Aloimunitní trombocytopenie plodu u těhotné ženy s protilátkami anti-HPA-1a


Fetal alloimmune thrombocytopenia in pregnant woman with anti-HPA-1a antibodies

Object:
Description of the pregnancy in patient with anti-HPA-1a antibodies.

Design:
Case report.

Setting:
Department of Obstetrics and Gynaecology, 2nd Faculty of Medicine, Charles University in Prague and Motol University Hospital.

Case report:
Report of cases of neonatal alloimune thrombocytopenia in a patient with proven anti-HPA 1a antibodies. The immunization developed during the first pregnancy, accompanied with fetal thrombocytopenia which recurred in every subsequent pregnancy with greater severity. None of the neonates was affected by intracranial hemorrhage.

Keywords:
alloimmune thrombocytopenia, pregnancy, neonatal intracranial hemorrhage


Autoři: K. Sobíšková ;  J. Matěcha
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, zastupující přednosta MUDr. R. Chmel, Ph. D., MHA
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2016, 81, č. 4 s. 300-303

Souhrn

Cíl práce:
Popis těhotenství u pacientky s pozitivitou anti-HPA-1a protilátek.

Typ studie:
Kazuistika.

Pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha.

Vlastní pozorování:
Prezentace případů novorozenecké aloimunitní trombocytopenie u pacientky s pozitivitou protilátek anti-HPA-1a. K imunizaci a postižení plodu trombocytopenií došlo již v první graviditě, trombocytopenie byla v každé další graviditě závažnější. Žádný z novorozenců nebyl postižen intrakraniálním krvácením.

Klíčová slova:
aloimunitní trombocytopenie, těhotenství, intrakraniální krvácení u novorozence

ÚVOD

Trombocytopenie plodu a novorozence je definována jako pokles počtu trombocytů v periferní krvi pod 150×109/l (pod 5. percentil). Incidence trombocytopenie u donošených novorozenců se pohybuje kolem 1 %, častěji se však vyskytuje u novorozenců s nízkou porodní hmotností (ve 2,5–5 %) [2]. Klinicky významný je pokles pod 50×109/l, který může vést ke krvácivým komplikacím. Nejobávanější komplikaci představuje intrakraniál­ní krvácení spojené s neurologickým poškozením či perinatálním úmrtím.

Aloimunitní trombocytopenie je způsobena mateřskými protilátkami proti antigenům fetálních krevních destiček, které plod získal od otce a které se liší od mateřských antigenů. Mateřské protilátky typu IgG procházejí placentou a vedou k destrukci krevních destiček plodu v retikuloendotelovém systému. Tyto protilátky mohou také tvorbu krevních destiček inhibovat. Onemocnění je v podstatě ekvivalentem erytrocytární aloimunizace, s tím rozdílem, že k postižení dochází ve více než 50 % případů již v první graviditě. Jeho incidence se odhaduje na 1:1000–2000 těhotenství [6, 7]. Prenatální screening neexistuje, trombocytopenie je diagnostikována až postnatálně. Intrakraniální krvácení postihuje 10–20 % novorozenců, z čehož 50–75 % vzniká již prenatálně (14 % před 20. týdnem gestace, 28 % před 30. týdnem gestace) [8]. Hlavním rizikovým faktorem je hodnota krevních destiček pod 20×109/l, ačkoliv riziko signifikantně vzrůstá již při poklesu pod 50×109/l [5]. Intrakraniální krvácení je spojeno s perinatální mortalitou v 1–7 % [14].

Je známo 16 antigenů krevních destiček, tzv. HPA (human platelet antigens). Dominantním antigenem u bílé populace je HPA-1a, který je zodpovědný za více než 80 % případů aloimunitní trombocytopenie [7]. Pouze 2 % těhotných žen jsou HPA-1a negativní a z nich pouze 10 % tvoří protilátky proti HPA-1a pozitivnímu plodu [11]. Dalšími nejčastějšími antigeny u bělochů jsou HPA-5b antigen a HPA-15b antigen, u Asiatů HPA-4 antigen [7, 11]. Antigeny krevních destiček se tvoří na začátku těhotenství a jsou plně vyjádřeny v 16. týdnu. Aloprotilátky se mohou formovat již mezi 16. a 20. týdnem a aloimunitní trombocytopenie tak může vzniknout již v druhém trimestru.

