Embergerův syndrom – izolovaná pozitivita RF a anti-CCP protilátek ve třídě IgA jako příznak vedoucí k diagnostice vzácného genetického onemocnění

Souhrn

Embergerův syndrom je vzácné onemocnění spojené s heterozygotními patogenními variantami genu GATA2, charakterizované kombinací primárního lymfedému, cytopenií a zvýšeného rizika rozvoje myelodysplastického syndromu (MDS) či akutní myeloidní leukemie (AML). Popisujeme případ 24leté pacientky odeslané na naši kliniku k došetření artralgií a specifického imunologického profilu –⁠ izolované pozitivity ANA, RF a anti-CCP protilátek ve třídě IgA a hyperimunoglobulinemie A. Klinicky dominovaly projevy rozsáhlých verukózních lézí na dlaních a ploskách a nedoslýchavost, kloubní nález byl bez známek artritid. Kromě výše uvedených imunologických změn byla v laboratoři zjištěna anemie, leukopenie, monocytopenie. Pro podezření na geneticky podmíněné onemocnění bylo provedeno molekulárně genetické vyšetření, které verifikovalo heterozygotní sekvenční změnu NM_032638.5:c.1084C>T, p.Arg362* v genu GATA2 vedoucí ke klinickým projevům Embergerova syndromu. Včasná diagnostika tohoto onemocnění je zásadní, umožňuje adekvátní sledování a včasné řešení případných hematologických komplikací –⁠ myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukemie. Jedinou kurativní terapií hematologických projevů syndromu je alogenní transplantace hematopoetických buněk. 

Klíčová slova:

lymfedém – porucha sluchu – Embergerův syndrom – GATA2 – cytopenie – vzácné onemocnění

ÚVOD

Embergerův syndrom označovaný jako OMIM #614038 (Online Mendelian Inheritance in Man) je vzácná porucha patřící do skupiny GATA2 deficiencí (tab. 1). Je způsobená heterozygotními patogenními variantami genu GATA2, umístěného na chromozomu 3q21.3, kódujícího transkripční faktor GATA2. Tento transkripční faktor je významný pro vývoj hematopoetických kmenových buněk, endotelových buněk a lymfatického systému. Onemocnění může být autozomálně dominantně dědičné nebo vzniknout de novo mutací. Klinický obraz tohoto syndromu se obvykle vyznačuje primárním lymfedémem, změnami v krevním obraze –⁠ monocytopenií, B -⁠ a NK-lymfocytopenií s predispozicí k rozvoji myelodysplastického syndromu (MDS) či akutní myeloidní leukemie (AML) a zvýšenou vnímavostí k infekcím. Současně se může vyskytnout senzorineurální porucha sluchu. První projevy se často objevují již v dětství, nejčastěji jako idiopatický lymfedém, nicméně k rozvoji klinických příznaků může dojít i v adolescenci či časné dospělosti. Vzhledem k velké fenotypové variabilitě tohoto syndromu může být diagnóza stanovena se zpožděním. Onemocnění se vyskytuje s prevalencí méně než 1/1 000 000. Poprvé bylo popsáno roku 1979 (1), avšak jeho molekulární podstata byla publikována až v roce 2011 (2). Jedinou kurativní terapií hematologických projevů je alogenní transplantace hematopoetických buněk. Další terapie je pouze podpůrná –⁠ jedná se zejména o profylaxi a terapii infekcí, popř. o kompresní terapii lymfedému.

KAZUISTIKA

Žena, 24 let, malého vzrůstu (158 cm, 58 kg, BMI 23,23 kg/m²) byla od dětství vyšetřována a sledována na různých pracovištích pro velké množství zdánlivě nesouvisejících obtíží. Ve 4 letech věku jí byla diagnostikována částečná percepční nedoslýchavost, byla sledována pro středně těžké perzistující asthma bronchiale, dlouhodobě trpí rozsáhlými verukami dlaní (obr. 1) a plosek (obr. 2, 3), recidivujícími infekcemi horních cest dýchacích a výsevy herpes labialis a nasalis. Vzhledem k malému vzrůstu byla vyšetřována i pro podezření na malabsorpční syndrom, kdy byla zjištěna pozitivita protilátek proti gliadinu a tkáňové transglutamináze, vždy pouze ve třídě IgA. Opakovaně bylo provedeno gastroskopické vyšetření s protichůdnými výsledky bioptického vyšetření stran možné diagnózy celiakie. Tato diagnóza byla v průběhu let zvažována i pro rozsáhlý celotělový exantém imponující jako dermatitis herpetiformis Duhring. V rámci imunologického vyšetření byla již v dětství zjištěna pozitivita antinukleárních (ANA) protilátek a hyperimunoglobulinemie A.

Na naše pracoviště byla pacientka odeslána spádovým revmatologem pro ataku artralgií drobných ručních kloubů, hlezen, kolen, kyčlí a pozitivitu revmatoidního faktoru (RF), ANA protilátek a protilátek proti cyklickému citrulinovanému peptidu (anti-CCP) ve třídě IgA. V anamnéze byl zjištěn i údaj o opakovaných keratitidách a skleritidách. Klinický nález byl bez objektivních známek artritid, dominoval celotělový exantém a veruky v oblasti plosek nohou a dlaní, nebyl přítomen významný lymfedém. Laboratorně byla naměřena zvýšená sedimentace erytrocytů 135 mm/hod. při normálním CRP, opakovaně potvrzena přítomnost RF a anti-CCP protilátek izolovaně ve třídě IgA, v jiných třídách potvrzeny nebyly. Dále byla zjištěna normocytární anemie Hb 89 g/l (120–160 g/l), monocytopenie 0,02 × 10⁹/l (0,08–1,2 × 10⁹/l), deficit vitaminu B₁₂ a folátu, hypergamaglobulinemie 34,88 g/l (4,65–11,55), hyperimuno-
globulinemie A 27,96 g/l (0,85–4,99) s hyperviskozitou séra
1,95 mPa.s. (1,20–1,70). Vzhledem k nejasnému stavu připouštějícímu hematologickou malignitu bylo doplněno také ¹⁸F-FDG PET/CT vyšetření, které však bylo negativní. Z dalších anamnestických údajů byl pozoruhodný výskyt nedoslýchavosti u sestry a tragicky zemřelého otce pacientky, u otce se vyskytly také projevy veruk. Na základě těchto údajů byla zvažována možnost dědičného onemocnění. S ohledem na poruchu sluchu a imunodeficit s opakovanými virovými infekcemi bylo vysloveno podezřením na některou z poruch transkripčního faktoru GATA2. Pacientka byla odeslána ke genetickému vyšetření, které prokázalo heterozygotní sekvenční změnu NM_032638.5:c.1084C>T, p.Arg362* v genu GATA2 –⁠ tato změna je patogenní pro GATA2 deficienci, která u pacientky vede ke klinickým projevům Embergerova syndromu.

Pozitivita autoprotilátek ve třídě IgA byla hodnocena jako nespecifická při významné hyperimunoglobulinemii A. Stran exantému byl zjištěn jeho arteficiální původ v rámci nutkavého škrábání kůže, pacientce byla diagnostikována úzkostná porucha. Jiné revmatologické onemocnění u pacientky potvrzeno nebylo. V současné době je pacientka sledována hematologem a revmatologem, byla provedena implantace kochleárního implantátu.

DISKUZE

Embergerův syndrom je vzácné onemocnění. Jeho klinické projevy jsou heterogenní, nejčasněji je spojován s primárním lymfedémem a hematologickými projevy (zejména myelodysplazií s rizikem rozvoje akutní myeloidní leukemie), dále pak s kongenitální percepční nedoslýchavostí, imunodeficitem, mírným dysmorfismem a také autoimunitními projevy. Jednotlivé příznaky však nemusejí být u všech pacientů plně vyjádřeny. Příčinou tohoto syndromu jsou heterozygotní patogenní varianty genu GATA2 umístěného na chromozomu 3q21.3, kódujícího transkripční faktor GATA2. Vyskytuje se sporadicky i familiárně. V případě familiární formy je dědičnost autozomálně dominantní s nekompletní penetrancí. Klinické projevy mohou být následující:

Lymfedém. Lymfatický systém hraje klíčovou roli při návratu intersticiální tekutiny do krevního oběhu, vstřebávání tuků z potravy a transportu imunitních buněk. GATA2 se podílí na vývoji lymfatických cév a byla prokázána jeho nezbytnost pro tvorbu lymfatických chlopní. Deficience GATA2 vede k rozvoji dysmorfních lymfatických cév s porušenými chlopněmi, které jsou podkladem lymfedému (3).

