Riziko tromboembolie v souvislosti s in vitro fertilizací


The risk of thromboembolism in relation to in vitro fertilization

Objective: Summary of available literature concerning recommendation of antithrombotic prophylaxis in the infertility treatment by in vitro fertilization (IVF) and in pregnancies after IVF.

Design: Review article.

Settings: Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospital Olomouc, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University Olomouc; Institute of Medical Genetics, University Hospital Olomouc, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University Olomouc.

Methods: Analysis of literary sources and databases Medline, Web of Science, Scholar Google, 2010–2018.

Conclusion: The incidence of thromboembolism in the first trimester of pregnancy after IVF is 0.2% e. g. 10-times higher compared to normal pregnant population. Pregnancies after IVF are complicated in 6–7% by ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), they then have the risk of venous thromboembolism (VTE) 1.7% in the first trimester, what is 100-times higher as compared to the general population. Women after IVF without OHSS have a 5-times higher risk of VTE compared to the general population. To lower the risk of thromboembolism during treatment, use of low dose gonadotrophin (mild) stimulation protocols, prioritization of antagonistic stimulation protocols, avoidance of OHSS using GnRH agonists instead of hCG, cryo embryotransfer in natural cycles, reduction of incidence of multiple pregnancy by single embryo transfer, use of prophylactic and therapeutic low molecular weight heparin (LMWH) is recommended. These strategies can reduce the risk of thromboembolism. The LMWH application is suitable in pregnant women in the first trimester of pregnancy after IVF where OHSS was present.

Keywords:

thromboembolism – assisted reproduction – in vitro fertilization – ovarian hyperstimulation syndrome


Autoři: V. Lattová 1;  J. Dostál 1;  J. Vodička 1;  M. Procházka 2
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka, Ph. D. 1;  Ústav lékařské genetiky FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. M. Procházka, Ph. D. 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2019, 84, č. 3 s. 229-232
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Cíl práce: Shrnutí dostupných literárních zdrojů týkajících se doporučení antitrombotické profylaxe při léčbě neplodnosti metodou in vitro fertilizace (IVF) a v graviditě po IVF.

Typ studie: Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště: Porodnicko-gynekologická klinika, Fakultní nemocnice Olomouc, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci; Ústav lékařské genetiky, Fakultní nemocnice Olomouc, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci.

Metodika: Vyhledávání literárních zdrojů pomocí elektronických databází Medline, Web of Science, Scholar Google, 2010–2018.

Závěr: Incidence tromboembolie v I. trimestru gravidity po IVF je 0,2 %, což je desetinásobek proti běžné populaci těhotných. Celkem 6–7 % těhotenství po IVF je komplikováno ovariálním hyperstimulačním syndromem (OHSS) a tyto těhotné pak mají až 100násobné riziko žilního tromboembolismu (VTE) v 1. trimestru oproti běžné populaci, které dosahuje 1,7 %. Ženy po IVF bez OHSS mají pětinásobné riziko VTE ve srovnání s běžnou populací. Do strategie vedoucí ke snížení rizika tromboembolie patří zhodnocení rizika tromboembolie před zahájením léčby, použití stimulačních protokolů s nízkými dávkami gonadotropinů (tzv. mild stimulační protokoly), preference antagonistických stimulačních protokolů, vyvarování se OHSS použitím GnRH agonistů místo hCG, kryoembryotransfery v přirozených cyklech, snížení incidence vícečetné gravidity prováděním single embryotransferů a profylaktické i terapeutické používání nízkomolekulárních heparinů (LMWH). Aplikace LMWH je pak žádoucí u těhotných pacientek v I. trimestru gravidity po IVF s OHSS.

