Neopioidní analgetika


Non-opioid analgesics

Non-opioid analgesics are commonly used to treat mild and moderate acute and chronic pain. They can be used as monotherapy; however, they have greater efficacy in combination with weak and strong opioids. Unlike opioids, long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs does not lead to physical dependence. One of the main disadvantages of the NSA is the risk of gastrointestinal side effects, especially bleeding into the digestive tract. This is increased especially in ulcerative disease and in higher doses, but also in the elderly (over 65 years), also with concomitant administration of corticosteroids, anticoagulants or other NSAIDs.

Keywords:
non-steroidal anti-inflammatory drugs, pain, paracetamol ibuprofen, metamizol, hepatic insufficiency, renal insufficiency


Autoři: Jitka Fricová
Působiště autorů: Centrum pro léčbu bolesti, KARIM 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2018; 157: 74-78
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Neopioidní analgetika jsou běžně používána k léčbě mírných a středně silných bolestí akutních i chronických. Mohou se používat jako monoterapie, vyšší účinnost však mají v kombinacích se slabými a silnými opioidy. Na rozdíl od opioidů při dlouhodobém užívání nesteroidních antirevmatik (NSA) nevzniká fyzická závislost. Jednou z hlavních nevýhod NSA je riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména krvácení do trávicího traktu. To je zvýšené především u vředové choroby a po vyšších dávkách, ale i u starších osob (nad 65 let) a také při současném podávání kortikoidů, antikoagulancií nebo dalších léků ze skupiny NSA.

Klíčová slova:
nesteroidní protizánětlivé léky, bolest, paracetamol, ibuprofen, metamizol, hepatální a renální insuficience

ÚVOD

Neopioidní analgetika jsou běžně používána k léčbě mírných a středně silných bolestí akutních i chronických. Mohou se používat jako monoterapie, vyšší účinnost však mají při kombinacích se slabými a silnými opioidy. Neopioidní analgetika tlumí bolest snížením tvorby prostaglandinů, které zvyšují vnímání bolesti. Neopioidní analgetika inhibují enzym cyklooxygenázu (COX), který je důležitý pro syntézu prostaglandinů.

Analgetická účinnost neselektivních, preferenčních a selektivních NSA je srovnatelná, rozdíly nacházíme především v profilu nežádoucích účinků. Neselektivní NSA jsou zatížena vyšším rizikem poškození gastrointestinálního traktu, selektivní NSA (koxiby) mají riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků mnohem menší a také mají minimální riziko astmatických reakcí nebo zvýšené krvácivosti. V terapii zánětlivé bolesti je účinnost NSA vyšší než u paracetamolu, ale z důvodu nižší ceny je u bolesti většinou zahajována terapie paracetamolem.

NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA

Analgetika-antipyretika

  • Paracetamol/acetaminofen: Patří mezi relativně bezpečná analgetika, ovšem při dodržení terapeutických dávek (pro akutní bolest 1000 mg jednorázově a/nebo 4 g denně krátkodobě). Gastrointestinální nežádoucí účinky se mohou objevit pouze při současném užívání NSA, nefrotoxicita se vyskytuje jen při intoxikacích. Pokud nebudeme dodržovat doporučená dávkování, zvyšuje se riziko hepatotoxicity. Při dlouhodobé léčbě chronické bolesti je doporučeno nepřekračovat denní dávku 2 g za 24 hodin. Důležité je aplikovat dostatečnou dávku – 1000 mg u dospělého (u dětí až 15 mg/kg). Paracetamol je kontraindikovaný v případech hladovění, malnutrice, aktivní hepatopatie a chronického abúzu alkoholu, naopak jej lze využít k léčbě bolesti i v průběhu gravidity. Dostupná je intravenózní forma, která je s oblibou využívána k léčbě akutní bolesti.
  • Kyselina acetylsalicylová (ASA): Vykazuje analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky, nejčastěji je využívána jako antipyretikum. Základním mechanismem účinku je ireverzibilní inhibice enzymu cyklooxygenázy zapojeného do syntézy prostaglandinů. Kyselina acetylsalicylová při orálním podání v dávce 0,3–1 g tlumí bolest, snižuje horečku a odstraňuje svalové a kloubní bolesti při lehčích horečnatých onemocněních, jako je nachlazení nebo chřipka. Kyselina acetylsalicylová také inhibuje agregaci trombocytů blokací syntézy tromboxanu A2 v trombocytech. V dávkách 75–300 mg denně je doporučována k preventivnímu podávání. V léčbě chronické bolesti není příliš využívána, zejména pro gastrointestinální nežádoucí účinky. Mezi kontraindikace patří vředová choroba žaludku nebo dvanáctníku, není určen pro léčbu bolesti gravidních žen a dětí. Maximální denní dávka v indikaci léčby chronické bolesti je 4 g za 24 hodin.
  • Bazické pyrazolony: Metamizol je derivát pyrazolonu s analgetickým, antipyretickým a mírným protizánětlivým a spasmolytickým účinkem. Má nejsilnější analgetický účinek ze všech pyrazolonových derivátů. Zahrnuje inhibici syntézy prostaglandinu (PGE1 a PGE2) a reverzibilní inhibici agregace trombocytů. Inhibuje cyklooxygenázu a ovlivňuje účinek kyseliny arachidonové. Pyrazolony mají velmi dobrou analgetickou účinnost bez závažných gastrointestinálních rizik. Vzácně mohou způsobit nebezpečné poruchy krvetvorby nebo anafylaktické šokové reakce. Metamizol je podáván v jednotlivých dávkách 500–1000 mg, s maximální dávkou 4000 mg na 24 hodin. Nejsou to analgetika první volby a nejsou vhodná pro dlouhodobou léčbu chronické bolesti. Antipyretický účinek je zprostředkován centrálním působením na hypotalamické termoregulační centrum. Dobrou analgetickou účinnost a velmi dobrou toleranci vykazuje propyfenazon, který je obsažený ve volně prodejných kombinovaných analgetikách Valetol a Saridon. Protože však patří mezi pyrazolony, jež mohou velmi vzácně způsobit nebezpečné poruchy krvetvorby nebo šokové reakce, nebývá jeho používání doporučováno.

