Perspektivy biologické léčby astmatu

Astma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, které je doprovázeno bronchiální hyperreaktivitou a reverzibilní obstrukcí. Přes značné pokroky v léčbě však pro část pacientů zůstává astma nadále obtížně léčitelným a závažným onemocněním. Naději přináší nová terapeutika, látky biologické povahy. Tento typ léčby využívá nejčastěji podávání monoklonálních protilátek, rekombinantních cytokinů nebo jejich receptorů. Přímo ovlivňuje receptory nebo mediátory, jejichž funkci nelze ovlivnit nízkomolekulárními léky. Obvykle vykazuje vysokou specificitu k cílové struktuře, čímž je schopna ovlivnit spuštění kaskády zprostředkovaných dějů a funkcí.

Zásahy na úrovni Th1/Th2/Th17

U alergického bronchiálního astmatu převažuje zpravidla tvorba Th2 cytokinů (IL-4, IL-13, IL-5, IL-3) a také Th9 cytokinů (IL-9), i když určitou úlohu zde mohou hrát i Th17 lymfocyty (produkce IL-17).

Blokování IL-4/IL-13

Tyto cytokiny působí na B lymfocyty a vedou k produkci IgE protilátek. Léčba rekombinantním solubilním receptorem pro IL-4 (altrakinceptem) podávaným inhalační formou byla dobře tolerována a vedla ke kontrole symptomů i při vysazení inhalačních kortikosteroidů. Ve stadiu klinických studií jsou monoklonální protilátky proti IL-4 (pascolizumab) a IL-13 (IMA-638, CAT-354, AMG 317). Studie s mutantním IL-4 (pitrakinra) vedly k potlačení eozinofilie a pozdní, alergenem indukované odpovědi.

Blokování IL-5

IL-5 ovlivňuje vyzrávání, vyplavení i aktivaci eozinofilů. Několik klinických studií s monoklonálními protilátkami proti IL-5 (mepolizumab, reslizumab) prokázalo jednoznačný efekt na zastoupení eozinofilů v periferní krvi. Ukazuje se, že antiIL-5 léčba má také význam pro remodelaci dýchacích cest.

Blokování IL-9

Tento cytokin má přímý efekt na diferenciaci a aktivaci žírných buněk a ovlivňuje remodelaci stěny dýchacích cest. Nyní je u pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem testovaná monoklonální protilátka proti IL-9 (MEDI-528).

Blokování TNF-alfa

Tumor nekrotizující faktor (TNF) alfa je prozánětlivým cytokinem s řadou lokálních i systémových účinků. K jeho nadprodukci dochází při Th1 i Th2 odpovědích včetně bronchiálního astmatu. V případě etanerceptu, solubilního rekombinantního receptoru pro TNF-alfa, došlo u pacientů s těžkým astmatem k signifikantnímu zlepšení bronchiální hyperreaktivity, hodnot FEV1 i parametrů kvality života.

Placebem kontrolovaná studie s antiTNF monoklonální protilátkou infliximabem potvrdila u středně těžkého astmatu 50% redukci lehkých exacerbací.

Blokování membránových molekul

V současnosti je testována monoklonální protilátka proti nízkoafinitnímu receptoru pro IgE (CD23). Po jejím podání došlo k 40% poklesu hladiny IgE, inhibici alergenem navozené proliferace mononukleárních buněk a potlačení tvorby prozánětlivých cytokinů.

Protilátka proti alfa-podjednotce receptoru pro IL-2 (CD25) daclizumab zlepšila funkční parametry a vedla k redukci periferní eozinofilie u pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem.

Další perspektivní možností je zablokování adhezivních molekul. Monoklonální protilátka proti integrinu VLA-4 natalizumab však kromě minimálního účinku na astma vedla u části pacientů k progresivní multifokální leukoencefalopatii. V současnosti probíhají u astmatiků studie s nízkomolekulárním selektinovým antagonistou (bimosiamose) a proteinem antagonizujícím VLA-4 molekulu (valategrast).

AntiIgE léčba

Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti Fc-oblasti molekuly IgE. Její podání má za následek pokles cirkulujících IgE a potlačení exprese vysokoafinitních receptorů pro IgE na bazofilech, žírných i dendritických buňkách. Tato léčba by měla být indikována výhradně u osob s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kde dochází k přetrvávání příznaků onemocnění i při vysokých dávkách inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů (LABA).

Závěr

V současnosti jsou testovány desítky různých biologik se snahou cíleně zasáhnout do patogenetických mechanismů bronchiálního astmatu. Je docela možné, že některé zásahy budou úspěšné jen u přesně definovaných skupin pacientů, což vyžaduje správné určení fenotypu před léčbou. Nicméně nelze také vyloučit, že optimální cíl imunomodulačního zásahu ještě nebyl nalezen.

(mik)

Zdroje: Stříž Ilja. Novinky v léčbě astmatu – perspektivy biologické léčby. Lékařské listy. 2011, roč. 60, č. 2, s. 21–23.

Braunová Jaroslava. Biologická léčba astmatu – historie a budoucnost nových léčebných možností: Remedia. 2010, roč. 20, č. 1, s. 69–72.

Sedlák Vratislav, Koblížek Vladimír. Budoucí léčba astma bronchiale, Klinická farmakologie, 2010. 24 (2): 71–74.