Cesta pacienta se spinální muskulární atrofií – od stanovení diagnózy k přelomové léčbě

Revoluce díky vědě

SMA je vzácné autosomálně recesivní onemocnění způsobené mutací v genu SMN1, která způsobuje nedostatek funkčního proteinu SMN v motorických neuronech. Důsledkem je postupná degenerace předních rohů míšních a motorických jader, vedoucí k progresivní svalové slabosti a atrofii. Nejzávažnější forma (SMA typu 1) byla donedávna nejčastější genetickou příčinou úmrtí v kojeneckém věku.

Incidence SMA se odhaduje zhruba na 1 : 6000 až 10 000 živě narozených. V Česku tedy přijde ročně na svět přibližně 10 dětí s tímto onemocněním. Ještě před několika lety měla většina těchto pacientů velmi nepříznivou prognózu. Děti s nejtěžšími formami se dožívaly zpravidla do 2 let věku, mírnější formy vedly k trvalému upoutání na invalidní vozík a nutnosti intenzivní podpůrné péče. V poslední dekádě však léčba SMA prošla doslova revolucí. Vývoj kauzálních terapií zaměřených na genetickou podstatu SMA zásadně změnil osudy pacientů a proměnil dříve beznadějnou diagnózu v léčitelné onemocnění. Zásadní podmínkou je však časně stanovená diagnóza a brzká terapie. Jen tak lze zlepšit délku a kvalitu života nemocných.

Kritické okno příležitosti – věk jako klíčový faktor

Diagnóza SMA bývala historicky stanovena až po nástupu klinických příznaků – typicky v podobě generalizované hypotonie a svalové slabosti u kojence či batolete v případě závažnějších forem, případně pozdější ztráty motorických dovedností u lehčích forem. Tradiční diagnostická odysea začínala u neurologa, pokračovala elektromyografickým a laboratorním vyšetřením, eventuálně magnetickou rezonancí a výjimkou nebyla ani svalová biopsie. Zásadní průlom přinesly molekulárně genetické testy, které jsou dnes zlatým standardem diagnostiky SMA a umožňují přímé potvrzení delece/mutace genu SMN1 a současně stanovení počtu kopií SMN2, který částečně kompenzuje chybějící gen SMN1. Pacienti s ≥ 4 kopiemi mají obecně mírnější průběh onemocnění a lepší odpověď na léčbu.

Další milník na cestě ke včasné diagnostice nastal s novorozeneckým screeningem, který byl v roce 2024 zaveden i v Česku. Vyšetření ze suché kapky krve z paty novorozence je dobrovolné, plně hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění a probíhá se souhlasem rodičů současně se screeningem dalších vrozených vad. Umožňuje zachytit SMA ještě před projevem prvních symptomů a zahájit léčbu v nejčasnějším možném období. Věk při zahájení terapie je totiž nejdůležitějším faktorem určujícím její úspěšnost. Děti léčené presymptomaticky mají významně lepší prognózu než ty, u kterých léčba začala až po výskytu příznaků. U SMA typu 1 může včasná léčba znamenat rozdíl mezi schopností samostatného sezení či chůze a celoživotní závislostí na umělé plicní ventilaci.

Data z klinických studií ukazují, že kojenci s SMA typu 1 léčení před 6. měsícem věku dosahují motorických milníků, které by bez léčby nikdy nezvládli – 51 % z nich je schopno samostatného sedu, a mnozí dokonce chodí. Naproti tomu při zahájení léčby po 6. měsíci věku je cílem především zastavení progrese a zachování stávajících funkcí. U pacientů s mírnějšími formami SMA (typ 2 a 3) léčba také přináší významné benefity: Zpomaluje progresi svalové slabosti, zlepšuje vytrvalost a kvalitu života. Pacienti si déle udrží schopnost chůze, mají méně respiračních komplikací a celkově lepší prognózu. Je však důležité, aby rodiny měly realistická očekávání – terapie nedokáže vrátit již ztracené motorické neurony, může ovšem zachránit ty zbývající.

Nervosvalová centra − brána ke specializované péči

V Česku funguje síť nervosvalových center, do jejichž péče je klíčové předat pacienty co nejdříve po stanovení diagnózy. Česká centra jsou na špičkové úrovni – konkrétně ta ve FN Motol v Praze a FN Brno jsou dokonce členy prestižní Evropské referenční sítě pro nervosvalová onemocnění (ERN EURO-NMD), což potvrzuje jejich excelenci v mezinárodním měřítku. Tato centra umožní časný výběr a indikaci vhodné léčby.

Úspěch léčby SMA ovšem není určen pouze výběrem léku a věkem při zahájení terapie. Zásadní roli hraje komplexní multidisciplinární péče. Multidisciplinární tým v centru obvykle zahrnuje dětského neurologa, plicního specialistu, rehabilitačního lékaře a fyzioterapeuty, ortopeda, specialistu na výživu, případně kardiologa a další odborníky. Nezbytnou součástí péče je i psychosociální podpora pomáhající rodinám zvládnout emoční a sociální zátěž spojenou s chronickým onemocněním.

Éra specifických terapií

Průlom v léčbě SMA nastal v Evropě v roce 2017. Od tohoto zlomového okamžiku byly postupně schváleny první 3 chorobu modifikující přípravky cílené na zvýšení hladiny proteinu SMN. Všechny dostupné terapie se zaměřují na molekulární podstatu SMA a díky odlišnému mechanismu umožňují nahrazovat chybějící protein SMN různými cestami.

• Nusinersen byl v roce 2017 prvním schváleným lékem a zásadně změnil osud dětí s SMA – mnoho dříve fatálních případů SMA typu 1 dnes díky němu žije déle a dosahuje vývojových milníků, které by bez léčby nebyly možné. Aplikuje se intratekálně, váže se na pre-mRNA SMN2 a vede k produkci funkčního proteinu SMN. Léčba je indikovaná prakticky pro všechny typy SMA bez věkového omezení a v klinických studiích prokázala výrazné zlepšení motorických funkcí a přežití. Nevýhodami jsou nutnost celoživotních opakovaných lumbálních punkcí a pozvolnější nástup účinku.
• Onasemnogen abeparvovek je genová terapie, která pomocí jednorázové intravenózní infuze dodá do organismu prostřednictvím virového vektoru AAV9 funkční kopii genu SMN1. Po jedné infuzi tak tělo pacienta začne produkovat vlastní protein SMN. Tato terapie získala v Evropě registraci v roce 2020 a podává se zpravidla u dětí do 2 let věku (v Česku je hrazena u pacientů do 3 let a 13,5 kg hmotnosti), a to s nejzávažnějšími formami SMA. Pokud se léčba aplikuje včas, v ideálním případě u presymptomatických kojenců, mohou díky ní pacienti dosahovat i normálních motorických milníků (samostatný sed, lezení, chůze bez opory...), čehož by bez ní nikdy nedosáhli. Ani tato terapie však není všemocná a u již symptomatických pacientů často „jen“ stabilizuje stav či zpomalí progresi. Po podání je nutné pečlivé sledování nežádoucích účinků (hlavně hepatotoxicity) a několik týdnů trvající kortikoterapie. V Česku bylo díky úhradě pojišťovnou tímto lékem léčeno již několik desítek pacientů, což naši zemi řadí k absolutní světové špičce v dostupnosti inovativní genové léčby SMA.
• Risdiplam je perorální lék, který podobně jako nusinersen prostřednictvím pre-mRNA genu SMN2 zvyšuje tvorbu plnohodnotného proteinu SMN. Risdiplam byl schválen v EU v roce 2021 pro pacienty od 2 měsíců věku včetně dospělých, v roce 2023 pak byla schválená indikace rozšířena i na děti mladší 2 měsíců. Výhodou je perorální forma a systémový účinek. Podobně jako u předchozích léků platí, že nejlepší výsledky mají časně léčené děti – u mnoha z nich dochází k výraznému motorickému zlepšení. Vzhledem k perorálnímu způsobu podání se risdiplam stal pro řadu pacientů, kteří trpí těžkou skoliózou, první volbou. Klinické studie a reálná praxe ukazují, že i u starších osob a u dlouhodobě nemocných může léčba modifikátory SMN vést alespoň ke stabilizaci choroby a subjektivnímu zlepšení výdrže a zmírnění únavy.

