Infliximab nezvyšuje riziko časných pooperačních komplikací po trojdobé restorativní proktokolektomii s ileoanálním J-pouchem u nemocných s ulcerózní kolitidou


Infliximab does not increase the risk of early postoperative complications in UC patients after a three-stage restorative proctocolectomy with IPAA

Introduction and aim:
Patients with ulcerative colitis (UC) treated with infliximab (IFX) preoperatively are theoretically at increased risk of complications after restorative proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis (IPAA). The aim was to compare the occurrence of early postoperative complications among patients treated and not treated with IFX.

Methods:
A retrospective analysis of different types of early postoperative complications in UC patients treated and not treated with IFX.

Results:
Between January 2006 and December 2012, 138 UC patients underwent surgical therapy. Of these patients, 108 had restorative proctocolectomy and IPAA. Forty-seven patients received IFX preoperatively (IFX group), while 61 did not receive any IFX (No-IFX group). In total, early complications occurred in 40.4% of patients in the IFX group, and in 44.3% in the No-IFX group. Using logistic regression analysis, no statistically significant difference was found in the occurrence of any particular type of both surgical and non-surgical complications.

Conclusion:
We did not observe an increased occurrence of early postoperative complications in UC patients after a three-stage restorative proctocolectomy with IPAA.

Key words:
ulcerative colitis – infliximab – restorative proctocolectomy – postoperative complications

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
17. 1. 2014

Accepted:
3. 2. 2014


Autoři: M. Kostrejová 1;  M. Bortlík 2,3;  M. Lukáš 2,4;  D. Ďuricová 2,5;  R. Mudr 1;  A. Komárek 6;  R. Sequens 1
Působiště autorů: Gastroenterologické oddělení, Nemocnice Milosrdných sester sv. Karla Boromejského, Praha 1;  Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s. a 1. LF UK, Praha 2;  Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha 3;  Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK a VFN, Praha 4;  Ústav farmakologie, 1. LF UK, Praha 5;  Katedra pravděpodobnosti a matematické statistiky MFF UK, Praha 6
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2014; 68(1): 14-18
Kategorie: IBD: původní práce

Souhrn

Úvod a cíl:
U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) léčených předoperačně infliximabem (IFX), kteří podstoupí restorativní proktokolektomii s konstrukcí ileopouch-anální anastomózy (IPAA), nelze vyloučit vyšší výskyt pooperačních komplikací. Cílem studie bylo porovnat výskyt časných pooperačních komplikací mezi pacienty léčenými IFX a těmi, kteří takto léčeni nebyli.

Metodika:
Byla provedena retrospektivní analýza různých typů krátkodobých pooperačních komplikací ve skupině léčené a skupině neléčené IFX.

Výsledky:
V období od ledna 2006 do prosince 2012 podstoupilo subtotální nebo totální kolektomii 138 pacientů s diagnózou UC. Ve 108 případech byla provedena ve třech dobách restorativní proktokolektomie s IPAA. Předoperačně bylo 47 pacientů léčeno IFX (skupina IFX), zbylých 61 tento lék nedostávalo (skupina No-IFX). Celkově se časné chirurgické a nechirurgické komplikace objevily u 40,4 % pacientů léčených IFX a 44,3 % nemocných bez předchozí biologické terapie. Metodou logistické regresní analýzy nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu jednotlivých typů chirurgických (infekčních i neinfekčních) a nechirurgických komplikací.

Závěr:
U pacientů s UC exponovaných v předoperační fázi biologické léčbě IFX jsme neprokázali zvýšený výskyt časných pooperačních komplikací po provedení trojdobé restorativní proktokolektomie s IPAA.

Klíčová slova:
ulcerózní kolitida – infliximab – restorativní proktokolektomie – pooperační komplikace


Ulcerózní kolitida (UC) je hemoragicko-katarální zánět sliznice tlustého střeva postihující vždy rektum a šířící se kontinuálně na různě rozsáhlou část tlustého střeva. Průběh onemocnění je chronický a je charakterizován střídáním období remisí a relapsů. Jedná se o medikamentózně nevyléčitelné onemocnění, k definitivnímu vyřešení stavu vede pouze chirurgická léčba, která spočívá v provedení proktokolektomie a zpravidla následné konstrukci ileopouch-anální anastomózy (IPAA).

