#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Asistovaná reprodukce u mužů s Klinefelterovým syndromem


Assisted reproduction in patients with Klinefelter syndrome

Objective: The goal of this article is to present the current knowledge of Klinefelter syndrome and its impact on male reproductive function as well as the current treatment options. Methods: PubMed/Medline, WoS and Scopus were searched for articles indexed until November 2021. Text: Klinefelter syndrome is a chromosomal aberration with an additional X chromosome in males. This may adversely affect testicular growth and spermatogenesis, thus resulting in male infertility. Recently, new knowledge has appeared about the treatment of male infertility. Conclusion: Interdisciplinary approach enables early dia­gnosis and treatment of patients with Klinefelter syndrome. Assisted reproductive technology is essential for infertility treatment in patients with Klinefelter syndrome.

Keywords:

genetic testing – assisted reproduction – Aneuploidy – disorders of spermatogenesis – male sterility – Klinefelter syndrome


Autoři: K. Crha 1 ;  M Ješeta 1 ;  Radovan Pilka 2 ;  M. Kašík 3 ;  L. Mekiňová 1 ;  J. Vodička 2 ;  Tomáš Crha 1
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno 1;  Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc 2;  Urologická klinika LF MU a FN Brno 3
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2022; 87(2): 133-136
Kategorie: Přehledový článek
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2022133

Souhrn

Cíl studie: Cílem práce je shrnutí současných poznatků o možnostech léčby poruch plodnosti u pacientů s Klinefelterovým syndromem. Metodika: Rešerše literatury publikované v databázích WoS, Scopus, PubMed/Medline do listopadu 2021. Text: Klinefelterův syndrom je chromozomální aberací způsobenou přítomností nadpočetného chromozomu X u muže. K významným klinickým aspektům patří mužská sterilita podmíněná těžkou poruchou spermatogeneze. V současné době přibývá nových poznatků o možnostech léčby poruch plodnosti u mužů s tímto onemocněním. Závěr: Mezioborová spolupráce umožňuje včasnou dia­gnostiku a léčbu Klinefelterova syndromu. Asistovaná reprodukce má nezastupitelnou úlohu pro léčbu poruch plodnosti pacientů s Klinefelterovým syndromem.

Klíčová slova:

asistovaná reprodukce – genetické vyšetření – aneuploidie – poruchy spermatogeneze – mužská sterilita – Klinefelterův syndrom

Úvod

Klinefelterův syndrom (KS –⁠ Klinefelter syndrome) je u mužů nejčastější chromozomální abnormalitou –⁠ 47,XXY [1]. Klinické projevy mohou být značně variabilní. K typickým projevům patří drobná varlata, těžké poruchy spermatogeneze, nízká hladina androgenů a vysoká hladina gonadotropinů [2]. Tyto patologie se mohou projevovat v průběhu života různým způsobem. Do centra asistované reprodukce přichází tito muži většinou až v dospělosti při neúspěšné snaze o početí dítěte. V ně­kte­rých případech je KS dia­gnostikován teprve genetickým vyšetřením indikovaným pro azoospermii nebo těžkou patologii spermatu. V současné době přibývá nových poznatků o KS, který zvyšuje morbiditu i mortalitu těchto mužů [3]. Je proto důležité KS zavčas dia­gnostikovat a zajistit adekvátní péči. Cílem této práce je prezentovat současné poznatky o KS, doporučení pro mezioborovou spolupráci a možnosti asistované reprodukce.

Etiologie

Nadpočetný X chromozom se dostává do buněk při poruše meiotického dělení oocytů nebo spermií, v ně­kte­rých případech může vzniknout také při časném postzygotickém mitotickém dělení. Asociace výskytu KS s věkem ženy bývá podmíněna chybami prvního meiotického dělení oocytu. Na fenotypických projevech KS se uplatňuje efekt většího množství genů nacházejících se na nadpočetných chromozomech X, které nebyly inaktivovány. K typickým patří gen SHOX, který podmiňuje disproporční vysokou postavu. Polymorfizmus genů pro androgenní receptor a folikostimulační hormony (FSH –⁠ follicle-stimulating hormone), které se nachází na X chromozomech, výrazně ovlivňují klinické projevy KS [4,5].

Prevalence

Při systematických studiích je prevalence většinou uváděna 1–2/1 000 mužů [6]. Zastoupení karyotypu 47,XXY je přibližně 80 %, varianty 48,XXXY, 49,XXXXY, 48,XXYY nebo mozaiky 47,XXY/46,XY tvoří přibližně 20 %. U mužů s celkovým počtem spermií nižším než 10 milionů byla prokázána prevalence 6 %, u mužů s neobstrukční azoospermií 10–15 %. Při preimplantačním genetickém testování (PGT –⁠ preimplantation genetic testing) byl karyotyp KS dia­gnostikován v 0,9 % se signifikantní korelací s věkem ženy. Tento rozdíl –⁠ 2 ‰ v populaci vs. 9 ‰ v preimplantačních blastocystách –⁠ může být způsoben také sníženou implantací aneuploidních embryí nebo časnými těhotenskými ztrátami [7].

