Moderní antidiabetika mají rozdílné mechanismy účinku, přesto se v posledních letech ukazuje jejich významný přínos pro kardiovaskulární (KV) prevenci. Jak si v tomto ohledu stojí GLP-1RA, mezi něž patří například semaglutid? V čem spočívá jejich protektivní účinek na KV systém?
Léčiva ze skupiny GLP-1RA poměrně rychle rozšířila své využití daleko za hranice diabetologie. Dnes neodmyslitelně patří i na čelní místa doporučení pro management péče o pacienty s chronickými oběhovými a renálními onemocněními. Spektrum jejich pozitivních účinků se neomezuje na příznivé metabolické působení, ale mají i řadu přímých efektů na cévní stěnu, myokard, hemodynamiku a podobně.
U GLP-1RA máme zkušenosti s výrazným metabolickým účinkem na glukózovou i lipidovou homeostázu, víme o jejich vlivu na kardiomyocyty, endotelové buňky i regulace – od centrálních po periferní. Semaglutid nasbíral v poslední době velmi rychle přesvědčivou evidenci stran kardiovaskulárního benefitu jeho podávání u osob s anamnézou infarktu myokardu či chronického renálního onemocnění bez přítomnosti diabetu. Ale současně jasně dokumentoval kardiovaskulární i renální benefit, pakliže byl podáván pacientům s DM2.
Vaším dlouhodobým výzkumným zájmem je ateroskleróza a její ovlivnění farmakoterapií. Zmiňujete, že léky ze skupiny GLP-1RA (potažmo semaglutid) mají antiaterosklerotické účinky. Jak konkrétně ovlivňují cévní stěnu a jak se tento mechanismus liší od jiných léčiv s ateroprotektivním efektem?
Existuje rozsáhlá preklinická dokumentace přímého antiaterosklerotického působení semaglutidu. V experimentech na zvířecích modelech docházelo při jeho podávání k podstatnému zpomalení tvorby počátečních aterosklerotických změn i stabilizaci pokročilejších lézí. Současně experimenty ukázaly zlepšení endotelové funkce, snížení oxidačního stresu, exprese cytoadhezivních molekul a takto bychom mohli pokračovat...
Zásadní význam z hlediska rizika aterosklerotických cévních změn má GLP-1RA navozený pokles aktivity subklinického vaskulárního zánětu. Ten byl demonstrován nejen experimentálně, ale i v klinických studiích. Připomeňme, že perorální semaglutid ve studii SOUL podávaný pacientům s diabetem a aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) snížil hladinu vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hs-CRP) o 38 %.
Jaké další přímé či nepřímé kardiovaskulární přínosy mají GLP-1RA, například ve vztahu k srdečnímu selhání nebo prevenci arytmií?
I u těchto kardiovaskulárních patologií, jež často bezprostředně nesouvisejí s aterosklerotickým cévním postižením, máme k dispozici klinická data ukazující benefit. Ve studiích SOUL a SELECT s perorálním, respektive subkutánně podávaným semaglutidem bylo pozorováno snížení relativního rizika endpointů souvisejících se srdečním selháním o 10 %, respektive 18 %. A i pro arytmology přináší semaglutid dobrou zprávu – metaanalýza studií publikovaná v říjnu 2024 v European Heart Journal ukázala snížení rizika nově vzniklé fibrilace síní (FiS) u uživatelů semaglutidu o 52 % ve srovnání s referenční populací.
Jak tato nová zjištění mění pohled preventivní kardiologie na prognózu pacientů s vysokým kardiometabolickým rizikem?
Moderní metabolická farmakoterapie prokázala správnost patofyziologických úvah, které propojují cévní, srdeční i renální zdraví s metabolickými odchylkami. Nadváha a obezita, ektopická akumulace tuku, inzulinová rezistence a navazující subklinický zánět, porucha glukózové a lipidové homeostázy se všemi důsledky jsou navazujícím kontinuem. Při použití GLP-1RA zasahujeme blízko jádra problému, kterým je nadměrný kalorický příjem s expanzí a ektopickým ukládáním tukové tkáně.
