Historie léčby hemofilie byla podle Csongora Kisse velmi temná − prvního výraznějšího úspěchu se podařilo dosáhnout až s produkcí kryoprecipitátu s vyšším obsahem koagulačního faktoru VIII oproti čerstvé mražené plazmě. Nicméně kryoprecipitát bohužel nebyl zdaleka tolik účinný kvůli relativně nízkému obsahu koagulačního faktoru v porovnání s moderními preparáty, ale ani bezpečný kvůli riziku přenosu infekce HBV, HCV či HIV.
Na konci 60. let a v 70. letech byly připraveny koncentráty koagulačních faktorů VIII/IX odvozené z krevní plazmy. Tyto preparáty sice stále nebyly bezpečné, ale jejich podávání umožnilo efektivnější dosažení požadovaných hladin koagulačních faktorů v krvi. Od 70. let do konce 20. století byly získávány nové zkušenosti s profylaxí hemofilie, skandinávští lékaři zaznamenali úspěch s podáváním vysokodávkové profylaxe umožňující dlouhodobou ochranu kloubů v rámci primární a sekundární profylaxe.
Ve druhé dekádě 21. století byla pozornost zaměřena na údolní (trough) hladinu koagulačních faktorů, jež je dosahována na profylaktické léčbě. Ačkoliv byla doporučení týkající se stanovení optimální trough hladiny rozporuplná, řada autorů se domnívala, že většina pacientů profituje z trvalých hladin koagulačních faktorů > 1 %. Pozornost byla dále zaměřena více na individualizaci terapie s optimalizací rozdílné potřeby profylaxe při rozdílné fyzické a sportovní aktivitě tak, aby bylo dosaženo účinné protekce z hlediska krvácivých epizod.
V posledních letech tak byla publikována doporučení pro udržení minimální a optimální hladiny koagulačních faktorů u fyzických a sportovních aktivit s nízkým, středním a vysokým rizikem krvácení. Při preventivním podávání koncentrátů koagulačních faktorů je důležitá nejenom dostatečná trough hladina k prevenci spontánního krvácení, ale také maximální koncentrace koagulačního faktoru pro management aktivního krvácení a prevenci peroperačního krvácení. Důležitá je také dostatečná plocha pod křivkou (AUC), jež hraje roli v prevenci subklinického krvácení. V rámci vyšetření farmakokinetiky koagulačních faktorů je také důležitá tzv. bezpečná zóna. Jedná se o minimální koncentraci aktivity koagulačního faktoru, která je potřebná pro bezpečné provozování konkrétní fyzické aktivity. Tato hladina by se měla pohybovat minimálně nad 10–15 % aktivity koagulačního faktoru v závislosti na rizikovosti sportovní aktivity.
V roce 2001 byla publikována studie, ve které bylo zmíněno, že krátké trvání poklesu trough hladiny faktorů VIII/IX na < 1 % může být tolerováno bez signifikantního poškození kloubů. Otázkou však je, zda je možné si představit takovou podskupinu pacientů i v současné době. Trough hladiny koagulačních faktorů < 1 % mohou být akceptovány u osob, jež před začátkem profylaxe nedostávaly předchozí léčbu, a dále na začátku nízkodávkové profylaxe. Druhou skupinu pak představují pacienti se závažnou hemofilií na on demand terapii a třetí skupinu nekrvácející starší pacienti se sedavým způsobem života se závažnou hemofilií na profylaktické léčbě.
U největší skupiny pacientů je nicméně cílem dosažení trough hladin v rozmezí 1–3 %. Jedná se o nekrvácející pacienty se středně závažnou hemofilií a pacienty se závažnou hemofilií bez krvácení na současné profylaktické léčbě. Cílová trough hladina 3–5 % je cílem u fyzicky aktivních pacientů se závažnou hemofilií při středně rizikových fyzických aktivitách, u nemocných s poškozenými klouby nebo závažnou artropatií, u pacientů s krvácením při nižších trough hladinách, jaké provázejí primární profylaxi u dětí, a u nemocných se život ohrožujícím krvácením v anamnéze. Trough hladina 5–15 % je cílem u fyzicky aktivních pacientů se závažnou hemofilií při vysoce rizikových fyzických aktivitách, u nemocných krvácejících při nižších trough hladinách a u pacientů se závažnými komorbiditami.
V současnosti tak procházejí největší změnou paradigmata týkající se cílových trough hladin. Podle řady recentně publikovaných studií je patrný posun k vyšším trough hladinám ve standardní profylaxi. Cílových trough hladin > 1 % přitom lze podle farmakokinetických studií dosáhnout pouze preparáty s prodlouženým biologickým poločasem (EHL), kterých je v současnosti k dispozici hned několik. Potenciálním benefitem těchto biomodifikovaných molekul je zvýšená efektivita, menší počet infuzí, zlepšení adherence a snížení kumulativní konzumpce.
Příkladem je turoktokog alfa pegol, jehož účinnost je zkoumána ve studiích PATHFINDER. Při jeho podávání lze dosáhnout požadovaných trough hladin simplifikovaným dávkovacím schématem: 50 IU/kg hmotnosti 1× za 4 dny nebo 75 IU/kg hmotnosti 1× týdně. V dosud publikovaných studiích nebyly při profylaxi těmito dávkami pozorovány žádné případy závažného krvácení.
Velmi potentními léky u hemofilie B jsou preparáty s prodlouženým biologickým poločasem, které dosahují 3–6× prodloužení biologického poločasu oproti preparátům se standardním poločasem. Roli hraje také fakt, že na rozdíl od faktoru VIII nedochází u faktoru IX k vazbě na von Willebrandův faktor. Kandidátem na zisk titulu ideálního léku v této třídě je nonakog beta pegol, jehož účinnost je zkoumána ve studiích PARADIGM. Při dlouhodobé profylaxi tímto preparátem je dosaženo jeho ustálené aktivity v krvi, při podávání 40 IU/kg hmotnosti 1× týdně průměr aktivity činí 27,3 %, při podávání 10 IU/kg 1× týdně pak 8,5 %. Podávání vyšší dávky bylo ve studiích signifikantně efektivnější v porovnání s nižší dávkou. Díky udržení trough hladiny nad 15 % lze přitom u aktivních jedinců dosáhnout života téměř bez krvácivých epizod.
Údolní (trough) hladiny představují důležitý parametr efektivity profylaktické terapie u pacientů s hemofilií, přičemž v posledních letech je pozorován trend k dosažení vyšších trough hladin, než bylo v minulosti zvykem. Požadovaných trough hladin by mělo být dosaženo na základě individualizace terapie, přičemž do rozhodování o vhodném terapeutickém cíli by měly být začleněny vlastnosti konkrétního preparátu a individuální farmakokinetika spolu se životním stylem pacienta i jeho požadavky na fyzickou aktivitu.
(holi)
Zdroj: Kiss C. Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia: past, present, and future. 9th Haemophilia Academy, 2021 Oct 6. Dostupné na: www.youtube.com/watch?v=yTpLn29sz3k