Dia­gnostika

Dia­gnóza KS je stanovena vyšetřením karyotypu. Pro stanovení hormonální terapie hypogonadizmu je důležité také stanovení počtu repetic CAG v genu pro androgenní receptor (AR –⁠ androgen receptor), při vyšším počtu je menší senzitivita receptoru. Genetické vyšetření je indikováno na základě klinických projevů svědčících pro KS. Jejich přehled v jednotlivých obdobích života je uveden v tab. 1 [3].

Tab. 1. Symptomy Klinefelterova syndromu v závislosti na věku.
Tab. 1. Symptoms of Klinefelter syndrome depending on age.
Symptomy Klinefelterova syndromu v závislosti na věku.<br>
Tab. 1. Symptoms of Klinefelter syndrome depending on age.

Prenatálně se stále častěji využívá metoda neinvazivního prenatálního testování (NIPT –⁠ non invasive prenatal testing) pro screening autozomálních trizomií. Pro detekci aneuploidií chromozomů X a Y není tento test považován za spolehlivý, byla prokázána tendence vyššího podílu falešně pozitivních výsledků. Pro dia­gnostiku KS není NIPT považován za dia­gnostický, je nutné cytogenetické vyšetření [8]. Při průkazu KS cytogenetickým vyšetřením je nutná konzultace genetika a informování rodičovského páru o klinických projevech KS a možnostech dalšího postupu.

Podle aktuálních studií je 51 % pacientů s KS dia­gnostikováno v dospělosti v souvislosti s reprodukčními potížemi, 16 % v pubertě, 10–12 % v dětství a 21 % prenatálně, což souvisí s prenatálním genetickým testováním [9].

U chlapců a mužů s projevy hypogonadizmu je třeba provést správnou diferenciální dia­gnostiku a stanovit optimální terapii [10,11]. Stručný přehled vrozených a získaných příčin je uveden v tab. 2.

Tab. 2. Příčiny hypogonadizmu mužů.
Tab. 2. Causes of hypogonadism in men.
Příčiny hypogonadizmu mužů.<br>
Tab. 2. Causes of hypogonadism in men.
TBC – tuberkulóza, CNS – centrální nervová soustava

Testikulární funkce

Testikulární degenerace a abnormální testikulární funkce se začíná rozvíjet již v prenatálním období. K jejím projevům patří kryptorchizmus. Pokud oboustranný kryptorchizmus přetrvává ve věku 24 měsíců, byl prokázán KS v 4,2 % případů [3]. Pro zachování testikulární funkce a především spermatogeneze je nezbytný sestup varlete do skrota. Orchidopexe by měla být provedena nejpozději do věku 24 měsíců stejně jako u kryptorchizmu bez dia­gnózy KS. Biopsie a kryokonzervace testikulární tkáně u prepubertálních chlapců není indikována [12,13]. Velikost testes je možné hodnotit ultrazvukovým vyšetřením.

Nástup puberty u chlapců s KS bývá v mezích normy, růst varlat je ale menší a po fázi růstu následuje jejich zmenšení. V průběhu puberty dochází k degeneraci zárodečných a Sertoliho buněk, k hyperplazii Leydigových buněk a fibrotizaci intersticia. V ojedinělých semenotvorných kanálcích může být spermatogeneze zachována. Při extrakci testikulárních spermií (TESE –⁠ testicular sperm extraction) prováděné ve věku 13–14 let byly spermie získány v 10 %, ve věku 19–30 let byly získány ve 45 %. Důležitým faktorem byla hladina testosteronu > 7,5 nmol/l a hladina luteinizačního hormonu (LH –⁠ luteinizing hormone) < 17,5 IU/l –⁠ v této skupině byla úspěšnost 54 %, při hladině testosteronu < 7,5 nmol/l spermie získány nebyly [14]. Obecně lze říct, že recentní vědecké studie popisují, že spermie lze nalézt pomocí TESE u přibližně poloviny pacientů s KS ve věku 16–30 let. Naproti tomu u chlapců mladších než 16 let byla úspěšnost metody TESE výrazně nižší (0–20 %) [12].

Infertilita

Pohyblivé spermie jsou přítomny v ejakulátu přibližně u 10 % mužů s KS. Při azoospermii může být ve varleti zachována fokální spermatogeneze, chirurgickým multifokálním odběrem TESE nebo mikrodisekční TESE je možné spermie získat u 30–60 % pacientů. S takto získanými spermiemi bylo dosaženo porodu dítěte přibližně v 16 % případů [15].

