Kombinace venetoklaxu s azacitidinem v současnosti představuje standardní přístup u pacientů nevhodných k intenzivní chemoterapii. Jak hodnotíte zkušenosti s touto kombinací v léčbě nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie (AML) u starších a komorbidních nemocných v české reálné praxi?

Zavedení kombinace venetoklaxu s azacitidinem (VEN+AZA) do klinické praxe představovalo zásadní milník v terapii nemocných nevhodných k intenzivní léčbě. Dříve dostupné léčebné modality jako nízkodávkovaný cytosinarabinosid (LDAC) či azacitidin v monoterapii vedly jen k malému počtu remisí s časově omezeným trváním. Medián celkového přežití u nemocných starších 60 let léčených v Česku byl v letech 2007−2017 podle analýzy dat z registru DATOOL 3,5 měsíce, u osob starších 70 let dokonce jen 2,4 měsíce. Tato z dnešního pohledu již historická data jsou dávno překonána a kombinace VEN+AZA představuje pro starší a komorbidní pacienty léčebnou alternativu s vysokým počtem remisí a výrazně delším přežitím než dříve dostupné modality.

Tradiční věková hranice 60 let pro volbu intenzivního režimu se postupně relativizuje. Vidíte prostor pro využití neintenzivních režimů i u vybraných mladších pacientů?

V klinické praxi je důležitý zejména „biologický“ věk nemocného, nikoliv pouze věk „kalendářní“. Pozorovaná efektivita kombinace VEN+AZA u nemocných s rizikovým onemocněním v publikovaných pracích vedla k rozšíření konceptu šetrné terapie „přemosťující“ (bridging) k alogenní transplantaci krvetvorných buněk i u mladších nemocných s nepříznivým cytogenetickým rizikem nebo z důvodu vstupně horšího celkového stavu v důsledku aktivity onemocnění či infekce s nemožností zahájení intenzivní chemoterapie. Právě následná možnost provedení transplantace po neintenzivních režimech umožňuje podstoupit nejúčinnější formu konsolidační terapie co nejširší skupině nemocných.

Cílená léčba AML přináší specifické výzvy, zejména v oblasti hematologické toxicity. Jak upravujete dávkování venetoklaxu a jak důležitá je individualizace léčby pro udržení kontinuity terapie?

Vysoká účinnost léčby je „vykoupená“ nezanedbatelnou hematologickou toxicitou, která je však dobře řešitelná úpravou dávkování. Iniciální terapie je obvykle nasazena v souladu s registrační studií VIALE-A, to jest 7 dní azacitidinu + 28 dní venetoklaxu s cílovou denní dávkou 400 mg. Po dosažení remise onemocnění lze k podpoře regenerace granulopoezy využít faktory stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), případně zkrátit interval podání venetoklaxu na 21, 14, nebo dokonce 10 dní u nemocných s prolongovanou cytopenií nereagující optimálně na růstové faktory. Cílem individuální úpravy režimu je možnost pravidelného pokračování terapie s dostatečnou regenerací hematopoézy v mezidobí tak, aby nemocný netrpěl komplikacemi vyplývajícími z cytopenie (anemický syndrom, krvácivé projevy či infekce) a současně mohl pokračovat v terapii k zabránění relapsu onemocnění.

AML dnes vnímáme jako molekulárně heterogenní onemocnění. Jaké postavení má v českých podmínkách rychlá molekulárně genetická diagnostika (například FLT3, IDH1/2, NPM1, TP53) z hlediska zahájení léčby? A jakou roli přikládáte sledování minimální (měřitelné) reziduální nemoci (MRD) při dalším vedení terapie?

V Česku máme obecně velmi dobré diagnostické možnosti a vyšetření mutací s prognostickým, respektive terapeutickým významem je dnes již standardem u nemocných s nově diagnostikovaným či relabujícím onemocněním. Vzhledem k dostupnosti řady moderních léků je znalost přítomnosti „cílových“ mutací zcela zásadní pro výběr optimální terapie. Monitorování MRD v průběhu léčby má význam pro optimalizaci terapeutického algoritmu –⁠ nedosažení negativity MRD nebo její ztráta v průběhu terapie je vždy varovným signálem neoptimální léčebné odpovědi a nutí nás k zamyšlení nad úpravou strategie (se zvážením transplantační terapie).

Navzdory pokrokům v léčbě zůstává relaps AML klinickou realitou. Jaké jsou možnosti léčby tam, kde 1. linie selhává? A jaká je dostupnost cílených přístupů v našich podmínkách?

Relaps AML je vždy velmi závažná klinická situace. Cílem záchranné (salvage) terapie je dosažení 2. remise onemocnění a následné provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk (HSCT) jako jediné kurativní modality u relabujícího onemocnění. V indikaci „záchranné“ terapie by měly být optimálně použity jiné léky než v 1. linii léčby, například kombinace využívající cílené látky na základě vyšetření mutačního profilu onemocnění, případně jejich kombinace s chemoterapií. Tyto postupy jsou již nyní v Česku standardem péče. Pokud je dostupné některé z probíhajících klinických hodnocení, měla by být s nemocným diskutována i tato možnost, jak se dostat k inovativním postupům, zejména při vyčerpání standardních modalit léčby.

Uvažujete u vybraných pacientů, kteří dosáhnou remise při neintenzivní terapii, o alogenní transplantaci? Jak se tento koncept u nás vyvíjí?

Alogenní HSCT aktuálně představuje nejúčinnější formu konsolidační terapie u nemocných s rizikovým onemocněním. Strategie „šetrné“ léčby přemosťující k alogenní transplantaci je dnes již standardním postupem umožňujícím podstoupit tento výkon i nemocným, kteří iniciálně nebyli indikovaní k intenzivní terapii, ale po dosažení remise u nich byl postup přehodnocen. Možnost neintenzivní iniciální léčby kombinací VEN+AZA lze aplikovat i u nemocných s nepříznivým cytogenetickým nálezem, u nichž lze očekávat neoptimální odpověď na „standardní“ cytostatickou léčbu.

Kam se podle vás terapie AML posune v následujících letech? Předpokládáte například širší využití perorálních kombinací a ambulantních režimů?

Léčebné možnosti u AML se stále velmi dynamicky vyvíjejí. Koncept moderní terapie vychází z důkladného iniciálního vyšetření mutací a potenciálních cílů na nádorových buňkách s využitím kombinace synergicky působících cílených léků. Aktuálně jsou intenzivně zkoumány triplety využívající „základní kostru“ (backbone) VEN+AZA v kombinaci s dalšími cílenými látkami (například inhibitory IDH, FLT3 či meninu) podle charakteru onemocnění.

Ideální terapie AML by samozřejmě měla být individualizovaná, plně perorální pro ambulantní podání, časově omezená a s minimem systémových nežádoucích účinků. Za posledních 10 let se do klinické praxe dostala řada nových léků, které zásadně změnily terapeutické možnosti u AML, a výzkum dále pokračuje s cílem učinit z AML vyléčitelné onemocnění u všech nemocných.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz