Výroční kongres ACR Convergence 2024

Výroční kongres American College of Rheumatologa (ACR Convergence 2024) proběhl ve dnech 14. až 19. listopadu 2024 ve Washingtonu, DC. Tato událost přivedla do Washingtonu špičkové experty experimentální i klinické revmatologie, kteří zde prezentovali nejnovější poznatky. V krátkém výběru přinášíme přehled nejzajímavějších příspěvků u různých revmatických onemocnění.

Preklinická fáze revmatoidní artritidy (pre-RA)

Klára Prajzlerová

Na kongresu ACR bylo prezentováno několik studií zaměřených na preklinické stadium revmatoidní artritidy (RA). V rámci programu Reuma-Check bylo vyšetřeno 1730 jedinců s artralgiemi (Garcia Salinas et al., abstrakt 2212), z nichž 208 bylo séropozitivních (pozitivita revmatoidního faktoru (RF) a/nebo protilátek proti citrulinovaným proteinům (ACPA). Tito jedinci byli dále sledováni. Během následujícího roku 21 % z nich (n = 44) vyvinulo RA, přičemž tito jedinci měli již na začátku sledování vyšší titr ACPA ve srovnání s jedinci, kteří RA nevyvinuli (p < 0,001). Následná vícerozměrná analýza ukázala, že jedinci s pozitivitou ACPA mají 7,7krát vyšší riziko rozvoje RA ve srovnání s ACPA negativními (95% CI 1,2–60).

V jiné studii (Motoyama et al., abstrakt 0056) byly hodnoceny sérové hladiny tzv. checkpoint proteinů a chemokinů (Meso Scale Discovery Assay) u ACPA pozitivních jedinců s artralgiemi v riziku rozvoje RA (n = 40), z nichž 38 % (n = 15) vyvinulo RA. ACPA pozitivní jedinci s artralgiemi měli vyšší hladiny sPD-1, sTIGHT, CXCL10 a CXCL13 oproti zdravým kontrolám (n = 33). Zvýšené hladiny sLAG3 nebo sPD-1 v kombinaci s vysokými hladinami RF u ACPA pozitivních jedinců s artralgiemi významně zvyšovaly pravděpodobnost progrese do RA, přičemž 75 % (RF+sLAG3+) až 86 % (RF+sPD-1+) jedinců s vysokými hladinami těchto markerů vyvinulo RA během následujícího roku.

Alfonso et al. (abstrakt 0048) popsali zvýšené sérové hladiny CCL2 u ACPA pozitivních jedinců v riziku rozvoje RA i u pacientů s časnou RA ve srovnání se zdravými kontrolami. Tento chemokin je produkován dendritickými buňkami a může regulovat interakce mezi dendritickými a T-buňkami. In vivo blokace receptoru CCR4, který je cílovým receptorem pro CCL2, vedla k redukci artritidy u myší s kolagenem indukovanou artritidou, což naznačuje roli tohoto chemokinu v patogenezi RA.

V další práci (Alfonso et al., abstrakt 0049) byly měřeny sérové hladiny IgG protilátek proti malondialdehydacetaldehydu (anti-MAA) a plazmové hladiny 92 proteinů asociovaných se zánětem (Olink Proximity Extension Assay) u ACPA pozitivních jedinců v riziku rozvoje RA (n = 264), z nichž 99 následně vyvinulo RA. U těchto jedinců hladiny anti-MAA korelovaly s hladinami CCL19, sIL-15Rα, CD5, CXCL10 a TNFRSF9 již před manifestací RA (medián 6 měsíců). Na myším modelu bylo zjištěno, že anti-MAA indukují prozánětlivou aktivaci makrofágů, čímž mohou přispívat k progresi onemocnění.

Axiální spondyloartritida

Ladislav Šenolt

Na kongresu ACR 2024 bylo prezentováno několik klinicky relevantních poznatků týkajících se axiální spondyloartritidy (axSpA). Diskutována byla např. témata týkající se pohlavní odlišnosti v odpovědi na biologickou léčbu, nové hypotézy propojující genitální mikrobiom a patogenezi axSpA u žen a návrh standardizované definice obtížně léčitelné axSpA.