Volba optimální terapie pro konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů – věku a hmotnosti dítěte, typu SMA a aktuálním klinickém stavu, ale i logistických a sociálních ohledech. Dlouhodobá data o účinnosti i bezpečnosti těchto terapií zatím chybějí a rozhodnutí je komplexní. Patří tak jednoznačně do rukou odborníků v kontextu pečlivé diskuse s rodiči, případně samotnými pacienty, obeznámenými s potenciálními riziky i realistickými očekáváními. Jednoznačně však platí, že primárním cílem je zahájit léčbu co nejdříve od stanovení diagnózy – ideálně ještě před nástupem příznaků, neboť časná intervence jednoznačně vede k nejlepším výsledkům.

Výzvy do budoucna

Nové terapeutické možnosti zásadně změnily prognózu pacientů se SMA. Děti léčené včas se dožívají vyššího věku a často dosahují motorických milníků, které by dříve nebyly možné. Přesto není zdaleka vyhráno. Mezi hlavní nevyřešené otázky patří:

Nedokonalost současných terapií.

Léčba SMA sice významně zpomaluje progresi, ale nemoc zcela nevyléčí – zvláště u později léčených pacientů přetrvávají trvalé následky. Výzkum proto směřuje k doplňkovým přístupům, jako jsou myostatinové inhibitory, protizánětlivé a neuroprotektivní látky nebo genová modulace dalších patogenetických drah.

Potřeba dlouhodobého sledování.

S prodlužující se délkou života pacientů narůstá potřeba řešit nové klinické otázky: jak dlouho terapii podávat, jak sledovat účinnost a případnou toxicitu, jaké výstupy (např. motorické funkce, kvalita života, potřeba ventilace) standardizovat a jak vyhodnocovat léčebnou odpověď.

Udržitelnost financování.

Cena léčby 1 pacienta může přesáhnout desítky milionů korun, u genové terapie až 50 milionů.

Nová kapitola v příběhu SMA

Cesta pacienta se SMA se během několika let radikálně změnila – od novorozeneckého screeningu přes rychlé odeslání do specializovaného centra až po personalizovanou cílenou léčbu. Děti, které se dnes s tímto onemocněním narodí, mají díky vědeckému pokroku, inovativní terapii a koordinované péči reálnou šanci na plnohodnotný život. Abychom tento příslib naplnili, musíme dále rozvíjet multidisciplinární přístupy, sledovat dlouhodobé efekty a bezpečnost genové terapie, a to i v dalších generacích, a hledat nové způsoby, jak léčbu zefektivnit i zpřístupnit všem, kteří ji potřebují.

(dos)

Zdroje:
1. Yeo C. J. J., Tizzano E. F., Darras B. T. Challenges and opportunities in spinal muscular atrophy therapeutics. Lancet Neurol 2024 Feb; 23 (2): 205–218, doi: 10.1016/S1474-4422(23)00419-2.
2. Angilletta I., Ferrante R., Giansante R. et al. Spinal muscular atrophy: an evolving scenario through new perspectives in diagnosis and advances in therapies. Int J Mol Sci 2023; 24 (19): 14873, doi: 10.3390/ijms241914873.
3. Gowda V. L., Fernandez-Garcia M. A., Jungbluth H., Wraige E. New treatments in spinal muscular atrophy. Arch Dis Child 2023; 108 (7): 511–517, doi: 10.1136/archdischild-2021-323605.
4. Balaji L., Farrar M. A., D'Silva A. M., Kariyawasam D. S. Decision-making and challenges within the evolving treatment algorithm in spinal muscular atrophy: a clinical perspective. Expert Rev Neurother 2023; 23 (7): 571–586, doi: 10.1080/14737175.2023.2218549.
5. Bagga P., Singh S., Ram G. et al. Diving into progress: a review on current therapeutic advancements in spinal muscular atrophy. Front Neurol 2024 May 24; 15: 1368658, doi: 10.3389/fneur.2024.1368658.
6. Haberlová J., Slabá A., Hedvičáková P., Doušová T. Spinální svalové atrofie – diagnostika, léčba, výzkum. Neurologie pro praxi 2016; 17 (6): 361–365.
7. SMA – odborné materiály. Neuromuskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP. Dostupné na: www.neuromuskularni-sekce.cz/index.php?pg=odborne-materialy--sma
8. SMAlíci, z. s. – pacientská organizace pro spinální muskulární atrofii. Dostupné na: www.smaci.cz
9. Program: Spinální muskulární atrofie. Národní screeningové centrum. Dostupné na: https://nsc.uzis.cz/program/spinalni-muskularni-atrofie