Odůvodnění vývoje lékové formy na bázi api dimethylammonium 3-METHYL-2-(2-((E)-styryl) quinazolin-4-ylthio)butanoátu s hepatoprotektivním a antioxidačním účinkem pro potřeby vojenské medicíny

Stáhnout PDF English version

Autoři: Antonina Avramenko ¹; Andrii Kaplaushenko ¹; Volodymyr Salionov ²
Působiště autorů: Department of Physical, Colloidal, and Analytical Chemistry, Zaporizhzhia State Medical and Pharmaceutical University, Ukraine ¹; Department of Clinical Laboratory Diagnostics and Biochemistry, Zaporizhzhia State Medical and Pharmaceutical University, Ukraine ²
Vyšlo v časopise: Čes. slov. Farm., 2026; 75, 100
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.36290/csf.2026.023

Souhrn

Cíl: Cílem studie je odůvodnit vývoj perorální lékové formy na bázi API dimethylammoniové soli 3-methyl-2-(2-((E)-styryl)chinazolin-4-ylthio)butanoátu pro potřeby vojenské medicíny. Tato látka vykazuje výrazný antioxidační a hepatoprotektivní účinek. Současně byly hodnoceny fyzikálně-chemické vlastnosti molekuly a její disociační konstanta.

Metody: K výpočtu lipofility, fyzikálně-chemických parametrů a ADME vlastností bylo použito počítačové modelování v nástroji SwissADME. Léčebný potenciál byl hodnocen podle Lipinského pravidla pěti. Konduktometrické studie roztoků API v koncentračním rozmezí 0,0625–0,5 mol·L^-1 byly provedeny za účelem stanovení měrné vodivosti (χ), molární vodivosti (Λ), mezní molární vodivosti (Λ₀), stupně disociace (α) a disociační konstanty (7,45 × 10^-8 –⁠ 9,2 × 10^-8). Hodnota pK_a (7,13) byla použita pro určení optimálního pH absorpce.

Výsledky: Analýza ADME prokázala vysokou gastrointestinální absorpci a přiměřenou rozpustnost, což podporuje možnost perorálního podání. Konduktometrická měření potvrdila, že API je slabý elektrolyt se stupněm disociace rostoucím při snižování koncentrace. Hodnota pK_a ukazuje na preferenční absorpci v neutrálním až mírně alkalickém prostředí tenkého střeva. Vzhledem k prokázané farmakologické aktivitě je látka perspektivní pro vývoj tablet nebo kapslí určených jak pro vojenské, tak klinické využití.

Závěr: Získané výsledky podporují vývoj gastrorezistentní perorální lékové formy, která zajistí stabilitu API v kyselém prostředí žaludku a efektivní absorpci ve střevě. Taková forma je zvláště vhodná pro vojenskou medicínu díky dobré stabilitě, snadné přenositelnosti a využitelnosti jak v urgentní, tak rehabilitační péči.

Klíčová slova:

antioxidační účinek – ADME – API – dimethylammoniová sůl 3-methyl-2-(2-((E)-styryl)chinazolin-4-ylthio)butanoátu – konduktometrie – disociační konstanta – hepatoprotektivní aktivita – perorální léková forma – vojenská medicína

...

Zdroje

1. Radulescu D, et al. Oxidative stress in military missions –⁠ impact and management strategies: a narrative analysis. Life (Basel). 2024;14(5):567. doi:10.3390/life14050567.

2. McElroy C, Day BJ. Antioxidants as potential medical countermeasures for chemical warfare agents and toxic industrial chemicals. Biochem Pharmacol. 2015;100 : 1-11. doi:10.1016/j.bcp.2015.10.003.

3. Vargas-Mendoza N, et al. Hepatoprotective effect of silymarin. World J Hepatol. 2014;6(3):144-149. doi:10.4254/wjh.v6.i3.144.

4. Khomenko I, et al. Hydrodynamic rupture of liver in combat patient: a case of successful application of “damage control” tactic in area of the hybrid war in East Ukraine. Surg Case Rep. 2017; 3 : 88. doi:10.1186/s40792-017-0363-6.