Z výsledků systematického přehledu a metaanalýzy 79 randomizovaných klinických studií (23 748 pacientů s axSpA) vyplynulo, že ženy mají oproti mužům nižší pravděpodobnost dosažení léčebné odpovědi na inhibitory IL-17A i TNF (Gao A, et al., abstrakt 1471). Tento trend byl zřetelný zejména u neradiografické formy onemocnění. Menší část studií uváděla výsledky podle pohlaví (do 28 %), což omezuje schopnost posoudit pohlavně specifické rozdíly v účinnosti a bezpečnosti léčby. Výsledky podtrhují potřebu podrobnějšího reportování účinnosti podle pohlaví v budoucích klinických studiích s cílem zlepšit personalizaci léčby.

V rámci kanadského registru bylo longitudinálně sledováno 469 pacientů s axSpA, přičemž 63 % tvořili muži (Remalante-Rayco P, et al., abstrakt 0572). Pacienti byli rozděleni do čtyř skupin podle pohlaví a typu onemocnění. Během sledování ukončilo léčbu prvním biologickým přípravkem celkem 64 % pacientů. Nejvyšší riziko ukončení léčby bylo pozorováno u žen s nr-axSpA (HR 2,3), přičemž hlavním důvodem bylo sekundární selhání léčby. Mezi nezávislé rizikové faktory předčasného ukončení biologické léčby patřily neradiografická forma onemocnění (RR 1,8; p = 0,001) a ženské pohlaví (RR 1,5; p = 0,015). Kombinace obou těchto faktorů vedla k ještě vyššímu riziku (RR 2,7; p < 0,001). Výsledky naznačují, že ženy s neradiografickou formou nemoci představují skupinu s nejkratším setrváním na léčbě, a poukazují na nutnost individualizovaného přístupu k léčbě žen s nr-axSpA.

Ženy s axSpA mají odlišné projevy onemocnění a horší léčebnou odpověď než muži, ale příčiny těchto rozdílů nejsou dosud objasněny. Referovaná práce vychází z hypotézy, že genitální imunitní systém hraje roli v patogenezi axSpA (3). Studie zkoumala možnou osu děloha-kloub, vliv dysbiózy genitálního traktu a subklinického zánětu dělohy na vznik axSpA. U žen s axSpA byla poprvé prokázána přítomnost poruchy vaginální a děložní mikrobioty spolu s odlišným imunitním profilem, což naznačuje existenci možné děložně-kloubní osy podílející se na patogenezi onemocnění (Mauro D, et al., abstrakt 1708). Ve studii bylo analyzováno mikrobiální složení vaginálních, cervikálních a děložních stěrů u 25 premenopauzálních žen s nově diagnostikovanou axSpA a 25 zdravých kontrol. U pacientek bylo zjištěno výrazné snížení zastoupení laktobacilů a výrazně vyšší výskyt Gardnerella vaginalis (83 % vs. 16 %; p < 0,001). V myším modelu byla po indukci artritidy zaznamenána časná a výrazná zánětlivá infiltrace genitálního traktu a změny v zastoupení imunitních buněk. U žen s axSpA byla dále metodou single-cell RNA sekvenování menstruační krve prokázána nerovnováha v populacích monocytů a IL7R⁺ buněk oproti zdravým kontrolám, spolu s výraznými změnami genové exprese. Tato zjištění podporují hypotézu, že dysregulace imunitní odpovědi v genitálním traktu může přispívat k rozvoji axSpA u žen.

Na základě literární rešerše a dvoukolového Delphi konsenzuálního procesu mezi členy ASAS byla vypracována a schválena nová definice obtížně léčitelné (D2M, Difficult-to-Manage) axSpA (Poddubnyy D, et al., abstrakt 0819). Konsenzuální definice zahrnuje pacienty s diagnózou axSpA, kteří vykazují selhání léčby, suboptimální kontrolu onemocnění a přítomnost přetrvávajících obtíží, které lékař či pacient označují za problematické.

Definice D2M axSpA:

1. Léčba v souladu s doporučeními ASAS-EULAR a selhání ≥ 2 b/tsDMARDs* s různými mechanismy účinku (pokud nejsou kontraindikovány**).
2. Nedostatečná kontrola příznaků/onemocnění axSpA definovaná jako ≥ 1 z následujících:
   1. vysoká nebo velmi vysoká aktivita onemocnění (ASDAS ≥ 2,1);
   2. příznaky naznačující aktivní onemocnění (muskuloskeletální nebo extra-muskuloskeletální projevy, zvýšený CRP***, aktivní zánět SI kloubů na MR***);
   3. rychlá radiografická progrese páteře****;
   4. dobře kontrolované onemocnění dle výše uvedených bodů (a–c), ale stále přítomné příznaky axSpA, které snižují kvalitu života.
3. Přítomné příznaky považovány revmatologem nebo pacientem za problematické.

