Vztah sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu ke stupni pokročilosti mnohočetného myelomu


A relationship of serum imunoglobulin free light chain levels measurement to multiple myeloma staging

The study is aimed to evaluate of serum imunoglobulin free light chain levels measurement in multiple myeloma and their relationship to each stage not only of traditional Durie – Salmon staging system, but also to recently established International Staging System and South West Oncology Group staging system. The results of analysis showed that serum free light chain levels corelate with each stage of staging systems based on dynamic indices (serum albumin and ß2-microglobulin) more expressively, than traditional Durie –Salmon staging system. The study also confirmed dependency of serum free light chain levels upon renal function.

Key words:
imunoglobulin free light chains, multiple myeloma, staging systems


Autoři: T. Pika 1;  M. Zemanová 1;  J. Minařík 1;  P. Schneiderka 2;  J. Bačovský 1;  V. Ščudla 1
Působiště autorů: III. interní klinika LF UP a FN, Olomouc ;  Oddělení klinické biochemie FN, Olomouc 2
Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,13, 2007, No. 1, p. 12-15.
Kategorie: Souhrnné práce, původní práce, kazuistiky

Souhrn

Předložené sdělení je věnováno zhodnocení využití vyšetření sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu u mnohočetného myelomu a jejich vztahu k jednotlivým stadiím nejen tradičního stážovacího systému dle Durieho – Salmona, ale i k nově zformulovaným stážovacím systémům International Staging System a South West Oncology Group. Z analýzy vyplynulo, že hladiny sérových volných lehkých řetězců korelují s jednotlivými stadii stážovacích systémů založených na dynamických ukazatelích, tj. sérové hladině albuminu a ß2-mikroglobulinu mnohem významněji, nežli při použití tradičního systému dle Durieho – Salmona. Studie rovněž potvrdila významnou závislost sérových hladin volných lehkých řetězců na stavu renální funkce.

Klíčová slova:
volné lehké řetězce imunoglobulinu, mnohočetný myelom, stážovací systémy

Úvod

Mnohočetný myelom je zhoubné hematologické onemocnění, jehož incidence se pohybuje v rozpětí 4–5 na 100 000 obyvatel a vyskytuje se převážně ve vyšších věkových skupinách. Nemoc se vyznačuje proliferací a akumulací klonu neoplasticky transformovaných plazmocytů, které v naprosté většině případů produkují monoklonální imunoglobulin (MIg) prokazatelný v séru a/nebo v moči. Kromě kompletních molekul imunoglobulinu produkují plazmocyty také volné lehké řetězce (VLŘ) kappa a lambda, které nejsou vázané v molekule MIg a jejichž produkce je asi o 40 % vyšší, nežli řetězců vázaných (1–4). Volné lehké řetězce, běžně stanovované v moči jako Bence – Jonesův protein, jsou v posledních letech nově vyšetřovány v séru kvantitativně s použitím nefelometrické techniky. Mnoho autorů potvrdilo, že hladiny sérových volných lehkých řetězců (S-VLŘ) jsou rozdílné v různých fázích a stupni pokročilosti nemoci. Řada sdělení se zabývala vzájemnou korelací hodnot sérových VLŘ s dalšími biochemickými a kinetickými ukazateli choroby (4–12), zatím však pouze ve velmi omezené míře ve vztahu ke klinickým stadiím nemoci (11).

Cílem předložené studie bylo srovnání hodnot sérových hladin VLŘ kappa a lambda a jejich vzájemného poměru (K/L index) k jednotlivým stadiím nemoci vyhodnocených s pomocí stážovacího systému dle Durieho – Salmona (D-S), International Staging System (ISS) a South West Oncology Group (SWOG) (13, 14, 15, 16).