Nesteroidní antiflogistika-antirevmatika (NSA)

  1. Neselektivní inhibitory COX (klasická NSA)
    • Ibuprofen: Derivát kyseliny propionové, nesteroidní antirevmatikum s dobrým analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem. V nižších dávkách působí analgeticky, ve vyšších protizánětlivě, protože inhibuje cyklooxygenázu s následnou inhibicí biosyntézy prostaglandinů. Zánět je zmírňován snížením uvolňování mediátorů zánětu z granulocytů, bazofilů a žírných buněk. Ibuprofen snižuje senzitivitu cév vůči bradykininu a histaminu, ovlivňuje produkci lymfokinů v T lymfocytech a potlačuje vazodilataci. Inhibuje agregaci krevních destiček. Patří mezi relativně gastrointestinálně šetrná klasická NSA, jedná se o dávky 1200 mg/den. Tlumí bolest s vysokou pravděpodobností, a to již ve volně prodejné dávce 200 mg. Výhodné je použít jej u bolestí spojených s projevy zánětu. Nutné je respektovat maximální dávku 2400 mg za 24 hodin. Je vhodný i pro pediatrickou praxi. Současné podávání ibuprofenu a kyseliny acetylsalicylové se obecně nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček.
    • Diklofenak: Analgeticky efektivní NSA. Diklofenak sodný je látka s výraznými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Významnou složkou mechanismu působení je inhibice biosyntézy prostaglandinů. Diklofenak má střední riziko krvácení z peptického vředu, ale relativně vysoké kardiovaskulární riziko; bylo prokázáno zvýšené riziko arteriálních trombotických příhod (infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) spojené s užíváním diklofenaku, zejména ve vysokých dávkách (150 mg denně) a při dlouhodobé léčbě. Doporučená počáteční denní dávka pro dospělé je 100–150 mg rozdělená do 2–3 jednotlivých dávek. Maximální denní dávka činí 150 mg. Diklofenak je indikován u dospělých k symptomatické léčbě bolesti a zánětu při zánětlivých a degenerativních formách revmatismu, jako jsou revmatoidní artritida, Bechtěrevova choroba, vertebrogenních syndromů a revmatismu měkkých tkání.
    • Piroxikam: Protizánětlivá látka s dlouhým plazmatickým poločasem a pomalou rychlostí absorpce, má velmi dlouhý poločas eliminace (průměrně 50 hod). Komplex piroxikamu s beta-cyklodextrinem má rychlejší disoluci. Úspěch léčby a snášenlivost přípravku by měly být přehodnoceny po 14 dnech. Pokud je další léčba nutná, měla by být doprovázena pravidelnými kontrolami. Protože bylo prokázáno, že léčba piroxikamem je spojena se zvýšeným rizikem gastrointestinálních komplikací, je třeba zvážit možnost současného podání gastroprotektivních léků (misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy), zvláště u starších pacientů. Maximální dávka na 24 hodin činí 20 mg.
    • Kyselina tiaprofenová –derivát propionové kyseliny. Má silné antiflogistické účinky, protože redukují aktivitu prostaglandinů, inhibuje jejich syntézy. Ovlivňuje vazomotorické a exsudativní projevy akutního zánětu a tlumí i bolest, která jej doprovází. Působí antipyreticky a má i reverzibilní antiagregační účinek na trombocyty. Obvyklé dávkování je 2× denně 300 mg (1 tableta). Dávku možno snížit, nejmenší jednotlivá dávka je ½ tablety, nejmenší denní dávka je 1 tableta (rozděleně ve 2 dávkách). Maximální dávka je 600 mg za 24 hodin, která nemá být překračována.