Poznámky:

*Včetně primárního a sekundárního selhání, stejně jako ukončení léčby kvůli vedlejším účinkům/nesnášenlivosti/ kontraindikacím. Selhání léčby, nikoliv však její přerušení kvůli vedlejším účinkům, je nutné k potvrzení léčebně refrakterního onemocnění.

**Kontraindikace, které znemožňují podání alespoň dvou b/tsDMARDs, jsou nutné k potvrzení refrakterního onemocnění.

***Objektivní známky zánětlivé aktivity (zvýšené CRP nebo aktivní zánět SI kloubů na MR) jsou nutné k potvrzení refrakterního onemocnění.

****Definováno jako vznik > dvou nových syndesmofytů/ kostěných můstků během 2 let.

Systémová sklerodermie

Michal Tomčík

Přesně polovina klinicky zaměřených přednášek o novinkách u systémové sklerodermie (SSc) byla věnována tematice intersticiálního plicního postižení (SSc-ILD), z nichž zmíním dvě týkající se možností predikce progrese SSc-ILD, a to pomocí nové zobrazovací metody a tradičních sérových biomarkerů plicních fibrotických procesů.

Přednáška C. Bergmanna et al. (abstrakt 1690) se týkala potenciálního využití relativně nové zobrazovací metody v revmatologii k predikci zhoršení SSc-ILD. Fibroblast Activation Protein je transmembránový protein exprimovaný na aktivovaných fibroblastech (např. u nádorů/metastáz). V PET/CT se využívá radioaktivně značený (68Ga) inhibitor FAP (FAPI) k detekci nádorů a metastáz s vysokou expresí aktivovaných fibroblastů (tzv. cancer activated fibroblasts) a byl recentně zkoumán i k detekci aktivovaných fibroblastů in vivo u revmatických onemocnění (jako ILD u myozitidy a SSc, myokoradiální fibrózy u SSc a onemocnění asociovaných s IgG4). Již pilotní studie Bergmanna et al., publikovaná v Lancet Rheumatology 2021 (PMID: 38279400), prokázala u 21 pacientů se SSc-ILD, že vychytávání 68Ga-FAPI je zvýšené v plicích ve srovnání s kontrolními zdravými plícemi a že výchozí vyšší intenzita a objem tkáně značené 68Ga-FAPI (tj. s aktivovanými fibroblasty) predikuje u pacientů se SSc-ILD výraznější šestiměsíční pokles plicních funkcí, konkrétně forsírované vitální kapacity (FVC). Ve zde prezentované navazující studii, konfirmační prognostické, již měli autoři k dispozici 99 pacientů se SSc-ILD sledovaných výrazně delší dobu (průběžně od roku 2018) a potvrdili, že výchozí vyšší objem tkáně a intenzita vychytávání 68Ga-FAPI predikuje výraznější pokles FVC (v ml i v %) a podobný trend byl pozorován u poklesu DLCO (v %) – a to i po adjustaci ke známým rizikovým faktorům progrese SSc-ILD. Autoři plánují analyzovat další sekundární cíle studie (time to event: změna léčby ILD, progresivní zhoršení FVC, úmrtí asociované s ILD) a vytvořit modely predikce zhoršení SSc-ILD na základě kvantifikace vychytávání 68Ga-FAPI (PET/CT).