Soubor nemocných a metodika

Prospektivní studie zahrnovala soubor nemocných s mnohočetným myelomem splňujících IMWG (International Myeloma Working Group) kritéria, vyšetřených na našem pracovišti ve 14měsíčním období. Soubor tvořilo 147 nemocných s věkovým mediánem 63 (35–82) let a poměrem mužů a žen 1:1,04. Imunologický typ IgG byl zastoupen v 61 % (n = 90), IgA ve 23 % (n = 34), Bence – Jonesův ve 14 % (n = 20), IgD ve 1,3 % (n = 2), IgM v 0,7 % (n = 1). Imunochemický typ kappa byl zastoupen v 67 % (n = 99), lambda ve 33 % (n = 48). Při použití stážovacího systému dle Durieho – Salmona (13) bylo 12 nemocných (8 %) ve stadiu I, 68 ve stadiu II (46 %) a 67 ve stadiu III (46 %) (graf 1). 118 (80 %) nemocných bylo v podstadiu A a 29 (20 %) v podstadiu B. Při použití stážovacího systému ISS (Stadium I: S-ß2-mikroglobulin < 3,5 mg a S-albumin > 35 g/l; stadium II: S-ß2-mikroglobulin < 3,5 mg/l a S-albumin < 35 g/l nebo S-ß2-mikroglobulin 3,5-5,5 mg/l; stadium III: S-ß2-mikroglobulin > 5,5 mg/l), bylo stadium ISS-I zastoupeno u 46 (31 %), ISS-II u 44 (30 %) a stadium ISS-III u 57 (39 %) nemocných. Při použití stážovacího systému SWOG (Stadium I: S-ß2-mikroglobulin < 2,5 mg/l; stadium II: S-ß2-mikroglobulin 2,5 –5,5 mg/l; stadium III: S-ß2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l a S-albumin ≥ 30 g/l; stadium IV: S-ß2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l a S-albumin < 30 g/l), bylo 19 (13 %) nemocných ve stadiu I, 72 (49 %) ve stadiu II a 56 (38 %) ve stadiu III +IV (bylo provedeno společné hodnocení stadií III a IV, neboť stadium IV dle SWOG bylo zastoupeno pouze u 3 nemocných). Hladiny sérových VLŘ byly stanovovány systémem FreeliteTM, imunoesejí založenou na použití vysoce specifické protilátky proti vnitřnímu epitopu molekul lehkých řetězců, dovolující odlišit řetězce volné od vázaných v molekule MIg (normální hodnoty v séru: kappa 3,3–19,4 mg/l, lambda 5,7–26,3 mg/l, K/L index 0,26–1,65) (4). Pro stanovení hodnot sérového ß2-mikroglobulinu bylo užito RIA metody (Kit fy Immunotech Praha) s normální hodnotou v séru 0,9–2,3 mg/l. Pro statistickou analýzu bylo použito U-testu dle Manna-Whitneyeho, vzhledem k recipročnímu vztahu hodnot VLŘ a K/L indexu bylo nutné hodnotit sekreci kappa a lambda, resp. skupinu kappa a lambda samostatně.

Zastoupení jednotlivých stadií u 147 nemocných.
D-S – stážování dle Durieho Salmona, ISS – International Staging System, SWOG – South West Oncology Group, St. – stadium.
Graf 1. Zastoupení jednotlivých stadií u 147 nemocných. D-S – stážování dle Durieho Salmona, ISS – International Staging System, SWOG – South West Oncology Group, St. – stadium.

Výsledky

V celém souboru nemocných byly patologické hodnoty hladin S-VLŘ kappa a lambda přítomny ve 116 (79 %) a abnormální hodnota K/L indexu ve 119 (81 %) případech. Při srovnání jednotlivých stadií dle D-S stážovacího systému byly nalezeny statisticky významné rozdíly v hladinách dominantního řetězce lambda (p = 0,003) a K/L indexu (p = 0,005) mezi stadii II a III pouze ve skupině lambda. Rozdíly v hodnotách mezi dalšími stadii byly nesignifikantní (tab. 1, 2). S přihlédnutím k aktuálnímu stavu renální funkce (podstadium A a B) byly nalezeny významné rozdíly v hodnotách dominantního i alternativního řetězce ve skupině kappa (p = 0,047 a p = 0,014) i ve skupině lambda (p = 0,007 a p = 0,046), nebyl však nalezen významný rozdíl v hodnotách K/L indexu. Při srovnání jednotlivých stadií ISS stážovacího systému, byly ve skupině kappa nalezeny významné rozdíly mezi stadii I a II v hladinách dominantního řetězce kappa (p = 0,029), mezi stadii I a III v hodnotách řetězce kapa (p = 0,029) i K/L indexu (p = 0,04). Ve skupině lambda byly nalezeny významné rozdíly v hodnotách dominantního řetězce lambda a K/L indexu mezi stadii I a II (p = 0,01 a p = 0,011) a rovněž mezi stadii I a III (p = 0,0001 a p = 0,0013). Rozdíly v hodnotách hladin VLŘ mezi stadii II a III nebyly v obou skupinách tj. kappa a lambda významné. Obdobné výsledky byly zjištěny při porovnání jednotlivých stadií SWOG stážovacího systému. Ve skupině kappa byly nalezeny rozdíly v hladinách dominantního řetězce mezi stadii I a II (p = 0,038) i I a III+IV (p = 0,035). Ve skupině lambda byly nalezeny rozdíly v hladinách dominantního řetězce lambda a K/L indexu mezi stadii I a II (p = 0,029 a p = 0,042) i I a III+IV (p = 0,002 a p = 0,004). Mezi stadii II a III+IV byl nalezen statisticky významný rozdíl pouze v hodnotách dominantního řetězce ve skupině lambda (p = 0,047).