V průběhu těhotenství lze zřídka ultrasonograficky diagnostikovat patologii centrálního nervového systému (CNS) plodu vzniklou následkem intrakraniálního krvácení. Diagnostika probíhá převážně až po porodu u dětí s klinickým postižením. Matky těchto dětí jsou naprosto asymptomatické. Postižení novorozenci mohou mít příznaky středně těžké až těžké trombocytopenie (petechie, purpura, hematomy, intrakraniální krvácení). Riziko opakování v další graviditě se pohybuje mezi 75–90 % a postižení je vždy stejné či závažnější než v předchozí graviditě [6]. Opakování intrakraniálního krvácení v další graviditě se pohybuje v rozmezí 61–79 %. Čím dříve vzniklo intrakraniální krvácení v prvním těhotenství, tím vyšší je riziko v těhotenstvích následujících [5 ,6].

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Dvacetisedmiletá sekundipara byla odeslána do prenatální poradny naší kliniky ve 36.týdnu gravidity. Osobní anamnéza byla nevýznamná. První porod novorozence mužského pohlaví o hmotnosti 2800 g proběhl ve 34. týdnu spontánně, bez komplikací. Po porodu byla zjištěna hladina trombocytů novorozence 29×109/l a diagnostikována aloimunitní neonatální trombocytopenie způsobená mateřskou protilátkou anti-HPA-1a. Intrakraniální krvácení u novorozence prokázáno nebylo. Dovyšetření otce dítěte prokázalo trombocytární genotyp HPA-1aa. Otec je tedy homozygot pro daný antigen a je zde 100% riziko postižení dalšího plodu.

Nynější gravidita probíhala dosud bez komplikací. Při vstupním vyšetření v prenatální ambulanci byla děloha normotonická, poloha plodu podélná hlavičkou, cervix skóre 0. Byla provedena ultrazvuková kontrola CNS plodu bez patologického nálezu, odhad hmotnosti byl 2500 g, mírný oligohydramnion a normální flowmetrie v arteria umbilicalis. Pacientka byla odeslána k indikační vizitě ke stanovení způsobu vedení porodu.

Pacientka se poté dostavila do porodnice akutně ve 37. týdnu gravidity s pravidelnou děložní činností, navalitou brankou pro dva prsty volně při zachovaném vaku blan. Vzhledem k anamnéze a riziku závažné trombocytopenie novorozence bylo těhotenství ukončeno akutně císařským řezem. Výkon ve spinální anestezii proběhl bez komplikací, porozeno bylo děvče 2320 g s Apgar skóre 10–10–10. Po porodu byla u novorozence zjištěna trombocytopenie 11×109/l bez krvácivých projevů. První a druhý den byl novorozenci podán intravenózní imunoglubulin (IVIG) v dávce 0,9 g/kg a první den byla aplikována transfuze krevních destiček. V kontrolních odběrech byla hladina trombocytů 220×109/l, další pokles zaznamenán nebyl. První a třetí den po porodu bylo provedeno ultrazvukové vyšetření CNS novorozence s normální anatomií, bez ložiskového nálezu v parenchymu. Komorový systém byl štíhlý, bez průkazu intrakraniální hemoragie. Matka byla s dítětem propuštěna domů sedmý den po porodu.