Přednáška E. R. Volkmanna et al. (abstrakt 1691) se zabývala zhodnocením změn hladin tradičních sérových biomarkerů plicních fibrotických procesů jako potenciálních prediktorů progrese SSc-ILD. Analýza byla provedena u pacientů z randomizované kontrolované studie Scleroderma Lung Study II (PMID: 27469583), hodnotící účinnost a bezpečnost p.o. cyklofosfamidu (CYC) proti mykofenolátu (MMF) u SSc-ILD. Hodnocena byla schopnost změny sérových hladin vybraných biomarkerů plicních fibróz (CRP, interleukin (IL)-6, chemokine ligand 4 (CXCL4), chemokine ligand 18 (CCL18), Krebs von den Lungen (KL-6)) po 12 měsících od začátku léčby predikovat progresí plicní fibrózy v měsících 12–24. Progrese SSc-ILD byla definována podle recentních kritérií odborných společností ATS/ ERS/JRS/ALAT pro progredující plicní fibrózy (PPF) z roku 2022 (PMID: 35486072) s ohledem na specifika SSc jako progrese dvou ze tří parametrů: 1. symptomů: pokles Transition Dyspnea Index (TDI) o ≥ 1,5, 2. fyziologie/funkce: absolutní pokles FVC o ≥ 5 % a/nebo DLCO (korigovaného podle hemoglobinu) o ≥ 10 % oproti výchozím hodnotám, 3. radiologický nález: zvětšení rozsahu postižení ILD na HRCT (QILD whole lung score o ≥ 2 %). Celkem bylo hodnoceno 92 pacientů s SSc-ILD, z nichž 19 splnilo kritéria pro PPF (10 s MMF a 9 s CYC). V celé této kohortě byl pozorován statisticky signifikantní rozdíl mezi SSc pacienty s PPF oproti bez PPF u KL-6 (+366 (434) vs. –204 (620) µg/ml, p < 0,001) a hraniční trend u CXCL4 (–286 (2223) vs. –1099 (1709) ng/ml, p < 0,09). Subanalýza pacientů s SSc-ILD léčených pouze MMF (n = 49, tj. aktuálně doporučovaným lékem první volby) prokázala statisticky signifikantní rozdíly mezi PPF a bez PPF u tří biomarkerů: CRP (+1,23 (14,7) vs. –3,92 (11,9) µg/ml, p = 0,04), KL-6 (+241 (421) vs. –227 (433) µg/ml, p = 0,004) a CXCL4 (–695 (1858) vs. –895 (1569) ng/ml, p = 0,038). Na závěr přidali autoři ke svému recentně publikovanému (PMID: 37592449) modelu predikce PPF u SSc-ILD léčených MMF (obsahujícímu ženské pohlaví a vyšší výchozí koncentrace CXCL4 coby protektivní faktory a gastroezofageální reflux coby negativní faktor asociovaný s rozvojem PPF) nejzásadnější ze zmíněných biomarkerů, tj. KL-6 (konkrétně jeho zvýšené hodnoty jako negativní faktor asociovaný s rozvojem PPF), a demonstrovali zvýšení senzitivity (z 68 na 95 %) a plochy pod křivkou (AUC z 0,69 na 0,86) při zachování mírně vyšší specificity (z 72 na 74 %). Autoři plánují ověřit prediktivní roli těchto (případně dalších) sérových biomarkerů (a prediktivních modelů) u dalších kohort SSc-ILD léčených dalšími běžně používanými cs/bDMARDs (rituximab, tocilizumab, cyklofosfamid) anebo antifibrotikem nintedanibem.

Nové poznatky v léčbě osteoartrózy

Aneta Prokopcová

Na letošní konferenci ACR 2024 byly prezentovány výsledky několika významných klinických studií zaměřených na léčbu osteoartrózy (OA). Mezi klíčová témata patřilo hodnocení účinnosti precizní medicíny a nové farmakologické přístupy na progresi onemocnění.

V rámci fáze 3 klinického hodnocení OA-07 se ukázalo, že opakované intraartikulární injekce lorecivivintu (LOR) – malé molekuly působící jako inhibitor Wnt signální dráhy, ovlivňující buněčnou proliferaci, diferenciaci i zánětlivé procesy v kloubu – vedly k významnému zlepšení bolesti a funkce kolenního kloubu již po 6 měsících. Po 36 měsících došlo i ke zpomalení úbytku kloubní štěrbiny, což naznačuje možný strukturální efekt léčby (abstrakt 0792). Důležitým zjištěním je také účinnost intraartikulární aplikace kyseliny hyaluronové u karpometakarpální OA, kterou potvrdila metaanalýza randomizovaných klinických studií.

V krátkodobém, střednědobém i dlouhodobém měřítku bylo zaznamenáno významné zmírnění bolesti, avšak bez ovlivnění úchopové síly (grip strength) a síly špetkového úchopu (tip pinch strength) (abstrakt 0787).