Možnost zachování reprodukce u mužů s KS je důležitou součástí komplexní a celoživotní péče o jedince s touto dia­gnózou. V dětství by měli být adekvátně informováni rodiče, v závislosti na tělesné a psychické kondici potom mladí muži s KS. Nezbytný je přísně individuální přístup, vhodná konzultace psychologa seznámeného s touto problematikou. Potřebná vyšetření a výkony zajišťují centra asistované reprodukce. Přehled doporučení je uveden v tab. 3.

Tab. 3. Přehled doporučení pro reprodukci mužů s Klinefelterovým syndromem.
Tab. 3. Overview of recommendations for the reproduction of men with Klinefelter syndrome.
Přehled doporučení pro reprodukci mužů s Klinefelterovým syndromem.<br>
Tab. 3. Overview of recommendations for the reproduction of men with Klinefelter syndrome.

Pro dosažení těhotenství je vzhledem k velmi nízkým počtům spermií zcela zásadní využití kvalitní kryokonzervace, dlouhodobého skladování [16], metody intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI –⁠ intracytoplasmatic sperm injection) po standardním vyšetření partnerky a jejích reprodukčních funkcí [17]. K nejdůležitějším faktorům poruch plodnosti u ženy patří vyšší věk, nízká ovariální rezerva a endometrióza [18]. Nezbytná je také konzultace genetika, který posoudí rizika pro potomstvo a vhodná další vyšetření. V dřívějších studiích se předpokládalo, že pouze buňky 46,XY u mozaicistních KS pacientů 46,XY/47,XXY mohou produkovat zdravé spermie [19]. Nicméně u pacientů s KS 47,XXY bylo zjištěno, že mají pouze 2,67 % spermií s hyperhaploidií pohlavních chromozomů (1,22 % XX, 1,36 % XY a 0,09 % YY), což je sice v případě spermií XX a XY statisticky více než u zdravé populace, ale je to přesto poměrně malé procento [20]. Není jasné, zda jsou spermatogonie 47,XXY schopné kompletního meiotického dělení nebo ztratí nadpočetný chromozom X.

Debatována je také otázka, zda se fokusy zachované spermatogeneze věkem redukují, jasná data nebyla publikována [21]. Fertilita u mužů s KS koreluje s funkcí Leydigových buněk [14]. Spermatogeneze může být poškozena také v souvislosti s kouřením nebo expozicí jiným xenobio­tikům [22].

Komplexní péče

Klinefeltertův syndrom ovlivňuje nepříznivě nejen plodnost, ale také psychiku, mentální funkce, kardiovaskulární systém, pevnost skeletu a řadu metabolických funkcí. V různých obdobích života se klinický obraz a význam těchto poruch mění (tab. 1). Péče o pacienty s KS by proto měla být komplexní od dětství do dospělosti [23]. Důležitým požadavkem je široká mezioborová spolupráce (endokrinolog, pediatr, psycholog, genetik, urolog, androlog, centrum asistované reprodukce, praktický lékař) a její návaznost v průběhu života. Optimální je stanovení a znalost doporučených postupů dia­gnostiky a léčby, které vychází z ověřených aktuálních poznatků [2,24].

Závěr

Nové poznatky o Klinefelterově syndromu umožňují jeho včasnou dia­gnostiku a potřebnou léčbu. Nezbytným předpokladem je mezioborová spolupráce vycházející z doporučených postupů, kdy asistovaná reprodukce má nezastupitelnou úlohu pro fertilitu pacientů s Klinefelterovým syndromem.

ORCID autorů

K. Crha 0000-0002-8043-5543

M. Ješeta 0000-0003-1778-3454

R. Pilka 0000-0001-8797-1894

M. Kašík 0000-0002-3064-4072

L. Mekiňová 0000-0002-1839-2802

J. Vodička 0000-0003-0446-4454

T. Crha 0000-0003-0980-8906

Doručeno/Submitted: 2. 3. 2022

Přijato/Accepted: 6. 3. 2022

doc. Ing. Michal Ješeta, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

LF MU a FN Brno

Obilní trh 11

602 00 Brno

jeseta.michal@fnbrno.cz


Zdroje

1. Morris JK, Alberman E, Scott C et al. Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing? Eur J Hum Genet 2008; 16 (2): 163–170. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201956.

2. Kamischke A, Baumgardt A, Horst J et al. Cli­nical and dia­gnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome. J Androl 2003; 24 (1): 41–48.

3. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G et al. European academy of andrology guidelines on Klinefelter syndrome endorsing organization: European Society of Endocrinology. Andrology 2021; 9 (1): 145–167. doi: 10.1111/andr.12 909.

4. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M et al. Klinefelter‘s syndrome. Lancet 2004; 364 (9430): 273–283. doi: 10.1016/S0140-6736 (04) 166 78-6.

5. Tüttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod 2010; 16 (6): 386–395. doi: 10.1093/molehr/gaq 019.

6. Nielsen J, Wohlert M. Chromosome abnormali­ties found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet 1991; 87 (1): 81–83. doi: 10.1007/BF01213097.

7. Mazzilli R, Cimadomo D, Rienzi L et al. Prevalence of XXY karyotypes in human blastocysts: multicentre data from 7,549 trophectoderm bio­psies obtained during preimplantation genetic testing cycles in IVF. Hum Reprod 2018; 33 (7): 1355–1363. doi: 10.1093/humrep/ dey110.

8. Gil MM, Accurti V, Santacruz B et al. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: up-dated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50 (3): 302–314. doi: 10.1002/uog.17484.

9. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (2): 622–626. doi: 10.1210/jc.2002-021491.

10. Hána V, Kosák M, Hána V jr et al. Male hypogonadism and its treatment. Cas Lek Cesk 2017; 156 (5): 258–265.

11. Ross JL, Kushner H, Kowal K et al. Androgen treatment effects on motor function, cognition, and behavior in boys with Klinefelter syndrome. J Pediatr 2017; 185 : 193–199. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.02.036.

12. Franik S, Hoeijmakers K, D’Hauwers K et al. Klinefelter syndrome and fertility: sperm preservation should not be offered to children with Klinefelter syndrome. Hum Reprod 2016; 31 (9): 1952–1959. doi: 10.1093/humrep/dew179.

13. Gies I, Oates R, De Schepper J et al. Testicular bio­psy and cryopreservation for fertility preservation of prepubertal boys with Klinefelter syndrome: a pro/con debate. Fertil Steril 2016; 105 (2): 249–255. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2015.12.011.

14. Rohayem J, Fricke R, Czeloth K et al. Age and markers of Leydig cell function, but not of Sertoli cell function predict the success of sperm retrieval in adolescents and adults with Klinefelter’s syndrome. Andrology 2015; 3 (5): 868–875. doi: 10.1111/andr.12067.

15. Corona G, Minhas S, Giwercman A et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2019; 25 (6): 733–757. doi: 10.1093/humupd/dmz028.

16. Ventruba P, Žáková J, Ješeta M et al. Kryokonzervace spermatu před gonadoto­xickou léčbou ve Fakultní nemocnici Brno v letech 1995–2020. Ceska Gynekol 2021; 86 (3): 156–162. doi: 10.48095/cccg2021156.

17. Crha K, Ventruba P, Žáková J et al. The role of uterine microbio­me and epithelial-mesen­chymal transition in endometrial function. Med J Cell Biol 2019; 7 (3): 146–151. doi: 10.2478/acb-2019-0020.

18. Hudecek R, Kohlova B, Siskova I et al. Blocking of EphA2 on endometrial tumor cells reduces susceptibility to Vδ1 gamma-delta T-Cell-mediated killing. Front Immunol 2021; 12 : 752646. doi: 10.3389/fimmu.2021.752646.

19. Kjessler B. Karyotype, meiosis and spermatogenesis in a sample of men attending an inferti­lity clinic. Monogr Hum Genet 1966; 2 : 1–93. doi: 10.1159/isbn.978-3-318-03994-8.

20. Guttenbach M, Michelmann HW, Hinneay B et al. Segregation of sex chromosomes into sperm nuclei in a man with 47,XXY Klinefelter’s karyotype: a FISH analysis. Hum Genet 1997; 99 (4): 474–477. doi: 10.1007/s004390050 391.

21. Deebel NA, Galdon G, Zarandi NP et al. Age--related presence of spermatogonia in patients with Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2020; 26 (1): 58–72. doi: 10.1093/humupd/dmz 038.

22. Ješeta M, Navrátilová J, Franzová K et al. Overview of the mechanisms of action of selected bisphenols and perfluoroalkyl chemicals on the male reproductive axes. Front Genet 2021; 12 : 692897. doi: 10.3389/fgene.2021.692897.

23. Mason KA, Schoelwer MJ, Rogol AD. Androgens during infancy, childhood, and adolescence: physiology and use in clinical practice. Endocr Rev 2020; 41 (3): bnaa003. doi: 10.1210/endrev/bnaa003.

24. Nieschlag E, Ferlin A, Gravholt CH et al. The Klinefelter syndrome: current management and research challenges. Andrology 2016; 4 (3): 545–549. doi: 10.1111/andr.12208.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 2

2022 Číslo 2
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)
nový kurz

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#