V průběhu života podstoupí chirurgickou léčbu přibližně 10–30 % pacientů s UC. Krátkodobá pooperační morbidita po proktokolektomii se pohybuje kolem 27 % a zahrnuje infekční komplikace operační rány a ileostomie, dehiscenci ileoanální anastomózy, pánevní sepsi a obstrukční ileus tenkého střeva [1,2]. V roce 2006 byl do léčby UC zaveden infliximab (IFX), který se již od roku 1999 uplatňuje v léčbě Crohnovy choroby (CD). IFX je monoklonální, chimérická protilátka třídy IgG1, která je namířena proti solubilní i membránové molekule tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) [3]. Od zavedení biologické léčby setrvale probíhá diskuze týkající se možného negativního vlivu biologické léčby na výskyt časných pooperačních komplikací.

Cílem naší studie bylo retrospektivně zhodnotit vztah mezi předoperační biologickou léčbou IFX a časnými pooperačními komplikacemi u kohorty nemocných s UC, kteří podstoupili restorativní proktokolektomii s ileo-J-pouch-anální anastomózou provedenou ve třech fázích v jednom chirurgickém centru.

Soubor pacientů a metodika

V období mezi lednem 2006 a prosincem 2012 bylo v prospektivně shromážděné databázi pacientů s diagnózou UC identifikováno celkem 138 nemocných indikovaných k chirurgické léčbě. Do studie nebyli zařazeni nemocní po subtotální kolektomii s histopatologickou diagnózou CD neklasifikované (dříve indeterminované) kolitidy, nemocní s permanentní ileostomií jako definitivním řešením UC pro polymorbiditu nebo generalizovaný karcinom, dále nemocní s IPAA provedenou v jedné nebo dvou fázích a pacienti s ileorektální anastomózou (IRA) pro CD nebo UC.

Operace byla provedena standardní metodou spočívající ve třech výkonech: 1. subtotální kolektomii s ponecháním slepého pahýlu rekta a terminální ileostomií; 2. proktektomii a konstrukci ileopouch-anální anastomózy s ponecháním pojistné ileostomie; 3. zanoření pojistné ileostomie. Výkony byly provedeny otevřenou cestou, anastomóza byla šita pomocí stapleru. Uzavření dočasné ileostomie vždy předcházelo endoskopické a rentgenologické vyšetření ileopouch-anální anastomózy a J-pouche. Všechny operace byly provedeny jedním chirurgem. Každé operaci předcházelo podrobné vyšetření operatérem, vyšetření endoskopické, byl posouzen stav výživy a u vybraných nemocných proběhla příprava k operaci za pobytu na lůžkovém gastroentero­logickém oddělení.

Krátkodobé komplikace byly definovány jako ty, které se projevily v období mezi první operací (subtotální kolektomií) až do 30 dnů od 3. operace po zrušení pojistné ileostomie. Mezi infekční komplikace byly zařazeny: 1. pouch-anastomotický leak, absces malé pánve a pánevní nebo břišní sepse; 2. infekční komplikace v operační ráně a pojistné ileostomii; 3. epizoda pouch-dehiscence nebo pouch-píštěle; 4. časná pouch-vaginální píštěl nebo absces. Mezi neinfekční komplikace byly zařazeny krvácivé komplikace (z pouche, rekta a krvácení do malé pánve) a obstrukční komplikace na tenkém střevu (ileus). Mezi ostatní (nechirurgické) komplikace jsme zařadili tromboembolické komplikace (plicní embolii, flebotrombózy, trombózu vena portae), infekce urologické a plicní a katetrové sepse. Skupina nemocných označovaná jako IFX zahrnuje pacienty, kteří dostávali infliximab (alespoň jednu dávku) v průběhu posledních 12 týdnů před prvním chirurgickým výkonem. Skupina nemocných označených jako No-IFX nedostávala v uvedené době 12 týdnů před výkonem žádnou bio­logickou terapii.

