR dostupný na základě individuální úhrady dle §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Risdiplam

Risdiplam je perorálně podávaný modifikátor sestřihu genu SMN2, indikovaný k léčbě 5q spinální svalové atrofie u pacientů s klinickou diagnózou SMA s jednou až čtyřmi kopiemi genu SMN2. Zvyšuje produkci SMN proteinu v CNS i periferních tkáních [5,12]. Studie FIREFISH a SUNFISH i následná dlouhodobá sledování prokázaly stabilizaci nebo zlepšení motorických funkcí u širokého spektra pacientů se SMA [5,11,16]. Hlavní výhodou léčby je neinvazivní podávání v domácím prostředí bez nutnosti opakovaných lumbálních punkcí. Léčba je obecně velmi dobře tolerována a zkušenosti z klinické praxe potvrzují minimální výskyt klinicky významných nežádoucích účinků [11,12]. Limitací perorální suspenze je nutnost každodenního podávání a uchovávání v chladničce, což může komplikovat cestování a delší pobyty mimo domov. V roce 2025 byla v USA a Evropské unii schválena také tabletová forma risdiplamu pro pacienty od 2 let věku a hmotnosti nad 20 kg, která nevyžaduje uchovávání v chladu a má srovnatelnou účinnost i bezpečnost [21]. V době přípravy článku však v ČR nemá stanovenu úhradu a je podobně jako vysokodávkovaný nusinersen dostupný na základě individuální úhrady dle §16.

Onasemnogen abeparvovec

Onasemnogen abeparvovec představuje genovou substituční terapii založenou na jednorázovém přenosu funkční kopie genu SMN1 prostřednictvím rekombinantního adeno-asociovaného virového vektoru sérotypu 9 (AAV9). V Evropské unii je indikován k léčbě pacientů s 5q SMA s bi-alelickou mutací genu SMN1 a klinickou diagnózou SMA typu I nebo s nejvýše třemi kopiemi genu SMN2 [5,22]. V ČR je v současnosti hrazena u pacientů do dne před dosažením 3 let věku, s tělesnou hmotností do 13,5 kg a maximálně třemi kopiemi genu SMN2. Léčba je podávána ve dvou národních neuromuskulárních centrech zapojených do Evropské referenční sítě (ERN EURO-NMD), a to ve FN Motol a Homolka a FN Brno.

Nejvýraznější terapeutický efekt byl prokázán u presymptomaticky léčených pacientů, u nichž bylo dosaženo motorického vývoje blížícího se fyziologické populaci. Přínos léčby byl potvrzen také u symptomatických pacientů s časným nástupem onemocnění, přičemž rozsah efektu významně závisí na době zahájení terapie [5,13,14,17]. Léčba vyžaduje pečlivé monitorování jaterních funkcí, hematologických parametrů a kardiálních biomarkerů vzhledem k riziku hepatotoxicity, trombocytopenie, trombotické mikroangiopatie a dalších imunitně zprostředkovaných komplikací [5,11].

Novou terapeutickou možnost představuje také intratekální podání onasemnogenu abeparvoveku. Studie STEER prokázala zlepšení motorických funkcí u pacientů ve věku 2–18 let při příznivém bezpečnostním profilu, který byl následně potvrzen i ve studii STRENGTH u dříve léčených pacientů [23,24]. Přesné postavení této léčebné modality v terapeutickém algoritmu SMA bude předmětem dalšího výzkumu.

Srovnání terapeutických přístupů

V současnosti nejsou k dispozici dostatečně robustní přímé komparativní studie, které by umožnily jednoznačně stanovit superioritu jednotlivých kauzálních terapií SMA. Volba léčebné strategie vychází z individuálního posouzení věku pacienta, klinického fenotypu, počtu kopií genu SMN2, rozsahu neurologického postižení, bezpečnostního profilu, dostupnosti jednotlivých léčebných modalit a preferencí pacienta a jeho rodiny [5,11,12]. V klinické praxi je možné terapii v odůvodněných případech změnit (switch), nejčastěji z důvodu technických obtíží spojených s intratekální aplikací, výskytu nežádoucích účinků nebo na přání pacienta či jeho rodiny. V ČR je využívána rovněž strategie tzv. bridgingu (překlenování), kdy je po stanovení diagnózy, např. v rámci novorozeneckého screeningu, zahájena dostupná kauzální léčba ještě před podáním genové terapie. Tento přístup vychází ze skutečnosti, že i krátké prodlení v zahájení léčby může vést k nevratné ztrátě motoneuronů [5,11]. Podle exportu dat registru REaDY k 23. 6. 2026 byla při posledním dostupném vyšetření kauzální léčba zaznamenána u 118 ze 136 analyzovaných dětských pacientů se SMA; 47 pacientů bylo léčeno onasemnogenem abeparvovekem, 42 risdiplamem, 27 nusinersenem a 2 pacienti kombinací risdiplamu a onasemnogenu abeparvoveku [25].

Multidisciplinární podpůrná péče

Navzdory dostupnosti kauzální léčby zůstává multidisciplinární péče nedílnou součástí managementu SMA. Zahrnuje rehabilitační péči, respirační podporu, nutriční intervenci, ortopedickou léčbu muskuloskeletálních komplikací a psychosociální podporu pacienta i jeho rodiny [1,4]. Mezinárodní doporučení zdůrazňují význam koordinované péče poskytované ve specializovaných neuromuskulárních centrech [1,4]. V ČR je péče o pacienty se SMA soustředěna do čtyř neuromuskulárních center (FN Motol, FN Brno, FN Ostrava a Thomayerova nemocnice), přičemž centra ve FN Motol a FN Brno jsou součástí evropské referenční sítě pro vzácná neuromuskulární onemocnění (ERN EURO-NMD). Významnou součást komplexní péče představuje také spolupráce s pacientskými organizacemi, které poskytují pacientům a jejich rodinám informační, sociální a psychologickou podporu. V ČR tuto roli dlouhodobě plní zejména organizace SMÁci.

Závěr

Spinální svalová atrofie představuje nejčastější autozomálně recesivně dědičné neuromuskulární onemocnění dětského věku. Zavedení kauzální léčby v posledním desetiletí zásadně změnilo přirozený průběh onemocnění a vedlo k významnému zlepšení přežití, motorických funkcí i kvality života pacientů. Klíčovým předpokladem dosažení optimálního léčebného efektu zůstává časná diagnostika a zahájení léčby před vznikem ireverzibilní ztráty motoneuronů, ideálně v presymptomatickém stadiu. Přestože se terapeutické možnosti nadále rozšiřují zůstává nedílnou součástí péče komplexní multidisciplinární management poskytovaný ve specializovaných neuromuskulárních centrech ve spolupráci s pacientem a jeho rodinou.