Kombinace venetoklaxu s azacitidinem v současnosti představuje standardní přístup u pacientů nevhodných k intenzivní chemoterapii. Jak hodnotíte zkušenosti s touto kombinací v léčbě nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie (AML) u starších a komorbidních nemocných v české reálné praxi?
Zavedení kombinace venetoklaxu s azacitidinem (VEN+AZA) do klinické praxe představovalo zásadní milník v terapii nemocných nevhodných k intenzivní léčbě. Dříve dostupné léčebné modality jako nízkodávkovaný cytosinarabinosid (LDAC) či azacitidin v monoterapii vedly jen k malému počtu remisí s časově omezeným trváním. Medián celkového přežití u nemocných starších 60 let léčených v Česku byl v letech 2007−2017 podle analýzy dat z registru DATOOL 3,5 měsíce, u osob starších 70 let dokonce jen 2,4 měsíce. Tato z dnešního pohledu již historická data jsou dávno překonána a kombinace VEN+AZA představuje pro starší a komorbidní pacienty léčebnou alternativu s vysokým počtem remisí a výrazně delším přežitím než dříve dostupné modality.
Tradiční věková hranice 60 let pro volbu intenzivního režimu se postupně relativizuje. Vidíte prostor pro využití neintenzivních režimů i u vybraných mladších pacientů?
V klinické praxi je důležitý zejména „biologický“ věk nemocného, nikoliv pouze věk „kalendářní“. Pozorovaná efektivita kombinace VEN+AZA u nemocných s rizikovým onemocněním v publikovaných pracích vedla k rozšíření konceptu šetrné terapie „přemosťující“ (bridging) k alogenní transplantaci krvetvorných buněk i u mladších nemocných s nepříznivým cytogenetickým rizikem nebo z důvodu vstupně horšího celkového stavu v důsledku aktivity onemocnění či infekce s nemožností zahájení intenzivní chemoterapie. Právě následná možnost provedení transplantace po neintenzivních režimech umožňuje podstoupit nejúčinnější formu konsolidační terapie co nejširší skupině nemocných.
Cílená léčba AML přináší specifické výzvy, zejména v oblasti hematologické toxicity. Jak upravujete dávkování venetoklaxu a jak důležitá je individualizace léčby pro udržení kontinuity terapie?
Vysoká účinnost léčby je „vykoupená“ nezanedbatelnou hematologickou toxicitou, která je však dobře řešitelná úpravou dávkování. Iniciální terapie je obvykle nasazena v souladu s registrační studií VIALE-A, to jest 7 dní azacitidinu + 28 dní venetoklaxu s cílovou denní dávkou 400 mg. Po dosažení remise onemocnění lze k podpoře regenerace granulopoezy využít faktory stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), případně zkrátit interval podání venetoklaxu na 21, 14, nebo dokonce 10 dní u nemocných s prolongovanou cytopenií nereagující optimálně na růstové faktory. Cílem individuální úpravy režimu je možnost pravidelného pokračování terapie s dostatečnou regenerací hematopoézy v mezidobí tak, aby nemocný netrpěl komplikacemi vyplývajícími z cytopenie (anemický syndrom, krvácivé projevy či infekce) a současně mohl pokračovat v terapii k zabránění relapsu onemocnění.
AML dnes vnímáme jako molekulárně heterogenní onemocnění. Jaké postavení má v českých podmínkách rychlá molekulárně genetická diagnostika (například FLT3, IDH1/2, NPM1, TP53) z hlediska zahájení léčby? A jakou roli přikládáte sledování minimální (měřitelné) reziduální nemoci (MRD) při dalším vedení terapie?
V Česku máme obecně velmi dobré diagnostické možnosti a vyšetření mutací s prognostickým, respektive terapeutickým významem je dnes již standardem u nemocných s nově diagnostikovaným či relabujícím onemocněním. Vzhledem k dostupnosti řady moderních léků je znalost přítomnosti „cílových“ mutací zcela zásadní pro výběr optimální terapie. Monitorování MRD v průběhu léčby má význam pro optimalizaci terapeutického algoritmu – nedosažení negativity MRD nebo její ztráta v průběhu terapie je vždy varovným signálem neoptimální léčebné odpovědi a nutí nás k zamyšlení nad úpravou strategie (se zvážením transplantační terapie).
Navzdory pokrokům v léčbě zůstává relaps AML klinickou realitou. Jaké jsou možnosti léčby tam, kde 1. linie selhává? A jaká je dostupnost cílených přístupů v našich podmínkách?
Relaps AML je vždy velmi závažná klinická situace. Cílem záchranné (salvage) terapie je dosažení 2. remise onemocnění a následné provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk (HSCT) jako jediné kurativní modality u relabujícího onemocnění. V indikaci „záchranné“ terapie by měly být optimálně použity jiné léky než v 1. linii léčby, například kombinace využívající cílené látky na základě vyšetření mutačního profilu onemocnění, případně jejich kombinace s chemoterapií. Tyto postupy jsou již nyní v Česku standardem péče. Pokud je dostupné některé z probíhajících klinických hodnocení, měla by být s nemocným diskutována i tato možnost, jak se dostat k inovativním postupům, zejména při vyčerpání standardních modalit léčby.
Uvažujete u vybraných pacientů, kteří dosáhnou remise při neintenzivní terapii, o alogenní transplantaci? Jak se tento koncept u nás vyvíjí?
Alogenní HSCT aktuálně představuje nejúčinnější formu konsolidační terapie u nemocných s rizikovým onemocněním. Strategie „šetrné“ léčby přemosťující k alogenní transplantaci je dnes již standardním postupem umožňujícím podstoupit tento výkon i nemocným, kteří iniciálně nebyli indikovaní k intenzivní terapii, ale po dosažení remise u nich byl postup přehodnocen. Možnost neintenzivní iniciální léčby kombinací VEN+AZA lze aplikovat i u nemocných s nepříznivým cytogenetickým nálezem, u nichž lze očekávat neoptimální odpověď na „standardní“ cytostatickou léčbu.
Kam se podle vás terapie AML posune v následujících letech? Předpokládáte například širší využití perorálních kombinací a ambulantních režimů?
Léčebné možnosti u AML se stále velmi dynamicky vyvíjejí. Koncept moderní terapie vychází z důkladného iniciálního vyšetření mutací a potenciálních cílů na nádorových buňkách s využitím kombinace synergicky působících cílených léků. Aktuálně jsou intenzivně zkoumány triplety využívající „základní kostru“ (backbone) VEN+AZA v kombinaci s dalšími cílenými látkami (například inhibitory IDH, FLT3 či meninu) podle charakteru onemocnění.
Ideální terapie AML by samozřejmě měla být individualizovaná, plně perorální pro ambulantní podání, časově omezená a s minimem systémových nežádoucích účinků. Za posledních 10 let se do klinické praxe dostala řada nových léků, které zásadně změnily terapeutické možnosti u AML, a výzkum dále pokračuje s cílem učinit z AML vyléčitelné onemocnění u všech nemocných.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