K porovnání skupin pacientů byl po­užit Fisher exact test. Vliv terapie IFX na pooperační komplikace byl hodnocen metodou logistické regrese adjustovanou na věk a délku trvání UC. K analýze byl použit statistický program R [4].

Výsledky

Ve sledovaném období bylo provedeno 108 restorativních proktokolektomií s J-pouchem konstruovaným ve třech dobách; 47 (43,5 %) v IFX skupině a 61 (56,5 %) v kontrolní skupině. Demografická a klinická charakteristika souboru, včetně medikamentózní terapie, je uvedena v tab. 1. Obě skupiny nemocných si byly podobné s ohledem na demografické a klinické charakteristiky jako je pohlaví, věk a operační riziko (ASA klasifikace). Nemocní v IFX skupině byli signifikantně častěji léčeni azathioprinem. Podíl nemocných operovaných pro akutní těžkou ataku UC byl vyšší ve skupině No-IFX (24,6 %) ve srovnání se skupinou léčenou IFX (12,8 %), rozdíl však nebyl statisticky signifikantní.

Tab. 1. Demografická a klinická charakteristika souboru. Tab. 1. Patients´ demographic and clinical characteristics.
Demografická a klinická charakteristika souboru.
Tab. 1. Patients´ demographic and clinical characteristics.
*p < 0,018, ** p = 0,15, Fisher exact test

Výskyt alespoň jedné pooperační komplikace byl pozorován u 19 pacientů (40,4 %) v IFX skupině a u 27 (44,3 %) nemocných ve skupině kontrolní (No-IFX).

Časné chirurgické komplikace

Celkový počet časných chirurgických (infekčních a neinfekčních) komplikací dosáhl v obou skupinách 24 případů u 23 pacientů. Čtrnáct nemocných (23 %) patřilo do skupiny No-IFX, devět (19,1 %) bylo ve skupině léčené IFX, rozdíl ve výskytu komplikací mezi skupinami nebyl statisticky signifikantní. Rovněž nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl ve výskytu jednotlivých infekčních chirurgických komplikací mezi skupinou exponovanou a neexponovanou předoperačně IFX. Podobně výskyt neinfekčních chirurgických komplikací nebyl statisticky rozdílný. Tab. 2 shrnuje výsledky časných chirurgických komplikací (infekčních a neinfekčních).

Tab. 2. Porovnání výskytu časných chirurgických komplikací u pacientů s ulcerózní kolitidou v závislosti na předoperační expozici infliximabu (IFX). Tab. 2. Comparison of early surgical complications in patients with ulcerative colitis based on preoperative treatment with infliximab (IFX).
Porovnání výskytu časných chirurgických komplikací u pacientů s ulcerózní kolitidou v závislosti na předoperační expozici infliximabu (IFX).
Tab. 2. Comparison of early surgical complications in patients with ulcerative colitis based on preoperative treatment with infliximab (IFX).
Multivariantní logistická regrese adjustovaná na délku trvání onemocnění a věk pacientů v době první operace. OR – odds ratio, CI – confidence interval, a – počty případů komplikací (complication cases), b – počet pacientů s komplikacemi (number of patients with complications)

U jedné nemocné v No-IFX skupině byl anastomotický leak příčinou časné perianální fistuly a perianálního abscesu s nutností vyřazení pouche (obr. 1). Ve skupině IFX byl anastomotický leak u dvou pacientů komplikován vznikem abscesu v malé pánvi.

Anastomotický leak u pacienta v No-IFX skupině po restorativní proktokolektomii a konstrukci pouche.
Fig.1. Anastomotic leak of the pouch in No-IFX patient after pouch formation.
Obr. 1. Anastomotický leak u pacienta v No-IFX skupině po restorativní proktokolektomii a konstrukci pouche. Fig.1. Anastomotic leak of the pouch in No-IFX patient after pouch formation.

