Fenofibrát v prevenci progrese diabetické retinopatie –⁠ od sekundárních analýz k důkazům ze studie LENS

Chybějící léčba diabetické retinopatie

Diabetická retinopatie je častá –⁠ ač preventabilní –⁠ závažná komplikace diabetu mellitu (DM) s významným dopadem na invaliditu. Celosvětově postihuje přes 125 milionů jedinců a s rostoucí prevalencí DM (v roce 2025 odhadem 589 milionů; odhadovaná prevalence v roce 2050 až 853 milionů) lze očekávat další nárůst výskytu DR. Navzdory pokrokům v léčbě zůstává přední příčinou slepoty bez existence nízkonákladové a efektivní intervence k prevenci a zpomalení její progrese.¹ 

DR úzce koreluje s dlouhodobou hyperglykémií, nicméně její patogeneze je multifaktoriální a zahrnuje chronický zánět, oxidační stres, zvýšenou vaskulární permeabilitu nebo aktivaci mikroglií.¹ V Česku je evidováno přibližně 100 tisíc osob s diabetickou retinopatií, přičemž asi u 2 tisíc z nich způsobila slepotu.² 

Jak může pomoci aktivace PPAR-α

Experimentální modely ukazují, že aktivace receptorů alfa aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR-α) zlepšuje klíčové buněčné děje podílející se na vzniku DR. PPAR-α je exprimován i v lidské sítnici. Jako agonisté tohoto receptoru působí léčiva ze skupiny fibrátů, zejména fenofibrát, který je standardně indikovaný k léčbě dyslipidémie.

Sekundární analýzy kardiovaskulárních (KV) studií s fenofibrátem konzistentně naznačily příznivý vliv na výskyt a závažnost DR.^{1, 3} Tento efekt byl následně potvrzen v randomizované studii LENS, jež prokázala, že časné podání fenofibrátu statisticky i klinicky významně zpomaluje progresi DR, a to nezávisle na kontrole glykémie.⁴

Pozorované efekty jsou pravděpodobně nezávislé na hypolipidemickém působení a spíše zprostředkované přímým působením na oko, pravděpodobně přes aktivaci PPAR-α s následným ovlivněním zánětu, vaskulární permeability, neuroprotekce a retinální mikrocirkulace.¹ Jakou evidenci tedy máme v současné době k dispozici?

První signály o působení na mikrovaskulární komplikace

Klíčová data o možném benefitu použití fenofibrátu k léčbě diabetické retinopatie vyplynula z doplňkových analýz studií FIELD, ACCORD-LIPID a dílčí studie ACCORD-EYE.^{5, 6}

Snížení potřeby laserové terapie DR

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)⁵ bylo multicentrické randomizované hodnocení s 9795 pacienty ve věku 50–75 let s DM 2. typu (DM2), kteří byli randomizováni k užívání fenofibrátu 200 mg/den (n = 4895) nebo placeba (n = 4900). Shromažďovány byly dále informace týkající se laserové léčby DR −⁠ jakožto předem specifikovaného terciárního cílového parametru hlavní studie. 

Ukázalo se, že laserový zákrok byl častěji potřebný u nemocných s horší kontrolou glykémie nebo krevního tlaku (TK) oproti těm s dobrou kontrolou, a také u osob s větší zátěží klinickým mikrovaskulárním onemocněním. Nebyl prokázán vliv koncentrace lipidů v plazmě. Laserová léčba byla ve fenofibrátové skupině indikovaná významně méně často (3,4 % vs. 4,9 % probandů v placebovém rameni: poměr rizik [HR] 0,69; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,56–0,84; p = 0,0002). Progrese preexistující retinopatie o 2 stupně byla také méně častá u pacientů, kteří užívali fenofibrát, oproti účastníkům na placebu (3,1 vs. 14,6 %; p = 0,004). Explorativní kompozitní cílový ukazatel výskytu progrese retinopatie o 2 stupně nebo makulárního edému nebo laserové léčby byl významně nižší ve skupině s fenofibrátem než při podávání placeba (HR 0,66; 95% CI 0,47–0,94; p = 0,022).⁵

Snížení rychlosti progrese DR

Studie ACCORD⁶ sledovala 10 251 pacientů s DM2 s vysokým KV rizikem, kterým byla nasazena intenzivní či standardní léčba pro snížení glykémie (cílová hladina glykovaného hemoglobinu < 42 mmol/mol, resp. 53–63 mmol/mol) a zároveň hypolipodemická terapie (simvastatin v kombinaci se 160 mg fenofibrátu/den či placebem) nebo léčba hypertenze (cílová hodnota systolického TK /sTK/ < 120 či < 140 mmHg). Část populace (n = 2856) byla v podstudii ACCORD-EYE hodnocena z hlediska účinků uvedených intervencí na progresi diabetické retinopatie po 4 letech sledování. Sledovanými ukazateli byly progrese DR ≥ 3 stupně na škále závažnosti ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale) a rozvoj DR vyžadující laserovou fotokoagulaci nebo vitrektomii.