Tab. 1. Srovnání sérových hladin volných lehkých řetězců mezi jednotlivými stadii stážovacích systémů ve skupině „kappa“ (n = 99).
Srovnání sérových hladin volných lehkých řetězců mezi jednotlivými stadii stážovacích systémů ve skupině „kappa“ (n = 99).
D-S – Durie Salmon, ISS – International Staging System, SWOG – South West Oncology Group, NS – nesignifikantní.

Tab. 2. Srovnání sérových hladin volných lehkých řetězců mezi jednotlivými stadii stážovacích systémů ve skupině „lambda“ (n = 48).
Srovnání sérových hladin volných lehkých řetězců mezi jednotlivými stadii stážovacích systémů ve skupině „lambda“ (n = 48).
D-S – Durie Salmon, ISS – International Staging System, SWOG – South West Oncology Group, NS – nesignifikantní.

Diskuse

Poměrně vysoké procento přítomnosti patologických hladin sérových VLŘ ve sledovaném souboru nemocných s MM odpovídá závěrům předchozích studií; vyšší procento patologie K/L indexu oproti sérovým VLŘ odráží nejen excesivní produkci dominantního řetězce, ale i supresi řetězce alternativního (10, 12). Nově zaváděné stážovací systémy mnohočetného myelomu, založené na užití hodnot sérového albuminu a ß2-mikroglobulinu (ISS a SWOG systém) vykazují korelaci nejen s hladinami sérových volných lehkých řetězců, ale i dalšími biochemickými ukazateli (15, 16, 17, 18). Sérové VLŘ jsou stejně jako molekuly intaktního imunoglobulinu ukazatelem masy a klonální plazmocelulární proliferace, ale s mnohem výraznější dynamikou (poločas v séru 2–6 hodin) nežli molekuly monoklonálního imunoglobulinu (katabolický poločas IgG 20 dní, IgA 6 dní) (4). Provedená analýza rovněž potvrdila, že u nemocných s vážným postižením ledvin dochází k dobře patrnému vzestupu nejen dominantního, ale i alternativního lehkého řetězce, avšak hodnota jejich vzájemného poměru, tedy K/L indexu není alterací renálních funkcí ovlivněna. Hodnoty K/L indexu lze tedy s výhodou využít nejen při sledování výsledků léčby a průběhu onemocnění s postižením funkce ledvin, ale i v rámci diferenciální diagnostiky stavů s přítomností jiné nefropatie.

Stupeň pokročilosti MM (stadium I–III, resp. I–IV), hodnocený s pomocí dynamických ukazatelů, tj. sérového albuminu a beta2-mikroglobulinu, dle kterých jsou determinovány stážovací systémy ISS a SWOG mnohočetného myelomu, koreluje s hladinami sérových volných lehkých řetězců podstatně výrazněji, nežli tradiční systém dle Durieho-Salmona, což je nepochybně způsobeno tím, že stěžejní kritéria systému dle D-S jsou založena na ukazatelích, odrážející stupeň pokročilosti nemoci s určitou setrvačností a malou pohotovostí ke změně velikosti nádorové masy. Hodnoty MIG a hemoglobinu odrážejí rozsah nádorové masy reagující na změnu nádorové masy s určitou latencí, závislou na dlouhém katabolickém poločase MIG a v případě tíže anémie na době nezbytné k restituci erytropoézy při změnách stupně infiltrace kostní dřeně myelomovými buňkami. Ještě závažnější příčinou je ale praktická nevratnost osteolytického postižení skeletu, činící stážovací systém dle D-S nevhodným k hodnocení ústupu velikosti nádorové masy v případě příznivé odezvy k léčbě. Příznivější vztah hodnocení sérových hladin VLŘ a stupně pokročilosti nemoci dle ISS a SWOG vyplývá z okolnosti, že hladiny albuminu a ß2-mikroglobulinu v séru reagují na změnu rozsahu nádorové masy podstatně pružněji, nežli ukazatele sloužící jako kritéria stážovacího systému dle D-S. Stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců je metoda přínosná nejen v diagnostice mnohočetného myelomu zejména Bence-Jonesova, IgD a nesekretorického typu, a dalších monoklonálních gamapatií, ale i v rámci hodnocení aktivity a sledování výsledků léčby onemocnění, umožňující pohotovější posouzení masy nádorového klonu plazmatických buněk a aktivitu syntézy monoklonální komponenty. Ačkoli jsou hladiny sérových volných lehkých řetězců závislé na funkci ledvin, hodnota K/L indexu jako ukazatele klonality plazmocytární populace, není sníženou renální funkcí ovlivněna.