Podruhé se pacientka dostavila na naši kliniku akutně 14 měsíců po předchozím císařském řezu ve 35. týdnu gravidity podle poslední menstruace. V těhotenské průkazce byl zápis pouze z jedné prohlídky u registrujícího gynekologa ve 25. týdnu gravidity podle poslední menstruace, ale podle ultrazvukového vyšetření plod odpovídal 30. týdnu. Pacientka byla přijata s pravidelnými kontrakcemi po pěti minutách, tenkou brankou průměru čtyři centimetry při zachovaném vaku blan, plod v poloze podélné hlavičkou, podle ultrazvukové biometrie odpovídal gestačnímu stáří (35. týdnu). Za kontrakce byla patrna Bandlova rýha. Těhotenství bylo ukončeno akutně nekomplikovaným císařským řezem ze sdružené indikace: stav po císařském řezu před 14. měsíci, hrozící děložní ruptura, trombocytopenie plodu v předchozích graviditách. Bez obtíží byl vybaven plod ženského pohlaví s porodní hmotností 2680 g a Apgar skóre 8–9–10. U novorozence byla opět detekována těžká trombocytopenie 7×109/l s minimálními krvácivými projevy (dva drobné kožní hematomy). Dvakrát byl aplikován IVIG v dávce 0,9 g/kg, hladina trombocytů se zvýšila na 50×109/l a dále se plně normalizovala bez nutnosti aplikace trombocytární transfuze. Ultrazvukové vyšetření CNS novorozence opakovaně neprokázalo intrakraniální krvácení. Matka byla s dítětem propuštěna domů 15. den po porodu.

DISKUSE

Aloimunitní trombocytopenie plodu je vzácné onemocnění, pro které neexistuje rutinní screening ani optimální management v případě pozitivního nálezu. Je vhodné testovat typ mateřských antigenů v případě, kdy pacientka či její sestra mají v anamnéze úmrtí plodu následkem intrakraniálního krvácení, novorozeneckou trombocytopenii neznámé etiologie či případ novorozenecké trombocytopenie pod 50×109/l. Laboratorní analýza zahrnuje určení HPA genotypu, a tím materno-fetální či materno-paternální inkompatibility pomocí PCR diagnostiky [9]. Pokud je otec homozygot pro daný antigen (HPA 1aa), je zde 100% riziko opakování onemocnění. V případě heterozygotní konstituce (HPA 1ab) je riziko opakování 50 % [12]. Testováním fetální DNA lze určit HPA status krevních destiček plodu pomocí PCR. Tu lze získat odběrem choriových klků (CVS) či prostřednictvím amniocentézy (AMC). Fetální krev není pro typizaci nutná, přičemž kvůli zvýšenému riziku senzibilizace během CVS je preferována AMC [13].

Cílem prenatální péče je zabránit vzniku těžké trombocytopenie a intrakraniálnímu krvácení u novorozence. To zahrnuje podání imunoglobulinů (IVIG) či kortikosteroidů těhotné. Důležité je také správné načasování a zajištění porodu v perinatologickém centru. V případě primárně vaginálního vedení porodu se doporučuje vyhnout klešťovému porodu, vakuumextrakci a odběru fetální krve ze skalpu. Nejrizikovější skupinu představují ženy s intrakraniálním krvácením u novorozence z předchozí gravidity. Neexistují jasná doporučení k zahájení léčby v této skupině, nicméně s terapií lze začít kdykoliv mezi 20.–32. týdnem, a to dříve, než se objevilo intrakraniální krvácení v minulé graviditě [4]. Po 20. týdnu gestace jsou vhodné ultrazvukové kontroly plodu v intervalu dvou až tří týdnů. Pokud máme podezření na intrakraniální krvácení, je vhodné doplnit magnetickou rezonanci se zaměřením na CNS plodu k určení rozsahu postižení a stanovení prognózy. V případě zjištění rozsáhlého krvácení před 24. týdnem gestace lze navrhnout ukončení gravidity.

Jediným možným způsobem monitorace počtu krevních destiček plodu je odběr fetální krve pomocí kordocentézy. Pro zvýšená rizika krvácivých komplikací během odběru je však toto vyšetření minimalizováno. Pokud provádíme odběr fetální krve před zahájením léčby, k dispozici by měly být vždy kompatibilní krevní destičky k okamžité transfuzi, kterou je nutno podat při koncentraci trombocytů plodu pod 50×109/l. Pro zvýšené riziko krvácení doporučují některá pracoviště empirickou terapii bez kordocentézy [15, 16].