Klíčová slova:

tromboembolie – asistovaná reprodukce – in vitro fertilizace – ovariální hyperstimulační syndrom

ÚVOD

Během posledních dvou dekád došlo v léčbě neplodnosti k obrovskému nárůstu použití metod asistované reprodukce (ART) a z nich především IVF. Na světě je narozeno po IVF více než pět milionů dětí [11]. V České republice bylo v roce 2015 provedeno přes 14 000 cyklů IVF a po IVF se narodilo 3357 dětí, což jsou 3 % porodů [20]. Zvyšující se věk žen podstupujících IVF souvisí s odkládaným mateřstvím. S novými možnostmi léčby závažných chorob dochází k vzestupu poptávky po metodách asistované reprodukce i u žen s výraznými komorbiditami. Narůstající je i zájem o zachování reprodukčních funkcí u žen léčených pro maligní onemocnění [29]. Nelze se proto divit tomu, že narůstá incidence jedné z dobře známých komplikací ART, a to tromboembolické nemoci. První zmínka o zvýšeném výskytu tromboembolie při ovariální stimulaci pochází již z roku 1965 [19].

RIZIKO TROMBOEMBOLIE PŘI IVF

Absolutní počet případů tromboembolie při IVF je nízký. Riziko VTE v případě neúspěšného IVF není navýšeno oproti referenční populaci [13]. V těhotenstvích po IVF však dochází v porovnání s běžnou těhotnou populací ke zdvojnásobení rizika žilního tromboembolismu (VTE) (OR 2,18, 95% CI 1,63–2,92). Absolutní číslo je výsledkem pětinásobného až desetinásobného vzestupu počtu tromboembolií v I. trimestru u gravidit po IVF. U těhotenství, v jejichž počátku byl popsán OHSS, dokonce stoupá riziko tromboembolismu 100násobně až na absolutní riziko 1,7 % [29]. Přitom u gravidit po kryoembryotransferu k navýšení počtu tromboembolických komplikací nedochází [26]. Arteriální tromboembolie (ATE) je popisována zřídka, v 95 %případů se však vyskytuje v souvislosti s ovariálním hyperstimulačním syndromem [14].

KDY VZNIKÁ TROMBOEMBOLIE V SOUVISLOSTI S IVF?

Přesný mechanismus zodpovídající za zvýšený výskyt VTE v souvislosti s metodami asistované reprodukce a těhotenstvím zůstává sice neznámý, předpokládá se však podíl vzestupu hladiny estrogenů. Cohen a kol. udávají, že vysoké hladiny estrogenů jsou spojovány se vzestupem hladin von Willebrandova faktoru, faktoru VIII, faktoru V a naopak s poklesem aktivity proteinu C a proteinu S [5]. Přitom při IVF nebyly prokázány změny v agregaci trombocytů [24]. U dlouhých protokolů s agonisty se udává vzestup generace trombinu i celkový hemostatický potenciál od zahájení down regulace až po podání hCG [32]. Po aplikaci hCG jsou zvýšeny markery fibrinolýzy včetně D-dimerů, fragmentů protrombinu 1+2, trombin-antitrombin a plasmin-α2 antiplasmin komplexů [1]. Většina arteriálních a venózních tromboembolií se i přes vzestup hemostatických parametrů v souvislosti s nárůstem endogenních estrogenů objeví až po aplikaci hCG. Intervalem od embryotransferu (ET) do vzniku VTE je 3–112 dní [10, 14, 15, 18, 26, 28, 31]. Chan a kol. mají doložen kratší interval vzniku VTE u pacientek s OHSS, střední doba do vzniku VTE je 18 dní (3–49 dní). Ve skupině bez OHSS je střední doba 57 dní (10–105 dní) [15]. V systematickém review od Sennströmové je interval mezi ET a ATE od tří do 28 dní [29]. Prokázaný vzestup koagulačních parametrů po aplikaci hCG vedl k hypotéze, že se tento hormon podílí na vzniku prokoagulačního stavu. V souladu s tím Cohen a kol. uvádí vzestupný coagulation index (CI) v den aplikace hCG a prodlouženou aktivaci koagulačního systému až dva týdny po odběru oocytů, kdy jsou již nízké hladiny estrogenů [5]. K dnešku však nebyl doporučen žádný konkrétní test koagulace, který by byl schopen predikovat riziko tromboembolie.

