Carfilzomib

Carfilzomib je inhibitor proteazomu druhé generace. Jeho protinádorový účinek je zprostředkován selektivní a ireverzibilní inhibicí proteazomu v myelomových buňkách. Proteazom je zapojen do proteinového metabolismu buňky. Důsledkem jeho inhibice je hromadění nefunkčních proteinů a zásah do signálních drah, který způsobí narušení adheze myelomových buněk, potlačení angiogeneze, zastavení buněčného cyklu, omezení reparace genomové DNA a indukci apoptózy nádorových buněk.

Carfilzomib má díky své odlišné chemické struktuře, biologickým vlastnostem, mechanismu účinku a ireverzibilitě inhibice proteazomu oproti inhibitoru první generace (bortezomib) několik výhod v podobě zvýšené účinnosti a bezpečnosti lékového profilu s absencí významnější neurotoxicity (Jagannath, 2010; Lonial, 2011; Siegel, 2013). Překonání rezistence k bortezomibu v preklinických studiích (Kuhn, 2007; Demo, 2007; Suzuki, 2009) bylo potvrzeno i v klinických studiích fáze I/II (Lonial, 2011).

Carfilzomib (Kyprolis^®, Onyx Pharmaceuticals) byl v červenci 2012 v USA schválen Federálním úřadem pro kontrolu léčiv (FDA) pro léčbu pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM), kteří absolvovali nejméně dvě předchozí linie léčby včetně bortezomibu a imunomodulační látky, a u kterých došlo k progresi onemocnění do 60 dnů od ukončení poslední terapie. V současné době probíhají přípravy registrace léku pro léčbu nemocných s RRMM Evropskou lékovou agenturou. V České republice se připravuje použití carfilzomibu u RRMM po schválení SÚKL v rámci Specifického léčebného programu.

Klinické studie u mnohočetného myelomu

1 Carfilzomib u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM (RRMM)

MONOTERAPIE

Účinnost a bezpečnost carfilzomibu v dávce 20–27 mg/m² v monoterapii byla u nemocných s RRMM testována v řadě klinických studií fáze II. PX-171-003-A1 byla klíčovou studií pro registraci léku v USA pro léčbu RRMM. Účinnost carfilzomibu v monoterapii byla potvrzena na souboru 266 významně předléčených nemocných (průměrně 5 léčebných linií) bortezomibem a imunomodulační látkou (thalidomid nebo lenalidomid). Většina pacientů byla refrakterní na poslední použitý režim. Celkové léčebné odpovědi dosáhlo 24 % nemocných. Medián doby trvání léčebné odpo-vědi (Duration of Response; DOR) byl 7,4 měsíce (Siegel, 2010).

V rámci klinické studie fáze II byl hodnocen efekt monoterapie carfilzomibem u pacientů s RRMM, kteří v předchozích liniích léčby bortezomibem léčeni nebyli (Vij, 2012). Těmto nemocným byla podávána fixní dávka carfilzomibu 20 mg/m² i.v. (kohorta 1; n = 59) nebo zvyšující se dávka carfilzomibu 20 mg/m² i.v. v prvním cyklu a 27 mg/m² i.v. ve všech následujících cyklech (kohorta 2; n = 70). V kohortě 1 dosáhlo celkové léčebné odpovědi (ORR) 42,4 % pacientů, medián TTP 8,3 měsíce, medián DOR 13,1 měsíce. V kohortě 2 ORR 52,2 %, medián TTP a DOR nebyl dosažen. Dávka 27 mg/m²se vstupním testovacím podáním 20 mg/m² byla doporučena pro první randomizovanou studii.

Randomizovaná klinická studie fáze III –⁠ FOCUS studovala protinádorový efekt carfilzomibu v dávce 27 mg/m² v monoterapii u významně předléčených pacientů s RRMM proti podávání nejlepší podpůrné léčby (BSC). U skupiny léčené carfilzomibem se statisticky významně zvýšil počet nemocných s dosažením léčebné odpovědi ORR 19,1 % vs. 11,4 % (p = 0,0305). U vysoce předléčené skupiny nemocných se nepodařilo dosáhnout prodloužení celkového přežití (10,2 vs. 10,0 měsíců) a přežití bez progrese onemocnění (3,7 vs. 3,3 měsíce) pomocí monoterapie v nízké dávce oproti kombinované paliativní léčbě. Jedním z nepřímých výstupů této studie je i doporučení používat carfilzomib ve vstupní vyšší dávce a v kombinovaném režimu nejméně s glukokortikoidy. To je předmětem dalších studií (Ludwig, 2014).

Výsledky léčby carfilzomibem u pacientů s RRMM jsou uvedeny v tabulce 3.