Experimentální data dokumentující plejádu příznivých vlivů agonizace receptoru GLP-1 v různých tkáních jsou aktuálně podporována nálezy klinických studií, kde se tyto předpoklady překlápějí do reálného snížení morbidity i mortality pacientů. Podobně jako u dalších farmakoterapeutických modalit užívaných v prevenci ASKVO lze přepokládat, že užití GLP-1RA v časných fázích rozvoje onemocnění bude mít ještě výraznější prognostický efekt. Takže s těmito terapiemi v kardiovaskulární prevenci jistě počítáme.
Jak GLP-1RA ovlivňují dyslipidémii a další metabolické poruchy? Jak časně by měl kardiolog u rizikových pacientů zvažovat terapii semaglutidem p.o. a které parametry by měly rozhodovat o jejím nasazení?
Semaglutid ovlivní metabolismus lipoproteinů přímo i nepřímo vlivem na tělesnou hmotnost. Přímé efekty se týkají zejména postprandiálních fluktuací lipoproteinů bohatých na triglyceridy vznikajících po jídle. Zmírnění postprandiální hyperlipidémie velmi pravděpodobně představuje jeden z podstatných ateroprotektivních mechanismů GLP-1RA. Tyto vlivy budou zvláště výhodné u pacientů s inzulinovou rezistencí a DM2, u nichž dochází pravidelně ke zvýšení aterogenních remnantních lipoproteinů. Z hlediska dyslipidémie bude semaglutid zvláště výhodný u pacientů se smíšenou dyslipidémií s elevací triglyceridů.
Co znamená dobře kompenzovaný pacient s DM2 z pohledu kardiologa? Které cíle jsou z vašeho pohledu klíčové a proč?
Jde o pacienta, který má všechny ovlivnitelné rizikové faktory ASKVO pod kontrolou. Tedy nejen cílové hodnoty lačné a postprandiální glykémie a glykovaného hemoglobinu (HbA1c), ale také cílové hodnoty krevního tlaku, apolipoproteinu B (nebo non-HDL cholesterolu), nepřítomnost albuminurie a tělesnou hmotnost v normálním rozmezí. Samozřejmostí je absence kouření a adherence k doporučením v oblasti životního stylu.
Otázka je, kterých z těchto cílů lze dosáhnout. I díky GLP-1RA se ovšem zdá, že dosažení kontroly diabetu, hmotnosti, lipidů a krevního tlaku bude reálné pro více pacientů.
Máte konkrétní zkušenosti z klinické praxe, kdy moderní léčba DM2 například právě semaglutidem p.o. zásadně ovlivnila prognózu pacienta po kardiovaskulární stránce? Můžete se podělit o příklad ze své praxe?
Zásadní ovlivnění prognózy u konkrétního pacienta může být pozorovatelné obtížně. Ale zlepšení řady rizikových parametrů vídáme často. Snížení hmotnosti komplexním mechanismem provází řada detekovatelných změn.
Příkladná byla pacientka dlouhodobě se potýkající s obezitou, neuspokojivě kompenzovaným DM2, dyslipidémií a arteriální hypertenzí. Po zařazení perorálního semaglutidu do medikace se jí podařilo redukovat hmotnost o 8 % za 3 měsíce, což bylo provázeno zlepšením kontroly krevního tlaku a diabetu (snížení HbA1c o 4 mmol/mol).
V posledních letech se stále více zdůrazňuje mezioborová spolupráce, protože nové terapeutické přístupy zasahují napříč medicínskými specializacemi. Jak tento vývoj vnímáte? Jak se z vašeho pohledu mění spolupráce mezi kardiology, diabetology a dalšími odborníky s příchodem těchto inovativních léčebných strategií?
S ohledem na pleiotropní pozitivní účinky nových metabolicky aktivních léčiv se jako velmi výhodné jeví, že je mohou používat lékaři různých specializací. S ohledem na jejich příznivý bezpečnostní profil není většinou třeba ani speciálních opatření, ať už bude GLP-1RA předepisovat diabetolog, nefrolog, kardiolog nebo praktický lékař.
Mnohovrstevné benefity těchto nových léčiv každopádně připomínají patofyziologickou provázanost kardio-renálně-metabolických onemocnění a věřím, že i z tohoto důvodu bude více pacientů správně zachyceno (a léčeno) v časnějších fázích onemocnění.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
Zkrácená informace o léčivém přípravku Rybelsus® ZDE.
CZ25RYB00156