5. Cobley JN, et al. Antioxidants as potential medical countermeasures for chemical warfare agents. Biochem Pharmacol. 2015;100 : 1-11. doi:10.1016/j.bcp.2015.10.003.

6. Salama S, et al. Hepatoprotective potential of a novel quinazoline derivative in thioacetamide-induced liver toxicity. Front Pharmacol. 2022;13 : 943340. doi:10.3389/fphar.2022.943340

7. He F, et al. Quinazoline derivatives: synthesis and bioactivities. BMC Chem. 2013;7 : 95. doi:10.1186/1752-153X-7-95.

8. Yang H, et al. A novel quinazoline derivative prevents and treats arsenic-induced liver injury by regulating the expression of RecQ family helicase. Int J Mol Sci. 2023;24(21):15521. doi:10.3390/ijms242115521.

9. Al-Sayed E, et al. Antioxidant activity of novel quinazolinones bearing sulfonamide. Eur J Med Chem. 2020;197 : 111922. doi:10.1016/j.ejmech.2020.111922.

10. Isaycheva KK, Kaplaushenko AG, Sameliuk YH, et al. Antioxidant agents in wartime: prospects for the development of new biologically active compounds based on 1,2,4-triazole derivatives. Ukr J Mil Med. 2025;2(6):125-133. doi:10.46847/ujmm.2025.2(6)-125.

11. Dovbnya DV, Kaplaushenko AH, Frolova YuS, Pryglo ES. Synthesis and antioxidant properties of new (2,4 -⁠ and 3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,4-triazoles. Pharmacia. 2022;69(1):135-142. doi:10.3897/pharmacia.69.e74107.

12. Muriel P. Role of free radicals in liver diseases. Hepatol Int. 2009;3(4):526-536. doi:10.1007/s12072-009-9158-6.

13. Kunnumakkara AB, et al. Role of turmeric and curcumin in prevention and treatment of chronic diseases: lessons learned from clinical trials. ACS Pharmacol Transl Sci. 2023;6(4):447-518. doi:10.1021/acsptsci.2c00012.

14. Khoroshun EM, et al. Peculiarities of severe liver gunshot wounds pathomorphosis. Svit Med Biol. 2025;2(92):197-201. doi:10.26724/2079-8334-2025-2-92-197-201.

15. Lawry LL, et al. A qualitative assessment of disease and non-battle injuries in Ukraine since the Russian invasion. Confl Health. 2025;19 : 19. doi:10.1186/s13031-024-00632-2.

16. Avramenko AI. Targeted search for hepatoprotectors with an antioxidant mechanism of action among 4-thioquinazoline derivatives based on structure-activity relationship patterns. PhD Thesis, Zaporizhzhia, 2011 : 239 p. http://dspace.zsmu.edu.ua/handle/123456789/25004.

17. SwissADME. http://www.swissadme.ch/index.php.

18. Skoryi M, Shcherbyna R, Kulish S, Salionov V, Cherchesova O. Výpočet ADME profilu a studie podobnosti s léčivy u nových derivátů 1,2,4-triazolu obsahujících radikál 2-brom-5-methoxyfenyl. Čes Slov Farm. 2025;74(3):E1-E5. doi:10.36290/csf.2025.024.

19. Afzal AH, et al. Application of machine learning for the prediction of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) properties from Cichorium intybus plant phytomolecules. Processes. 2024;12(11):2488. doi:10.3390/pr12112488.

20. Roskoski R Jr. Rule of five violations among the FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors. Pharmacol Res. 2023;191 : 106774. doi:10.1016/j.phrs.2023.106774.

21. Muschong P, et al. Beyond the arbitrariness of drug-likeness rules. Electronics. 2024;13 : 9966. doi:10.3390/electronics14219966.

22. Ganguly D, Samanta S. Effect of temperature on dissociation constant and determination of equivalent conductance at infinite dilution (Λ) of two weak acids. Explor Chem Complex. 2024;1 : 14. doi:10.31674/book.2024ecc.014.

23. Li G, et al. Determination of the microscopic acid dissociation constant of PIP and its effect on antibiotic stability. Pharmacol Res. 2023;191 : 106500. doi:10.1016/j.phrs.2023.106500.