OVARIÁLNÍ HYPERSTIMULAČNÍ SYNDROM

OHSS je iatrogenní a potenciálně fatální komplikací IVF, která se vyskytuje v mírné formě až ve 33 % kontrolovaných ovariálních hyperstimulací. Závažná forma OHSS má incidenci 0,5–5 % [7]. Tato komplikace je spojována s aplikací hCG použitého k indukci ovulace nebo vzniká endogenně během gravidity. Ve spojení s nárůstem estrogenů může u predisponovaných žen dojít po aplikaci hCG k rozvoji OHSS, hemokoncentraci zvýšením permeability cév a k hromadění tekutiny ve třetím prostoru [26]. Stonásobný nárůst rizika VTE při OHSS trvá v rozmezí dnů i týdnů po ukončení stimulace a je ovlivněn rizikovými faktory, jako je vyšší věk žen podstupující IVF, získané nebo vrozené trombofilie a vyšší BMI [8].

Trombotické komplikace jsou většinou zjištěny v horních končetinách, ve vnitřních jugulární vénách a v subklavické žíle s mírnou pravostrannou predispozicí [15, 29]. K více než třetině trombóz v horních končetinách dochází i přes profylaktické podání nízkomolekulárního heparinu. Možným vysvětlením této skutečnosti je drenáž ascitu při OHSS, obsahujícího vysoké hladiny estrogenů, přes ductus thoracicus do jugulárních a subklavických vén i brachiálních plexů. Uvažuje se také o tom, že excesivním vzestupem estradiolu dochází k lokální aktivaci koagulace, což může být vysvětlením pro výskyt VTE i přes profylaktické podání LMWH [4]. Jiným vysvětlením uváděným v literatuře je drenáž peritoneální tekutiny se zánětlivými elementy do vena subclavia, kde byla popsána lokální down-regulace trombomodulinu s nárůstem aktivity tkáňového faktoru v horní polovině těla [25]. Jinou hypotézou netypického výskytu žilních komplikací je naplnění brachiálních cyst v blízkosti vena subclavia, její mechanický útlak a zpomalení cirkulace [28].

TROMBOPROFYLAXE PŘI IVF A U OHSS – DOPORUČENÍ VE SVĚTĚ

Testování trombofilií podle British Society for Haematology není indikováno u asymptomatických pacientek před zahájením ovariální stimulace [2]. Obdobné doporučení má i American Society for Reproductive Medicine (ASRM), která nedoporučuje testování antifosfolipidových protilátek u žen podstupujících IVF [22].

European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) doporučuje individuální posouzení rizika tromboembolie s ohledem na předchozí VTE, rodinnou anamnézu, zdravotní stav, věk, obezitu a prokázanou přítomnost trombofilií. Tromboprofylaxe s použitím LMWH je doporučena do 13. týdne gestace při prokázaném OHSS [9].

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists doporučují preventivní aplikaci LMWH u žen s OHSS a se dvěma a více rizikovými faktory. U žen s méně rizikovými faktory je vhodná mobilizace a dostatečná hydratace [27].

ASRM doporučuje u pacientek s těžkým stupněm OHSS kompresní punčochy i profylaktické podání heparinu 5000 jednotek podkožně každých 12 hodin [23].

Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada cestou Canadian Fertility and Andrology Society Clinical Practice Guidelines Committee [30] a American College of Chest Physicians [3] doporučují profylaxi u žen s těžkým stupněm ovariální hyperstimulace, ne však preventivní podání všem pacientkám podstupujícím IVF. K tomu navrhují tříměsíční aplikaci LMWH po OHSS.