Po 4 letech sledování byla míra progrese DR nižší při intenzivní terapii hyperglykémie oproti standardní léčbě (7,3 vs. 10,4 %: adjustovaný poměr šancí [aOR] 0,67; 95 % CI 0,51–0,87; p = 0,003), při intenzivní kombinované terapii dyslipidémie (6,5 % s fenofibrátem vs. 10,2 % s placebem: aOR 0,60; 95 % CI 0,42–0,87; p = 0,006) a statisticky nevýznamně při standardní léčbě hypertenze (10,4 na intenzivní vs. 8,8 % na standardní terapii: aOR 1,23; 95% CI 0,84–1,79; p = 0,29). Výsledky studie tedy prokázaly, že intenzivní kontrola glykémie a intenzivní kombinovaná léčba dyslipidémie snižuje rychlost progrese diabetické retinopatie.⁶

Studie LENS –⁠ snížení progrese DR potvrzeno

Nedávno ukončená multicentrická randomizovaná studie LENS měla za cíl vyhodnotit efekt fenofibrátu na progresi DR se sledováním rozvoje DR, makulopatie nebo nutnosti léčby DR či makulopatie (indikace intravitreálních léčiv, retinální laser, vitrektomie). Do hodnocení byli zařazení dospělí pacienti s DM 1. či 2. typu a počínající DR či makulopatií nevyžadující odeslání ke specialistovi. Randomizováni byli k podání fenofibrátu ve formě nanočástic (145 mg/den; n = 576) nebo placeba (n = 575), přičemž při snížené glomerulární filtraci (eGFR 40–59 ml/min/1,73 m²) byl fenofibrát podáván každý druhý den.⁴

Studie přinesla jasné důkazy o přínosu při střednědobém sledování (4–5 let). Ve skupině s fenofibrátem byla frekvence jakékoliv progrese DR či makulopatie méně častá (32,1 % vs. 40,2 % v placebovém rameni: HR 0,74; 95% CI 0,61–0,90).⁴

Závěr

Slibné předběžné důkazy z klinických hodnocení zaměřených na kardiovaskulární výsledky terapie fenofibrátem naznačily, že by aktivace PPAR-α mohla mít potenciál i v prevenci progrese diabetické retinopatie. Tato zjištění nyní potvrdila randomizovaná kontrolovaná studie LENS s dobou sledování až 5 let. Zdá se, že pozorovaný přínos nesouvisí s hypolipidemickým účinkem fibrátů, ale spíše s jejich přímým působením na sítnici. V tuto chvíli je prioritní další výzkum, zejména s ohledem na vybrané pacientské populace (nemocní s DM1 nebo diabetickým makulárním edémem).³

(lexi)

Zdroje:
1. Parra-Pineda A., Lizarazo-Bocanegra S., Villalba-Montero L. F. et al. Fenofibrate and diabetic retinopathy. Diabetes Ther 2025 Sep; 16 (9): 1763–1777, doi: 10.1007/s13300-025-01774-z.
2. První diabetologové vyšetřují pacientům také zrak, s využitím AI tak předcházejí závažné retinopatii. VZP ČR, 13. 4. 2023. Dostupné na: www.vzp.cz/o-nas/aktuality/prvni-diabetologove-vysetruji-pacientum-take-zrak-s-vyuzitim-ai-tak-predchazi-zavazne-retinopatii
3. Dissanayake H. A., Kiire C. A., Preiss D., Tan G. D. The use of fenofibrate in diabetic retinopathy: narrative review. J Diabetes Complications 2025 Oct; 39 (10): 109135, doi: 10.1016/j.jdiacomp.2025.109135.
4. Preiss D., Logue J., Sammons E. et al. Effect of fenofibrate on progression of diabetic retinopathy. NEJM Evid 2024; 3 (8): EVIDoa2400179, doi: 10.1056/EVIDoa2400179.
5. Keech A. C., Mitchell P., Summanen P. A. et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370 (9600): 1687–1697, doi: 10.1016/S0140-6736(07)61607-9.
6. Chew E. Y., Ambrosius E. T., Davis M. D. et al; ACCORD Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363 (3): 233–244, doi: 10.1056/NEJMoa1001288.