Jsou topické inhibitory kalcineurinu opravdu takovými démony?

Pomocník, nebo nepřítel?

Pamatujete si ještě, co jste dělali v roce 2000? Pokud je Vaším oborem dermatologie, možná jste s napětím očekávali příchod topického takrolimu a pimekrolimu na trh. Tyto inhibitory kalcineurinu se rychle staly zásadními pomocníky v boji proti atopické dermatitidě a dalším dermatózám. Navzdory prokázanému benefitu u dospělých i dětí s atopickou dermatitidou a dobrým zkušenostem s jejich bezpečností a tolerabilitou se ovšem pár let po jejich příchodu na trh začalo velmi hlasitě mluvit o jejich nežádoucích účincích. V USA byly dokonce zařazeny mezi léky, které mají black box warning − černě orámované varování před nebezpečnými nežádoucími účinky, jež mohou pacienti najít v příbalovém letáku. Jeho obsah byl až děsivý − upozorňovalo na riziko nádorů kůže a lymfomů. Používání těchto léků v topických formách se následně dramaticky snížilo.

Lék pomáhá, rámeček zůstává

Ale pokračujme ve vzpomínání. V roce 2005 ještě nikdo z nás nevěděl, že jednou bude existovat iPhone. V roce 2020 trávíme mnoho času zahleděni do svých chytrých telefonů, a přestože se náš život takto proměnil, na černém rámečku se nezměnilo vůbec nic.

Snad každý dermatolog má vlastní zkušenosti s těmito léčivy a pravděpodobně ví i o řadě klinických jednotek, u nichž se prokázal terapeutický efekt − například vitiligo, psoriáza obličeje či genitálií, inverzní psoriáza, seboroická dermatitida, kontaktní dermatitida, lichen planus a sclerosus, morphea a kožní lupus. U dalších dermatóz se tyto léky běžně používají, ačkoliv účinek není formálně tak dobře prokázaný − například v případech refrakterního granuloma faciale nebo bércových vředů.

Široký protizánětlivý účinek

Mechanismus účinku topických inhibitorů kalcineurinu spočívá v potlačení produkce prozánětlivých cytokinů. Napřed se navážou na makrofilin 12 (neboli FKBP 12) v cytoplazmě cílových buněk, poté inhibují aktivaci žírných buněk a neutrofilů. Pimekrolimus svůj účinek realizuje přes T lymfocyty a žírné buňky, takrolimus také redukuje funkci bazofilů a eozinofilů, a zároveň indukuje apoptózu Langerhansových buněk. To vysvětluje široký protizánětlivý účinek. Na králičím modelu se ukazuje, že mohou rovněž pomáhat v prevenci rozvoje hypertrofických jizev.

Bezpečnost, tolerabilita a management nežádoucích reakcí

Tolerance vůči těmto přípravkům je obecně velmi dobrá, pouze bezprostředně po aplikaci někteří pacienti pociťují pálení, pruritus, případně pozorují erytém v místě aplikace − především dospělí, v menší míře i děti. K jejich zmírnění přispívá jednak aplikace preparátů, které zlepšují kožní bariéru, jednak vychlazení topického inhibitorů kalcineurinu před jeho použitím.

Závažné nežádoucí příhody jako těžké alergická reakce nebo akutní renální selhání jsou vzácné. Častěji se vyskytují impetigo či herpetický ekzém, případně trichomegalie. Z dlouhodobého hlediska není riziko rozvoje lymfomu vyšší než v obecné populaci, mezi rizikem lymfomu a aplikací topických inhibitorů kalcineurinu nebyl prokázán příčinný vztah.

Čas ukáže

Jaké to bude, až se dermatologové v roce 2040 podívají zpět na rok 2020? Bude to s úsměvem a pocitem uspokojení, že topické inhibitory kalcineurinu se zbavily toho zlověstného varování, a třeba dokonce i rozšířily svůj seznam indikací?

(pez)

Zdroj: Heymann W. R. Topical tacrolimus topics. Dermatology World Insights and Inquiries 2020 Aug 26; 2 (34). Dostupné na: www.aad.org/dw/dw-insights-and-inquiries/2020-archive/august/topical-tacrolimus