Ischemická nekróza terminální ileostomie u pacienta na předoperační léčbě IFX.
Fig.2. Ischemic necrosis of terminal ileostomy in a patient treated with IFX before operation.
Obr. 2. Ischemická nekróza terminální ileostomie u pacienta na předoperační léčbě IFX. Fig.2. Ischemic necrosis of terminal ileostomy in a patient treated with IFX before operation.

Ileus z obstrukce pojistné ileostomie.
Fig.3. Small bowel obstruction associated with ileostomy.
Obr. 3. Ileus z obstrukce pojistné ileostomie. Fig.3. Small bowel obstruction associated with ileostomy.

Časné nechirurgické komplikace

Nechirurgické komplikace postihly celkem 23 pacientů; 13 (21,3 %) ve skupině No-IFX, 10 (21,3 %) mezi pacienty léčenými před operací IFX. Rovněž v této kategorii jsme neprokázali signifikantní rozdíly ve výskytu komplikací mezi oběma skupinami (tab. 3).

Tab. 3. Porovnání výskytu nechirurgických komplikací u pacientů s ulcerózní kolitidou v závislosti na předoperační expozici infliximabu (IFX). Tab. 3. Comparisson of non-surgical complications in patients with ulcerative colitis based on preoperative treatment with infliximab (IFX).
Porovnání výskytu nechirurgických komplikací u pacientů s ulcerózní kolitidou v závislosti na předoperační expozici infliximabu (IFX).
Tab. 3. Comparisson of non-surgical complications in patients with ulcerative colitis based on preoperative treatment with infliximab (IFX).
Multivariantní logistická regrese adjustovaná na délku trvání onemocnění a věk pacientů v době první operace. OR – odds ratio, CI – confidence interval, a – počty případů komplikací (complication cases), b – počet pacientů s komplikacemi (number of patients with complications)

Diskuze

V naší práci jsme provedli retrospektivní analýzu výskytu časných chirurgických a nechirurgických komplikací u nemocných s UC, kteří podstoupili restorativní proktokolektomii ve třech dobách s konstrukcí ileoanálního J-pouche. Ve výskytu chirurgických infekčních i neinfekčních komplikací jsme nezaznamenali statisticky signifikantní rozdíl mezi skupinou pacientů léčených IFX v období 12 týdnů před první operací a těmi, kteří IFX léčeni nebyli. Stejně tak výskyt nechirurgických komplikací byl v obou skupinách podobný.

Biologická léčba protilátkami anti-TNFα je spojena s vyšším rizikem infekčních komplikací, zejména infekcí kůže, respiračního a močového systému. Z velkých registrů IBD pacientů léčených biologickou léčbou (ENCORE, TREAT) se ukazuje, že toto riziko je přibližně trojnásobné [5] a stoupá až patnáctinásobně u pacientů léčených kombinací biologik, imunosupresiv a kortikosteroidů [6]. Proto je otázka, jak biologika ovlivňují výskyt pooperačních komplikací, zcela zásadní. Doposud v písemnictví existují sporné údaje o pooperačních komplikacích u pacientů s UC léčených infliximabem před kolektomií. Jednou z prvních prací byla studie Selvasekarova [7], jejíž výsledky svědčily pro významný negativní vliv infliximabu na výskyt pooperačních komplikací. Většina pacientů v této analýze byla však současně léčena středními nebo vysokými dávkami glukokortikoidů. Rovněž metaanalýza publikovaná v roce 2010 svědčila pro celkově zvýšené riziko pooperačních komplikací u nemocných léčených předoperačně infliximabem, ačkoli subanalýza infekčních a neinfekčních komplikací jasnou odpověď nepřinesla [8].