DISKUSE

Riziko VTE u žen po IVF je přibližně dvojnásobné zejména kvůli 5–10násobnému riziku během I. trimestru. Z dostupných literárních zdrojů není možné upřesnit dávku LMWH, avšak tromboprofylaxe s použitím 5000 jednotek dalteparinu během těhotenství je spojena s 88% snížením rizika [12, 16, 17]. Ve Švédsku je doporučena tromboprofylaxe u žen s rizikem VTE 5 % během celé gravidity, nebo s rizikem 1,7 % na trimestr [16], což odpovídá riziku VTE u žen po OHSS. Při absenci dalších rizikových faktorů by měla být tromboprofylaxe podávána u těchto žen po dobu I. trimestru resp. 13. týdne gravidity [26]. Po ukončeném I. trimestru není prokázáno přetrvávání rizika VTE.

ZÁVĚR

V České republice nemáme doporučení vhodné tromboprofylaxe, které by bralo v potaz asistovanou reprodukci nebo těhotenství po asistované reprodukci s OHSS [6]. Není vytvořeno doporučení zabývající se délkou profylaxe a dávkováním ani ve světové literatuře není publikována studie zabývající se vhodným dávkováním s ohledem na specifika OHSS [29]. Podle námi prostudovaných studií se domníváme, že by bylo vhodné zohlednit závěry recentní systematické review Sennströmové a kol. z 2017 [29], které jsou ve shodě s doporučeními ESHRE a dalších světových odborných společností, a to těhotným pacientkám s OHSS podávat LMWH po dobu I. trimestru. U ostatních těhotných pacientek po IVF indikovat podání LMWH na základě vyhodnocení dalších rizikových faktorů. Nezbytně nutné je předání informace o přetrvávajícím riziku tromboembolie lékařům, kteří pokračují v péči u těhotné ženy s anamnézou IVF a hyperstimulačního syndromu.

MUDr. Veronika Lattová

Porodnicko-gynekologická klinika

FN a LF UP

I. P. Pavlova 6

750 00 Olomouc

e-mail: veronika.lattova@fnol.cz


Zdroje

1. Arya, R., Shehata, HA., Patel, RK., et al. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Brit J Haematol, 2001, 115, p. 153–155.

2. Baglin, T., Gray, E., Greaves, M., et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Brit J Haematol, 2010, 149(2), p. 209–220.

3. Bates, SM., Greer, IA., Middeldorp, S., et al. American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141(2 suppl), p. 691–736.

4. Bauersachs, RM., Manolopoulos, K., Hoppe, I., et al. More on: the „ART“ behind the clot: solving the mystery. J Thromb Haemost, 2007, 5, p. 438–439.

5. Cohen, Y., Tulandi, T., Almog, B., et al. Prolonged activation of the coagulation system during in vitro fertilization cycles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2017, 216, p. 111–115.

6. Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP.https://csth.cz/soubory/Zilni_tromboza_doporuceni.pdf.

7. Delvigne, A., Rozenberg, S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update, 2002, 8(6), p. 559–577.

8. Di Nisio, M., Rutjes, AW., Ferrante, N., et al. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis. Blood, 2011, 118(10), p. 2670–2678.

9. 25. ESHRE Capri Workshop Group, S. Eichinger JLH., Evers, A., Glasier, C., et al. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk, Human Reprod Update, 2013, 19, (5), p. 471–482.

10. Fleming, T., Sacks, G., Nasser, J. Internal jugular vein thrombosis following ovarian hyperstimulation syndrome. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2012, 52, p. 87–90.

11. Grandone, E., Villani, M. Assisted reproductive technologies and thrombosis. Thrombosis Res, 2015, 135, p. 44–45.

12. Greer, IA., Nelson-Piercy, C. Low- molecular-weight heparins for thromboprofylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnacy: a systematic review of safety and efficacy. Blood, 2005, 106, p. 401–407.

13. Hansen, AT., Kesmodel, US., Juul, S., Hvas, AM. No evidence that assisted reproduction increases the risk of thrombosis: a Danish national cohort study. Human Reprod, 2012, 27(5), p. 1499–1503.