Neinvazivní terapie zahrnuje podávání IVIG či kortikosteroidů. Doporučená dávka IVIG je 1–2 g na kg hmotnosti matky týdně se začátkem podávání mezi 20.–32. týdnem gestace. Mechanismus účinku není zcela jasný, předpokládá se však, že v mateřské cirkulaci inhibuje tvorbu anti-HPA protilátek. Terapie pomocí IVIG má u plodu přibližně 78% úspěšnost, efekt lze detekovat za šest týdnů po iniciální dávce a některé studie dokazují, že výrazně snižuje riziko vzniku intrakraniálního krvácení [4].

Další metodou neinvazivní léčby je aplikace kortikosteroidů (Prednisonu) v dávce 0,5–1 mg/kg/den, což je maximální tolerovaná dávka. Tato metoda je užívána méně často.

Invazivní terapie pak představuje sériové transfuze krevních destiček prostřednictvím kordocentézy. Ve srovnání s punkcí pupečníku při terapii fetální anémie je potřeba vzít v úvahu dva základní rozdíly. Punkce pupečníku plodu s nízkým počtem krevních destiček je v první řadě spojena s vysokým rizikem komplikací, zejména exsangvinace, kdy kumulativní riziko fetální ztráty je 6 % [9, 14]. Také životnost krevních destiček je velmi krátká, transfuze musí být opakována jednou týdně, ne-li častěji [14, 19].

Studie ukazují, že téměř žádné intrakraniální krvácení nevzniká intrapartálně, a vaginální porod tedy není spojen se zvýšeným rizikem jeho vzniku.Vaginální porod lze akceptovat a považovat za bezpečný, pokud je hladina krevních destiček plodu nad 100×109/l. Přes tyto důkazy je porod prakticky vždy veden císařským řezem [1].

Termínoví novorozenci bez přítomnosti rizikového faktoru vzniku krvácení ve smyslu traumatického porodu jsou léčeni vždy při hladině krevních destiček pod 30×109/l nebo při známkách krvácení. U předčasně narozených novorozenců je prahovou hodnotou pro zahájení terapie 50×109/l [10, 17]. Základním vyšetřením, kromě stanovení počtu trombocytů, je ultrazvuková detekce intrakraniálního krvácení. Pokud je přítomno, léčba je zahajována mnohem dříve. Rozhodující je udržení adekvátního počtu krevních destiček v prvních 72–96 hodinách po porodu, protože toto období je kritickým pro riziko vzniku intrakraniálního krvácení. K léčbě jsou preferovány deleukotizované trombocytární přípravky, které by měly být ozářené k prevenci vzniku GVHR (graft versus host reaction). Další možnost představuje neinvazivní terapie pomocí IVIG [10].

ZÁVĚR

Prezentovaný případ ilustruje klasický průběh aloimunitní trombocytopenie se zhoršením v kaž­dé následující graviditě. Na riziko aloimunizace matky je třeba myslet u rodiček s postižením novorozence trombocytopenií či intrakraniálním krvácením, které není možné dát do souvislosti s traumatickým porodem či těžkou prematuritou. V krvi matky se stanovují protilátky proti trombocytům. Při potvrzení protilátky anti-HPA-1a je vhodné vyšetřit otce dítěte a zjistit, zda je homozygotem či heterozygotem sledovaného antigenu. Těhotná s rizikem aloimunitní trombocytopenie plodu by měla být sledována a léčena v perinatologickém centru. Postižení plodu trombocytopenií je v další graviditě vždy stejné či závažnější a stoupá i riziko vzniku antepartálního intrakraniálního krvácení. Toto riziko lze snížit včasnou léčbou těhotné pomocí imunoglobulinů či kortikosteroidů.