Klinické zkušenosti i výsledky analýz ukazují, že časné pooperační komplikace a pooperační mortalita u nemocných s IBD jsou spojeny především s vysokodávkovanou terapií glukokortikoidy; riziko komplikací narůstá při denní dávce 20 mg prednisonu a vyšší [9]. V naší studii bylo před operací léčeno touto dávkou prednisonu 34 % pacientů ve skupině IFX a 51 % nemocných ve skupině No-IFX, tento rozdíl nebyl statisticky významný. Rovněž rozdíl v počtu, resp. podílu pacientů operovaných pro akutní těžkou ataku UC (24,6 % ve skupině No-IFX, 12,8 % ve skupině IFX) nebyl statisticky signifikantní. Vzhledem k relativně malému počtu hodnocených pacientů je posouzení skutečného vlivu obou faktorů na naše výsledky problematické.

Dalším z faktorů, které teoreticky mohly ovlivnit výskyt pooperačních komplikací v našem souboru, je skutečnost, že všichni nemocní podstoupili trojdobý, tedy nejméně rizikový výkon. Recentní studie z amerického Clevelandu prokázala, že předoperační léčba IFX zvyšuje riziko komplikací u nemocných, u nichž je IPAA konstruována v první době (jako součást jedno- nebo dvojdobého výkonu), zatímco u pacientů po subtotální kolektomii s vytvořením pouche až ve druhé době toto riziko zvýšeno nebylo [10]. Ke stejnému výsledku, který signalizuje, že nemocní předoperačně léčení IFX mohou profitovat z trojdobé operace oproti výkonu jedno- či dvojdobému, dospěli autoři nizozemské studie [11]. Naproti tomu doporučení české Pracovní skupiny pro IBD věnovaná chirurgické léčbě UC nepovažují samotný fakt předchozí biologické léčby za automatický důvod k trojdobé operaci [9]. Za hlavní indikace k trojdobému výkonu považuje PS IBD vysoce aktivní kolitidu, závažný celkový stav pacienta (včetně malnutrice) a léčbu prednisonem v dávce 20 mg a více po dobu alespoň šesti týdnů před operací. V širším slova smyslu ale tato kritéria zahrnují většinu pacientů, jimž byla v uplynulých třech měsících podána biologická léčba.

V posledních letech se ovšem objevila řada dalších observačních studií, které byly zahrnuty do nedávné metaanalýzy publikované v časopisu Journal of Crohn´s and Colitis [12]. Analyzováno bylo celkem 21 studií, osm z nich bylo věnováno nemocným s UC. V souboru 1 427 pacientů s UC se pooperační komplikace vyskytly u 41 % nemocných předoperačně léčených IFX a u 33 % pacientů IFX neléčených. Výsledek nebyl signifikantně rozdílný a přestože v této studii nebyla zohledněna další podávaná léčba ani nutriční stav pacientů, zdá se, že podala zatím nejpádnější důkaz o absenci negativního vlivu předoperačně podané biologické terapie na výskyt pooperačních komplikací u nemocných s UC. Za povšimnutí jistě stojí i fakt, že celkový výskyt komplikací u pacientů léčených IFX v této metaanalýze (41 %) zcela koresponduje s výskytem těchto komplikací v našem souboru (40,4 %).

Na základě výsledků sledování dosud největšího souboru pacientů předoperačně exponovaných anti-TNF protilátkám nebyla zjištěna závislost mezi četností komplikací a časovým intervalem od posledního podání biologické léčby před operací [13]. Četnost zaznamenaných komplikací byla srovnatelná ve skupině nemocných, kteří dostávali biologikum dva týdny před operací, se skupinou pacientů, u kterých byla biologická léčba podána čtyři a více týdnů před chirurgickým výkonem. Rovněž nebyla nalezena souvislost mezi hladinou infliximabu před operací a výskytem pooperačních komplikací.

K hlavním limitům naší studie patří její retrospektivní charakter a relativně nízký počet pacientů. V tomto ohledu se ovšem nelišíme od většiny ostatních autorů; dosud nebyla publikována žádná prospektivní studie zaměřená na hodnocení vlivu biologik na výskyt pooperačních komplikací. Podstatným limitem je zejména malý počet komplikací v jednotlivých podskupinách – tato skutečnost fakticky znemožňuje validní závěry v případě konkrétních typů komplikací. Fakt, že do studie byli zařazeni výlučně pacienti operovaní trojdobě, naopak podstatným problémem není, neboť takový postup je na našem pracovišti standardem u naprosté většiny pacientů bez ohledu na předchozí medikamentózní terapii.