Inovativní přístup k léčbě OA ukázala studie fáze 1, která testovala přípravek PCRX-201 – adenovirový vektor k intraartikulární aplikaci indukující expresi antagonisty receptoru pro interleukin-1. Již jediná aplikace vedla ke zlepšení bolesti a funkce kloubu po dobu až 104 týdnů, přičemž nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů s předchozí aplikací intraartikulárního kortikosteroidu (abstrakt 1184). V souvislosti se zefektivněním stávajících léčebných postupů byla také hodnocena dávka intraartikulárního triamcinolon acetonidu (TA) u OA kolene. Srovnání 10 mg, 20 mg a 40 mg TA jasně ukázalo největší benefit při použití nejvyšší dávky, kde došlo ke zlepšení skóre WOMAC o 29,29 %, zatímco nižší dávky přinesly zlepšení jen o 6,07 % a 9,56 % (abstrakt 1186).

Bezpečnostní profil všech testovaných terapií byl srovnatelný se současně dostupnými léčebnými možnostmi. Výsledky letošní ACR konference ukázaly, že zatímco některé nové léčebné přístupy, jako jsou LOR nebo dietní intervence (abstrakt 0788), přinášejí nadějné výsledky, jiné, například kolchicin (abstrakt 0790) či doplňky stravy (abstrakt 0789), nejsou pro léčbu OA dostatečně účinné.

Pokroky Machine Learning v revmatologii

Jiří Baloun

Machine learning (ML; strojové učení) se v revmatologii stále více uplatňuje při zlepšování diagnostiky, predikce průběhu onemocnění a hodnocení účinnosti léčby. Současné výzkumy naznačují, že ML může hrát klíčovou roli v identifikaci autoimunitních a zánětlivých onemocnění a umožnit personalizovaný přístup k terapii, čímž se zvyšuje efektivita klinické péče.

Modely řízené ML prokázaly svou účinnost v časné diagnostice, zejména u revmatoidní artritidy (RA) a psoriatické artritidy (PsA) (Dreyfuss et al., abstrakt 0492, abstrakt 2326). Modely založené na ‚gradient boosting‘ a ‚deep learning‘ dosáhly vysoké rozlišovací schopnosti při identifikaci nediagnostikovaných případů pomocí elektronických zdravotních záznamů a ‚Natural Language Processing‘ (NLP). Studie také ukazují zlepšenou diagnostickou přesnost a včasný zásah, čímž se snižuje riziko progrese onemocnění a invalidity.

Prediktivní modelování také revolučně mění stratifikaci léčby (Alsaber et al., abstrakt 0510, Chen et al., abstrakt 2379). Analýza biomarkerů, komorbidit a klinických parametrů pomocí ML usnadňuje přístupy cílené medicíny, zejména při predikci odpovědi na biologickou léčbu u RA a systémového lupus erythematodes (SLE). Integrace transkriptomických a proteomických dat s algoritmy ML zlepšuje identifikaci odlišných pacientských subtypů, což umožňuje cílenější terapeutická rozhodnutí.

Pokročilé interpretace zobrazovacích metod pomocí ML, zejména ‚deep learning‘ aplikovaného na MR, zlepšily detekci zánětlivých lézí kostní dřeně u axiální spondyloartritidy (axSpA). Automatizované skórovací systémy poskytují objektivnější hodnocení, snižují variabilitu mezi hodnotiteli a zefektivňují klinické rozhodování.

Data z tělních senzorů a modely ML byly rovněž využity k hodnocení vzorců chůze a predikci progrese rozšířené bolesti u OA, což nabízí nové dimenze v monitorování pacientů a predikci prognózy (Bacon et al., 1668). Kromě toho nástroje pro klasifikaci pacientů s asistencí chatbotů využívající AI ukázaly potenciál při screeningu revmatologických urgentních stavů, ačkoliv diagnostická přesnost zůstává stále výzvou (Fadairo-Azinge et al., 1063). Navzdory těmto slibným pokrokům přetrvávají výzvy, včetně heterogenity dat, interpretovatelnosti modelů a jejich integrace do klinických pracovních postupů. Další validace na různorodých populacích a prospektivní studie budou klíčové pro převedení poznatků ML do běžné revmatologické praxe.

ML učení má potenciál v revmatologii, od časné detekce onemocnění po personalizované strategie léčby. Další pokroky pomohou dále překlenout propast mezi datově řízenou medicínou a klinickou aplikací, což nakonec povede ke zlepšení terapie pacientů a efektivity zdravotní péče.