    • Naproxen: Sodná sůl naproxenu je nesteroidní protizánětlivý léčivý přípravek s výraznými analgetickými a antipyretickými účinky. Má silné antiflogistické účinky, protože redukuje aktivitu prostaglandinů, inhibuje jejich syntézu. Stejně jako u jiných látek však přesný mechanismus jeho antiflogistického, analgetického a antipyretického účinku není znám. Má delší poločas (13 hod) než většina ostatních klasických NSA a v některých zemích patří k nejpoužívanějším NSA. Vykazuje střední riziko krvácení do GIT a nejnižší kardiovaskulární riziko ze všech NSA. Maximální denní dávka činí 1000 mg.
    • Ketoprofen: Pravotočivý dexketoprofen má rychlejší nástup účinku. Protizánětlivý účinek ketoprofenu je nastartován inhibičními účinky na syntézu prostaglandinů a leukotrienů, inhibicí enzymů cyklooxygenázy a v menší míře lipooxygenázy. Ketoprofen má antibradykininovou aktivitu a stabilizuje lyzosomové membrány. Ketoprofen je analgeticky účinný, má však i vysoké riziko krvácení do GIT. Obvykle se podává 50 mg (1 tobolka) ráno a v poledne a 50–100 mg večer (na noc). V některých případech lze použít i následující kombinaci s čípky: 50 mg ráno a v poledne a jeden čípek (100 mg) večer, na noc. Maximální denní dávka činí 200 mg.
    • Indometacin: Nesteroidní antiflogistikum/antirevmatikum působící inhibici syntézy prostaglandinů, má silný analgetický účinek, ovšem vysoké riziko krvácení do gastrointestinálního traktu a časté jsou nežádoucí účinky (vertigo, cefalea, nauzea). Je nevhodný pro chronické užívání, specifickou indikací je chronická paroxysmální hemikranie. Maximální denní dávka činí 200 mg, ale pouze krátkodobě.
    • Aceklofenak: Nesteroidní antiflogistikum/antirevmatikum působící inhibici syntézy prostaglandinů, má silný analgetický účinek, vykazuje dobrou gastrointestinální tolerabilita, s analgetickým účinkem srovnatelným s běžně používanými NSA. Maximální denní dávka činí 200 mg. Maximální doporučená dávka pak 200 mg denně, užitá jako dvě oddělené dávky po 100 mg, 1 tableta nebo sáček ráno a večer.
  1. Preferenční inhibitory COX-2
    • Nimesulid: Nesteroidní antirevmatikum s analgetickými a antipyretickými vlastnostmi působící jako inhibitor cyklooxygenázy, má dobrý analgetický efekt. Nimesulid by měl být indikován u akutní bolesti; u chronické bolesti by se měl předepisovat pouze jako lék druhé volby. Po krátkodobé expozici léčivu bylo hlášeno poškození jater, jež bylo ve většině případů reverzibilní. U pacientů, kteří užívají nimesulid a u nichž se objeví horečka a/nebo flu-like symptomy, by léčba měla být přerušena. Maximální doporučená dávka činí 200 mg denně, užitá jako dvě oddělené dávky po 100 mg, 1 tableta nebo sáček ráno a večer. Maximální délka léčebného cyklu nimesulidem je 15 dní.
    • Meloxikam: Patří ke skupině oxikamů s protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Má pouze dvě terapeutické indikace: krátkodobá symptomatická léčba exacerbací osteoartrózy a dlouhodobá symptomatická léčba revmatoidní artritidy nebo ankylozující spondylitidy. Není doporučeno překračovat denní dávku 15 mg, naopak je možné dle terapeutické odpovědi tuto dávku snížit. Výhodou je dlouhý poločas umožňující dávkování 1× denně, nevýhodou pomalý nástup účinku.
  1. Selektivní inhibitory COX-2

Selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX-2) – koxiby – tlumí bolest s vysokou pravděpodobností jako neselektivní klasická NSA, avšak na rozdíl od nich mají nižší gastrointestinální toxicitu, která se někdy téměř neliší od placeba. Nicméně koxiby jsou kontraindikované u pacientů s prokázanou vředovou chorobou. Poměr terapeutického prospěchu a rizika koxibů je neustále přehodnocován. Pro závažné nežádoucí účinky (kardiovaskulární nebo kožní) byly z trhu staženy rofekoxib a valdekoxib. V současné době jsou k dispozici následující tři koxiby:

  • Celekoxib: Diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům, je obvykle indikovaný v dávce 200–400 mg u osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Kardiovaskulární rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je proto nutné použít nejnižší účinnou denní dávku a nejkratší možnou dobu léčby. Maximální doporučená denní dávka činí u všech indikací 400 mg.
  • Parekoxib: Je jediným injekčním koxibem. Po i. v. nebo i. m. injekci se parekoxib enzymatickou hydrolýzou v játrech rychle mění na valdekoxib, farmakologicky účinný metabolit. Doporučená dávka činí 40 mg intravenózně nebo intramuskulárně. Pokud je zapotřebí, je možné podat dalších 20 nebo 40 mg každých 6–12 hodin, nesmí však být překročena dávka 80 mg/den. Je určen pro léčbu pooperační bolesti s respektováním všech kontraindikací koxibů.
  • Etorikoxib: Koxib s nejvyšším kardiovaskulárním rizikem z celé skupiny. Je indikovaný u dospělých ke zmírnění příznaků osteoartritidy revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a bolesti a příznaků zánětu spojeného s akutní dnavou artritidou; u dospělých a dospívajících od 16 let věku pak ke krátkodobé léčbě středně silné bolesti související s dentálním chirurgickým zákrokem. Má nejrychlejší nástup účinku ze skupiny inhibitorů COX-2, v dávce 120 mg je indikovaný i u akutního dnavého záchvatu.

Tab. 1. Účinky inhibitorů COX-2
Účinky inhibitorů COX-2

Mechanismus účinku NSA
Obr. 1. Mechanismus účinku NSA

Porovnání účinnosti neopioidních a opioidních analgetik
<i>(dle: Becker, 2010).</i>
Obr. 2. Porovnání účinnosti neopioidních a opioidních analgetik (dle: Becker, 2010).
Graf znázorňuje jednotlivé dávky a úlevu od bolesti u perorálně podávaných analgetik pro silné opioidy, jako zástupce je uveden morfin a demonstruje účinnost, kdy vyšší dávky poskytují větší analgezií. V kontrastu graf ukazuje stropový efekt neopioidních analgetik, která jsou obecně vhodná pro zmírnění mírné až střední bolesti (bolesti hodnocení na VAS 4–5). Pro ibuprofen indikovaný v dávkách > 400 mg je možné konstatovat, že už neposkytuje další analgezii. V případě kyseliny acetylsalicylové (ASA) a paracetamolu stropového efektu dosahuje už dávka 1000 mg a je nižší, než jaký poskytují nesteroidní antirevmatika.

BEZPEČNOST FARMAKOTERAPIE BOLESTI

Snažíme se ji zajistit především výběrem co nejšetrnějšího analgetika, zejména u starších osob. Gastrointestinální toxicitu klasických NSA – neselektivních inhibitorů COX-2 – lze snížit na minimální úroveň pravděpodobně také současným podáváním klasických NSA s inhibitory protonové pumpy. Bylo prokázáno, že riziko opětovného krvácení do GIT u pacientů se zhojeným peptickým vředem je při podávání diklofenaku s omeprazolem podobné jako při léčbě samotným celekoxibem (okolo 5 %). Minimální gastrointestinální riziko má aplikace selektivních inhibitorů COX-2.

Tab. 2. Indikace nesteroidních antirevmatik
Indikace nesteroidních antirevmatik

Tab. 3. Kontraindikace nesteroidních antirevmatik:
Kontraindikace nesteroidních antirevmatik:

ANALGETICKÁ LÉČBA NEOPIOIDNÍMI ANALGETIKY U HEPATÁLNÍ A RENÁLNÍ INSUFICIENCE

U pacientů s hepatální insuficiencí se prodlužuje poločas eliminace většiny léčiv, zejména silných opioidních analgetik s řízeným uvolňováním; obecně je doporučováno volit nižší dávkování a prodloužit léčebný interval. Stejné pravidlo platí při insuficienci ledvin, s výjimkou buprenorfinu, který se vylučuje nejvíce stolicí.