14. Chan, WS., Dixon, ME. The ‚ART‘ of thromboembolism: a review of assisted reproductive technology and thromboembolic complications. Thromb Res, 2008, 121, p. 713–726.

15. Chan, WS., Ginsberg, JS. A review of upper extremity deep vein thrombosis in pregnancy: unmasking the „ART“ behind the clot. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 1673–1677.

16. Linquist, PG., Bremme, K., Hellgren, M. Efficacy of obstetric thromboprofylaxis and long-term risk of reccurence of venous thromboembolism. Acta Obstet Gynecol Scand, 2011, 90, p. 648–653.

17. Linquist, PG., Hellgren, M. Is obstetric thromboprofylaxis with low molecular weight heparin effective? Yes, if administered properly. J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 1669–1670.

18. Mára, M., Korytová, D., Řežábek, K., et al. Tromboembolické komplikace u pacientek z programu IVF-ET: Retrospektivní klinická studie. Čes Gynek, 2004, 69, s. 312–316.

19. Mozes, M., Bogokowsky, H., Antebi, E., et al. Thromboembolic phenomena after ovarian stimulation with human gonadotrophins. Lancet, 1965, 11, 2(7424), p. 1213–1215.

20. Národní registr asistované reprodukce (NRAR) https://www.uzis.cz/publikace/asistovana-reprodukce-v-ceske-republice-2015

21. Nelson, SM. Venous thrombosis during assisted reproduction: Novel risk reduction strategies. Thromb Res. 2013, 131, Suppl. 1, p. 1–3.

22. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Antiphospholipid antibodies do not affect IVF success. Fertil Steril, 2008, 90, (5 Suppl.), p. 172–173.

23. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome educational bulletin. Fertil Steril, 2008, 90, (5 Suppl.), p. 188–193.

24. Richard-Davis, G., Montgomery-Rice, V., Mammen, EF., et al. In vitro platelet fuction in cotrolled ovarian hyperstimulation cycles. Fertil Steril, 1997, 67, p. 923–927.

25. Richardson, MA., Berg, DT., Calnek, DS., et al. 17 beta-estradiol, but not raloxifene, decreases thrombomodulin in the antithrombotic protein C pathway. Endocrinology, 2000, 141, p. 3908–3911.

26. Rova, K., Passmark, H., Lindqvist, PG. Venous thromboembolism in relation to in vitro fertilization: an approach to determining the incidence and increase in risk in successful cycles. Fertil Steril, 2012, 97, p. 95–100.

27. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Green-top Guideline No. 37a: Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and puerperium. 2009, p. 1–35.

28. Salomon, O., Schiby, G., Heiman, Z., et al. Combined jugular and subclavian vein thrombosis following assisted reproductive technology – new observation. Fertil Steril, 2009, 92, p. 620–625.

29. Sennström, M., Rova, K., Hellgren, M., et al. Thromboembolism and in vitro fertilization – a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand, 2017, 96, p. 1045–1052.

30. Shmorgun, D., Claman, P. Joint society of obstetricians and gynecologists of Canada – Canadian fertility andrology society. Clinical practice guideline committee; Reproductive endocrinology and infertility committeeof the SOGC; Executive and council of the society of obstetricians; Gynecologists of Canada; Board of the Canadian fertility and andrology society. The diagnosis and management of ovarian hyperstimulation syndrome. J Obstet Gynaecol Ca, 2011, 268(11), p. 1156–1162.

31. Villani, M., Dentali, F., Colaizzo, D., et al. Pregnancy-related venous thrombosis: comparison between spontaneous and ART conception in an Italian cohort. BMJ Open, 2015, 5, p. 1–6.

32. Westerlund, E., Henriksson, P., Wallén, H., et al. Detection of a procoagulable state during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization with global assays of haemostasis. Thromb Res, 2012, 130(4), p. 649–653.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2019 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se