Hematologické postižení. GATA2 je vysoce exprimován v nezralých hematopoetických buňkách, jeho exprese se s maturací krevních buněk snižuje. Je zásadní pro proliferaci a udržování hematopoetických kmenových buněk. Klinické projevy jsou důsledkem ztráty progenitoru, který dává vznik B-lymfocytům, monocytům, NK -⁠ a dendritickým buňkám, což vede k cytopeniím uvedených buněčných linií a následným infekcím. Selhání kostní dřeně je typicky charakterizováno hypocelularitou, dysplazie může chybět nebo být jen nenápadná, obvykle se však vyvíjí multilineární s výraznou dysmegakaryopoézou a v některých případech progreduje do myeloidních malignit –⁠ myelodysplastického syndromu, akutní myeloidní leukemie a chronické myelomonocytární leukemie (4). GATA2 deficience je jednou z hlavních příčin rozvoje MDS u dětí.

Imunodeficit. Porucha ve vyzrávání krevních buněk a deficience B-lymfocytů, monocytů, NK -⁠ a dendritických buněk může vést ke klinickým známkám imunodeficitu a k rozvoji oportunních infekcí –⁠ zejména infekcí Mycobacterium avium complex, mykotických a také virových infekcí lidským papilomavirem (HPV) a herpetickými viry (Varicella-Zoster Virus, virus Epsteina-Barrové, cytomegalovirus). Zejména infekce HPV, klinicky se projevující jako veruky refrakterní k terapii, může být klinickým nálezem poutajícím pozornost. Navzdory deficitu B-buněk jsou plazmatické buňky obvykle přítomny v hojné míře a jsou polyklonální. Hladiny imunoglobulinů jsou většinou normální, ojediněle jsou popsány i kazuistiky s jejich zvýšenými hladinami (5, 6).

Autoimunitní fenomény. U pacientů s GATA2 defi-
ciencí mohou být přítomny autoimunitní fenomény. Jejich prevalence u tohoto vzácného onemocnění není jasná, dle unicentrické studie provedené v USA se tyto fenomény mohou vyskytnou přibližně u 17 % pacientů. Zejména se jedná o erythema nodosum, panikulitidu, primární biliární cirhózu, vaskulitidy, dále pak ankylozující spondylitidu a séronegativní revmatoidní artritidu. Dalším muskuloskeletálním příznakem může být časný rozvoj osteoartrózy a hypermobilita (7).

Senzorineurální hluchota. GATA2 se podílí na vývoji vestibulárního aparátu –⁠ na formaci polokruhovitých kanálků a perilymfatických prostor. Jeho deficit pak vede k percepční ztrátě sluchu (8).

Plicní postižení. Plíce mohou být postiženy zejména oportunními a chronickými infekcemi, plicní alveolární proteinózou, případně intersticiálním plicním procesem nebo plicní hypertenzí (9).

V prezentovaném případu byly dominujícími klinickými příznaky projevy imunodeficitu v podobě rozsáhlých veruk, porucha sluchu a dále autoimunitní fenomény. Významný lymfedém vyjádřen nebyl. Laboratorní známky hematologického postižení byly anemie a monocytopenie. Hyperimunoglobulinemie A přítomná u pacientky není běžnou charakteristikou tohoto syndromu, nicméně změny v produkci imunoglobulinů jsou v některých publikovaných kazuistikách uváděny. Hladiny ostatních imunoglobulinů byly normální. Izolovanou pozitivitu autoprotilátek ve třídě IgA, včetně anti-CPP protilátek, přisuzujeme nadprodukci IgA protilátek a jejich nespecifické vazbě při vyšetření metodou ELISA. U pacientky nebyly po dobu sledování objektivně zaznamenány známky artritidy, kloubní obtíže tedy uzavíráme jako nespecifické artralgie.

ZÁVĚR

Diferenciální diagnostika příznaků obvykle asociovaných s revmatickými chorobami je široká. Při neobvyklých komorbiditách nebo průběhu zvažovaného onemocnění je vhodné vzít v potaz i velmi vzácné příčiny obtíží pacientů. Prezentovaný případ poukazuje na možnost stanovení diagnózy geneticky podmíněného onemocnění v dospělém věku. S postupným rozšiřováním poznatků o etiopatogenezi vzácných chorob lze navíc zpětně objasnit i dříve nejasné klinické stavy. V tomto případu byl genetický podklad onemocnění popsán až ve 14 letech věku pacientky.