Paracetamol

Může být použit v léčbě mírné až středně silné chronické bolesti u hepatální a renální insuficience. Maximální denní dávka by měla být snížena na 50–75 %.

Pokud je paracetamol podáván pacientům se závažným renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min), doporučuje se snížit dávky a prodloužit minimální intervaly mezi jednotlivými dávkami na nejméně 6 hodin. Rovněž je nutné snížení dávky v případě hepatální insuficience. U těžké hepatální insuficience je paracetamol kontraindikovaný.

Klasická a preferenční NSA

  • Ibuprofen: Může být použit pro středně těžkou renální a hepatální insuficienci bez úpravy dávkování. Pokud je orgánová dysfunkce závažnější, dle doporučení je vhodnější ibuprofen nepodávat.
  • Diklofenak: Léčba by měla být s použitím nejnižší možné dávky co nejkratší dobu, doporučovány jsou časté kontroly ledvinných a jaterních funkcí.
  • Naproxen: U pacientů s onemocněním jater, chronických alkoholiků a nemocných s cirhózou se doporučuje podávat co nejnižší účinnou dávkou. Naproxen a jeho metabolity jsou z velké části vylučovány močí, glomerulární filtrací, a proto by měla být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin sledována hladina sérového kreatininu nebo clearance kreatininu. Naproxen by se neměl dlouhodobě podávat pacientům s clearance kreatininu < 20 ml/min.
  • Nimesulid: U pacientů s mírným až středně těžkým postižením funkce ledvin (clearance kreatininu 30–80 ml/min) nejsou doporučovány žádné úpravy dávkování, v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nimesulid kontraindikovaný. Pro pacienty s hepatální insuficiencí je použití nimesulidu rovněž kontraindikované.
  • Meloxikam: U dialyzovaných pacientů s těžkým renálním selháním by denní dávka neměla překročit 7,5 mg. U pacientů s lehkým nebo středně těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu > 25 ml/min) není snížení dávky nutné. Pacientům s nedialyzovaným těžkým renálním selháním je podání meloxikamu kontraindikované. U pacientů s lehkým nebo středně těžkým poškozením funkce jater není snížení dávky nutné, naopak pro nemocné se závažným poškozením jater je podání meloxikamu kontraindikováné.

Bazické pyrazolony (metamizol)

V léčbě chronické bolesti u pacientů s orgánovou dysfunkcí jsou až poslední volbou a spíše se užívají k doplnění léčby. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater se doporučuje vyhnout vysokým dávkám metamizolu, protože je u nich rychlost eliminace metamizolu snížena. Avšak pro krátkodobou léčbu není snížení dávkování nutné. Nejsou žádné zkušenosti s dlouhodobou léčbou pacientů se selháním ledvin či jater.

ZÁVĚR

Neopioidní analgetika jsou součástí léčby akutní a chronické při bolesti mírné a střední intenzity, případně u silné bolesti pro použití v kombinacích. Dosavadní poznatky naznačují, že analgetická účinnost četných NSA se v průměru příliš neliší, nicméně interindividuální variabilita existuje, nejen v účinnosti, ale také v toleranci jednotlivých léků. Výhodnou vlastností u NSA je minimální tolerance i při dlouhodobém používání a neexistence fyzické závislosti.

Seznam použitých zkratek

  • ASA - kyselina acetylsalicylová
  • COX - cyklooxygenáza
  • GIT - gastrointestinální trakt
  • NSA - nesteroidní antirevmatika
  • PGE - prostaglandin

Adresa pro korespondenci:

docMUDrJitka Fricová, Ph.D.

Centrum pro léčbu bolesti

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. LF UK a VFN v Praze

Karlovo náměstí 32

128 08 Praha 2

Tel.: 224 966 370

e-mail: jitka.fricova@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Kršiak M. Novinky ve farmakologii opioidů. In: Kozák J: Opioidy v léčbě bolesti. Mladá fronta, Praha, 2009: 61–76.

2. Rokyta R, Kršiak M, Kozák J (eds.). Bolest. Tigis, Praha, 2012.

3. Fricová J. Léčba orofaciální bolesti neopioidními analgetiky. Bolest 2011; 14(2): 65–68.

4. Becker DE. Pain management. Part 1: Managing acute and postoperative dental pain. Anesth Prog 2010; 57(2): 67–78.

5. Kolektiv autorů. Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti. Bolest 2016; 19(Suppl. 1): 1–28

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se