Závěr

Ačkoli vliv předoperační léčby IFX na časné pooperační komplikace u pacientů s UC zůstává kontroverzní, výsledky recentních studií, včetně rozsáhlé metaanalýzy, spíše svědčí pro to, že tato léčba nemá nepříznivý vliv na frekvenci časných pooperačních komplikací. Podobně i výsledky naší retrospektivní analýzy neprokázaly zvýšený výskyt komplikací u nemocných léčených předoperačně IFX po trojdobém rekonstrukčním výkonu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 17. 1. 2014

Přijato: 3. 2. 2014

MUDr. Marta Kostrejová

Gastroenterologické oddělení

Nemocnice Milosrdných sester sv. Karla Boromejského

Vlašská 336/36, 118 33 Praha 1 

martakostrejova@seznam.cz


Zdroje

1. Lukáš M. Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2013; 67(3): 212–218.

2. Dhillon S, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al. The natural history of surgery for ulcerative colitis in a population-based cohort from Olmsted County, Minnesota. Am J Gastroenterol 2005; 100: A819.

3. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: 2. vydání. Gastroent Hepatol 2012; 66(1): 12–22.

4. Institut for Statistics and Mathematics of WU. The R project for statistical computing. Available from: www.r-project.org.

5. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD et al. Serious infection and mortality in pa­tients with Crohn’s disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT registry. Am J ­Gastroenterol 2012; 107(9): ­1409–1422. doi: 10.1038/ajg.2012.218.

6. Toruner M, Loftus EV Jr, Harmsen WS et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134(4): ­929–936. doi: 10.1053/j.gastro.2008.01.012.

7. Selvasekar CR, Cima RR, Larson DW et al. Effect of infliximab on short-term complications in patients undergoing operation for chronic ulcerative colitis. J Am Coll Surg 2007; 204(5): 956–962; discussion: 962–963.

8. Yang Z, Wu Q, Wu K et al. Meta-analysis: pre-operative infliximab treatment and short-term post-operative complications in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(4): 486–492. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04204.x.

9. Šerclová Z, Lukáš M. Doporučené postupy v chirurgické léčbě IBD. Workshop pracovní skupiny. 5. kongres České gastroenterologické společnosti, Karlovy Vary ­7.–9. 11. 2013.

10. Gu J, Remzi FH, Shen B et al. Operative strategy modifies risk of pouch-related outcomes in patients with ulcerative colitis on preoperative anti-tumor necrosis factor-α therapy. Dis Colon Rectum 2013; 56(11): 1243–1252. doi: 10.1097/DCR.0b013e3182a0e702.

11. Eshuis EJ, Al Saady RL, Stokkers PC et al. Previous infliximab therapy and postoperative complications after proctocolectomy with ileum pouch anal anastomosis. J Crohns Colitis 2013; 7(2): 142–149. doi: 10.1016/j.crohns.2012.03.013.

12. Billioud V, Ford AC, Tedesco ED et al. Preoperative use of anti-TNF therapy and postoperative complications in inflammatory bowel diseases: a meta-analysis. J Crohns Colitis 2013; 7(11): 853–867. doi: 10.1016/j.crohns.2013.01.014.

13. Waterman M, Xu W, Dinani A et al. Preoperative biological therapy and short-term outcomes of abdominal surgery in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2013; 62(3): 387–394. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301495.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2014 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Antiseptika a prevence ve stomatologii
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci: od výzkumu do klinické praxe nejen očních lékařů
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Diagnostika a léčba deprese pro ambulantní praxi
Autoři: MUDr. Jan Hubeňák, Ph.D

Význam nemocničního alert systému v době SARS-CoV-2
Autoři: doc. MUDr. Helena Lahoda Brodská, Ph.D., prim. MUDr. Václava Adámková

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se