KOMBINOVANÉ REŽIMY

K dispozici jsou výsledky několika klinických studií fáze I/II u RRMM hodnotící carfilzomib v kombinovaných režimech s jinými léky. Režimy dosahují podle míry předléčení léčebné odpovědi v 33–87 % případů. Zásadní jsou výstupy z randomizované studie fáze III –⁠ ASPIRE, ve které byl carfilzomib v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (C/LEN/DEX) porovnán s režimem LEN/DEX. Ve skupině C/LEN/DEX bylo dosaženo vyššího počtu ORR (87,4 % vs. 66,9 %) a delšího mediánu DOR (28,6 vs. 21,2 měsíce). Výstupy interní analýzy potvrdily statisticky významné prodloužení PFS ve skupině léčené C/LEN/DEX (26,3 vs. 17,6 měsíce; p < 0,0001). U celkového přežití ve dvou letech je patrný trend k prodloužení při použití režimu C/LEN/DEX (Stewart, 2014).

Jiná závažná pozorování

Výraznou předností carfilzomibu je, že nezpůsobuje závažnou polyneuropatii ani nezhoršuje polyneuropatii související s předchozí neurotoxickou léčbou. Carfilzomib je tedy možné podávat nemocným s pre-existující polyneuropatií (Jagannath, 2010; Siegel, 2013).

Účinnost carfilzomibu byla potvrzena i u významně předléčených pacientů s RRMM, jejichž předchozí léčba zahrnovala bortezomib a imunomodulační látku (thalidomid nebo lenalidomid) (Siegel, 2010). Carfilzomib nevykazuje zkříženou rezistenci s bortezomibem (Lonial, 2011). Výhodou léku je rychlý nástup léčebné odpovědi (Wang, 2011).

Carfilzomib lze bezpečně podávat u pacientů s renálním selháním bez nutnosti redukovat dávku léku (Badros, 2010).

Stále není ujasněno optimální dávkování. Novější studie používají dávky až 56 mg/m² a nejnovější studie ověřují možnost jedné týdenní dávky.

Vedlejší účinky a tolerance carfilzomibu

Carfilzomib má příznivý profil bezpečnosti bez vyskytující se kumulativní toxicity a neurotoxicity (Siegel, 2010; Vij, 2012; Jagannath, 2010, 2012). Nejčastějším nežádoucím účinkem je hematologická toxicita, únava, nevolnost, průjem, dušnost a horečka. V randomizované studii fáze III ASPIRE (C/LEN/DEX vs. LEN/DEX) byly s použitím carfilzomibu spojeny tyto specifické nehematologické vedlejší účinky: průjem (42,3 % vs. 33,7 %), únava (32,9 % vs. 30,6 %) a kašel (28,8 % vs. 17,2 %). K srdečnímu selhání došlo u 6,4 % nemocných. Výskyt významné periferní neuropatie –⁠ stupně ≥ 3 byl nízký (2,6 %) (Stewart, 2014).

Většina nežádoucích účinků carfilzomibu je zvládnutelná pomocí vhodných profylaktických opatření, přerušením podávání, případně úpravou dávky léku. Upřesňuje se vliv carfilzomibu na srdeční funkce, zvláště u nemocných s preexistujícím postižením srdce. Do vydání guidelines však není k dispozici žádná závazná analýza (Wang, 2013).

Optimální dávka carfilzomibu není stanovena. Dle SPC léku registrovaného v USA se carfilzomib podává intravenózně den 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v 28denních cyklech. V prvním cyklu je lék podáván v dávce 20 mg/m² i.v. V případě tolerance léku se od druhého cyklu dávka zvyšuje na 27 mg/m². Léčba pokračuje do progrese onemocnění. Redukční kroky v případě výskytu toxicity jsou 20 mg/m² a 15 mg/m².

Ke snížení rizika rozvoje renální insuficience a syndromu nádorového rozpadu při podávání carfilzomibu je doporučena dostatečná hydratace –⁠ pitným režimem a podáním 250–500 ml fyziologického roztoku i.v. před a podle potřeby po aplikaci carfilzomibu. Před aplikací carfilzomibu je ke snížení rizika systémové reakce po infuzi doporučeno podat premedikaci dexametazonem 4 mg p.o. nebo i.v., pokud není dexametazon součástí kombinovaného chemoterapeutického režimu. Je doporučena profylaxe herpetických infekcí (acyklovir) (Kyprolis^® SPC, 2012).

Doporučení pro léčbu carfilzomibem

• Carfilzomib je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem. Doposud není registrován v EU a jeho indikací v době do registrace je progredující refrakterní onemocnění po vyčerpání dostupné léčby (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).
• Carfilzomib nemá být používaný v monoterapii (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib), ale nejméně s dexametazonem (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV). Nejúčinnější kombinací v relapsu onemocnění s prokázaným přínosem je kombinace s dexametazonem a lenalidomidem (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).
• Carfilzomib se podává intravenózně den 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v 28denních cyklech. V prvním cyklu je lék podáván v dávce 20 mg/m² i. v. V případě tolerance léku se od druhého cyklu dávka zvyšuje na 27 mg/m². Léčba pokračuje do progrese onemocnění dle SPC léku (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• U pacientů je doporučena profylaxe herpetických infekcí (acyklovir) (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).
• Použití carfilzomibu nezpůsobuje ani nezhoršuje polyneuropatii související s předchozí neurotoxickou léčbou. Carfilzomib je možné podávat nemocným s preexistující polyneuropatií (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ia).