MUDr. Klára Sobíšková

Gynekologicko-porodnická klinika

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: klara.sobiskova2@fnmotol.cz


Zdroje

1. van den Akker, E., Oepkes, D., Brand, A., Kanhai, HH. Vaginal delivery for fetuses at risk of alloimmune thrombocytopenia? BJOG, 2006, 113(7), p. 781–783.

2. Baer, VL., Lambert, DK., Henry, E., Christensen, RD. Severe thrombocytopenia in the NICU. Pediatrics, 2009, 124(6), p. 1095–1100.

3. Berkowitz, RL., Bussel, JB., McFarland, JG. Alloimmune thrombocytopenia: state of the art 2006. Am J Obstet Gynecol, 2006, 195(4), p. 907–913.

4. Bussel, JB., Berkowitz, RL., Hung, C., et al. Intracranial hemor­­rhage in alloimmune thrombocytopenia: stratified management to prevent recurrence in the subsequent affected fetus. Am J Obstet Gynecol, 2010, 203(2), p. 135.

5. Bussel, JB., Berkowitz, RL., Lynch, L., et al. Antenatal mana­gement of alloimmune thrombocytopenia with intravenous gamma-globulin: a randomized trial of the addition of low-dose steroid to intravenous gamma-globulin. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174(5), p. 1414–1423.

6. Bussel, JB., Zabusky, MR., Berkowitz, RL., McFarland, JG. Fetal alloimmune thrombocytopenia. N Engl J Med, 1997, 337(1), p. 22–26.

7. Davoren, A., Curtis, BR., Aster, RH., McFarland, JG. Human platelet antigen-specific alloantibodies implicated in 1162 cases of neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion, 2004, 44(8), p. 1220–1225.

8. Herman, JH., Jumbelic, MI., Ancona, RJ., Kickler, TS. In utero cerebral hemorrhage in alloimmune thrombocytopenia. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1986, 8(4), p. 312–317.

9. Delbos, F., Bertrand, G., Croisille, L., et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: predictive factors of intracranial hemorrhage. Transfusion, 2016, 56(1), p. 59–66.

10. Chakravorty, S., Roberts, I. How I manage neonatal thrombocytopenia. Br J Haematol, 2012, 156(2), p. 155–162.

11. Kamphuis, MM., Paridaans, N., Porcelijn, L., et al. Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematic review. BJOG, 2010, 117(11), p. 1335–1343.

12. Lipitz, S., Ryan, G., Murphy, MF., Robson, SC., et al. Neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-P1A1 (anti-HPA-1a): importance of paternal and fetal platelet typing for assessment of fetal risk. Prenat Diagn, 1992, 12(11), p. 955–958.

13. McFarland, JG., Aster, RH., Bussel, JB., et al. Prenatal diagnosis of neonatal alloimmune thrombocytopenia using allele-specific oligonucleotide probes. Blood, 1991,78(9), p. 2276–2282.

14. Overton, TG., Duncan, KR., Jolly, M., et al. Serial aggressive platelet transfusion for fetal alloimmune thrombocytopenia: platelet dynamics and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol, 2002, 186(4), p. 826–831.

15. Paidas, MJ., Berkowitz, RL., Lynch, L., et al. Alloimmune thrombocytopenia: fetal and neonatal losses related to cordocentesis. Am J Obstet Gynecol, 1995, 172, p. 475–479.

16. Pacheco, LD., Berkowitz, RL., Moise, KJ. Jr., et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstet Gynecol, 2011, 118(5), p. 1157–1163.

17. Peterson, JA., McFarland, JG., Curtis, BR., Aster, RH. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J Haematol, 2013, 161(1), p. 3–14.

18. Radder, CM., Brand, A., Kanhai, HH. Will it ever be possible to balance the risk of intracranial haemorrhage in fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia against the risk of treatment strate­gies to prevent it? Vox Sang, 2003, 84(4), p. 318–325.

19. Sainio, S., Teramo, K., Kekomäki, R. Prenatal treatment of severe fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfus Med, 1999, 9(4), p. 321–330.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 4

2016 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se