Závěr

Definitivní postavení hodnocení VLŘ v séru v průběhu myelomu a jejich vztahu ke stážovacím systémům vyžaduje další studie. Dosavadní zkušenosti však nasvědčují, že jde o vhodný přístup, rozšiřující dosavadní armamentarium testů použitelných k hodnocení průběhu mnohočetného myelomu a změn nádorové masy.

MUDr. Tomáš Pika

III. interní klinika LF UP a FN, Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

Vypracováno s podporou VVZ – HOK ( 6198959205).

Došlo do redakce: 10. 8. 2006

Přijato: 10. 10. 2006



Zdroje

1. Malpas JS, Cavenagh JD. Clinical presentation, laboratory diagnosis, and indications for treatment. In: Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma Biology and Management. 3rd edit. Philadelphia: Saunders 2004: 159–173.

2. Adam Z, Hájek R, Mayer J, et al. Mnohočetný myelom a další monoklonální gamapatie. 1. vyd. Brno: Lékařská fakulta Masarykovy univerzity 1999; 357 s.

3. Lokhorst H. Clinical features and diagnostic criteria. In: Mehta J, Singhal S. Myeloma. 1st edit. London: Martin Dunitz Ltd 2002: 151–168.

4. Bradwell AR. Serum Free Light Chain Analysis. 2nd edit. Birmingham: The Binding Site Ltd. 2004.

5. Engliš M. Stanovení volných lehkých řetězců imunoglobulinů v séru v diagnostice a monitorování monoklonálních gamapatií. http://www.cskb.cz/vzdelavani/light_chain.htm

6. Alyanakian MA, Abbas A, Delarue R, et al. Free Immunoglobulin light chains serum levels in the follow-up of patiens with monoclonal gammopathies: correlation with the 24H urinary light-chain excretion. Clin Chem 2003; 49 (Suppl.6): A105, D-54.

7. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT, et al. Serum free light chain levels in patients with intact imunoglobulin myeloma. Clin Chem 2002; 49 (Suppl 6): A 107.

8. Bradwell AR, et al. Management of patients with light chain myeloma using serum free light chain immunoassays. Clin Chem 2002; 48 (Suppl. 6): A 51.

9. Ščudla V, Vytřasová M, Minařík J. Klinický význam hodnocení sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu u monoklonálních gamapatií. Trans Hemat dnes 2005; 11: 47–53.

10. Ščudla V, Minařík J, Schneiderka P, et al. Význam sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu v diagnostice a hodnocení aktivity mnohočetného myelomu a vybraných monoklonálních gamapatií. Vnitř Lék 2005; 11: 1249–1259.

11. Nowrousian MR, et al. Using serum free light chain assays in the Myeloma Clinic. In Bradwell A.R. Serum Free Light Chain Analysis. 3rd edit. Birmingham: The Binding Site Ltd. 2005.

12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT, et al. Serum free light chains for monitoring multiple myeloma. Brit J Haematol 2004; 126: 348–354.

13. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975; 36: 824–854.

14. Greipp PR, San Miguel JF, Fonseca R, et al. Development of an International prognostic index (IPI) for myeloma: report of the internatiomal myeloma group. Hemat J 2003; 4 (Suppl 1): S42–43.

15. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412–3420.

16. Jacobson JL, Hussein MA, Barlogie B, et al. A new staging system for multiple myeloma pacients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Brit J Hemat 2003; 122: 441–450.

17. Hérnandez J, Olivier O, Fisac R, et al. Comparison of the internatiomal prognostic index and Durie – Salmon staging system to detect differences in the levels of biochemical markers of bone remodeling and serum cytokines in multiple myeloma. Hemat J 2005; 90: 97.

18. Wang M, Alexanian R, Delasalle KB, et al. Confirmation of the prognostic value of international staging system for multiple myeloma proposed by the International myeloma working group and South west oncology group staging system with similar results using beta2microglobulin alone. Hemat J 2005; 90: 97.

Štítky
Hematologie Interní lékařství Onkologie

Článek vyšel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo 1

2007 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se