Nové registrace EMA

Souhrn

Podzimní setkání Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při Evropské lékové agentuře (EMA) se nesla významně v duchu novinek v oblasti onkologie. Stručně tedy nahlédněme pod pokličku, co nového nám EMA „navařila“ se zaměřením právě na onkologii, jakkoliv dílčí posuny byly zaznamenány rovněž například v léčbě hemofilie, mnohých infekčních onemocnění apod.

Konkrétně se budeme věnovat novinkám v léčbě ovariálního karcinomu, karcinomu plic a maligního ascitu.

Ovariální karcinom

Epiteliální karcinom ovarií předsta­vuje zhoubný nádor s jednou z nejvyšších smrtností. Odhaduje se, že v roce
2020 bylo celosvětově zaznamenáno 313 959 nových případů ovariálního
karcinomu a 207 252 úmrtí s tímto onemocněním souvisejících.

Iniciální chemoterapie sice obvykle přináší vysokou odpověď, avšak většina nádorů následně recidivuje, a nakonec se stane rezistentní na režimy na bázi platiny.¹ Stávající další terapie obvykle zahrnuje neplatinová cytostatika (např. paklitaxel, pegylovaný liposomální doxorubicin nebo topotekan), a to buď samostatně, nebo v kombinaci s bevacizumabem.

Určitým příslibem by zde mohla být nově vyvinutá látka mirvetuximab soravtansin (MIRV). Jedná se o první konjugát protilátka-lék ve své třídě zaměřený na folátový receptor α (FRα), biomarker, který je běžně nadměrně exprimován na karcinomu vaječníků a minimálně exprimován ve zdravých tkáních. MIRV obsahuje protilátku vázající FRα, štěpitelný linker a maytansinoid DM4, silné činidlo cílené na mikrotubuly. Po navázání na FRα je mirvetuximab soravtansin internalizován, což vede k intracelulárnímu uvolnění DM4 proteolytickým štěpením. Uvnitř buněk DM4 narušuje síť mikrotubulů, což vede k zástavě buněčného cyklu a buněčné smrti.²

Mirvetuximab soravtansin (Elahere) je zamýšlen jako monoterapie dospělých pacientek s pozitivním folátovým receptorem alfa (FRα), vysoce kvalitním serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem rezistentního vysokého stupně. Dostupný má být jako koncentrát 5 mg/ml pro infuzní roztok.

Přínosy MIRV spočívají ve zlepšeném přežití bez progrese (PFS) a zlepšeném celkovém přežití (OS) u pacientek s FRα pozitivním, vysoce kvalitním serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem rezistentního high-grade stupně ve srovnání s chemoterapií. Nejčastějšími vedlejšími účinky přípravku Elahere jsou rozmazané vidění, nevolnost, průjem, únava, bolesti břicha, keratopatie, suché oko, zácpa, zvracení, snížená chuť k jídlu, periferní neuropatie, bolest hlavy, astenie, zvýšení AST a artralgie.³

Karcinom plic

Malobuněčný karcinom plic

Malobuněčný karcinom plic (SCLC) je nejagresivnějším podtypem karcinomu plic, jenž představuje přibližně 15 % všech případů karcinomu plic a vyznačuje se rychlou proliferací a metastázami.⁴ Pa­cienti se SCLC mají bohužel v době diagnózy již obvykle rozsáhlé stadium onemocnění; pětiletá míra přežití je pouze okolo 7 %. Od 90. let 20. století zůstávala standardní léčbou první linie rozsáhlého stadia SCLC chemoterapie na bázi platiny a etoposidu, která poskytuje medián celkového přežití přibližně 10 měsíců.⁵

Nedávné studie fáze III s inhibitorem ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1) atezolizumabu nebo durvalumabu v kombinaci s chemoterapií zjistily významně prodloužené celkové přežití ve srovnání s kontrolní skupinou u pa­cientů s rozsáhlým stadiem SCLC, kteří dříve nedostávali systémovou terapii. Ze strany CHMP nově doporučovaný serplulimab (Hetronifly) je plně humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 proti receptoru PD-1. Ve studii fáze I bylo až 10 mg/ kg serplulimabu dobře snášeno a vykazovalo podobné farmakokinetické vlastnosti jako pembrolizumab a nivolumab.

V kombinaci s karboplatinou a etoposidem vedl k výraznému zlepšení celkového přežití (15,4 vs. 10,9 měsíce) a přežití bez progrese ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze karboplatinou a etoposidem samotným. Nejčastějšími nežádoucími účinky v kombinaci s uvedenou chemoterapií byly neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, alopecie, nauzea, hyperlipidemie, snížená chuť k jídlu, hypoproteinemie, hyponatremie, hypotyreóza a hypertyreóza.⁶

Látka má být dostupná ve formě koncentrátu 10 mg/ml určeného pro přípravu infuze, a to v první linii léčby uvedeného onemocnění.

Nemalobuněčný karcinom plic

Naproti tomu nově doporučovaný lazertinib (Lazcluze) je určen k léčbě
nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s delecí exonu 19 EGFR nebo substitučními mutacemi exonu 21 L858R, a to v první linii v kombinaci s amivantamabem. Dostupný má být ve formě
potahovaných tablet o obsahu 80 a 240 mg účinné látky.

Lazertinib je inhibitor tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového fak toru (EGFR). Lazertinib tedy selektivně inhibuje EGFR s delecemi exonu 19 a substitučními mutacemi exonu 21 L858R. Tímto způsobem omezuje množení rakovinných buněk a podporuje jejich smrt. Jelikož lazertinib přednostně cílí na mutanty EGFR, minimalizuje nežádoucí účinky na normální buněčné funkce typicky spojené s inhibicí EGFR.

Přínosem jeho podání v kombinaci s amivantamabem je zlepšení přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s monoterapií osimertinibem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s mutací EGFR nevhodným ke kurativní terapii, doložené ve studii MARIPOSA (n = 1074). Medián přežití bez progrese byl signifikantně delší ve skupině amivantamab-lazertinib než ve skupině s osimertinibem (23,7 vs. 16,6 měsíce; HR pro progresi onemocnění nebo úmrtí: 0,70; 95% CI: 0,58 až 0,85; p < 0,001). Objektivní odpověď byla pozorována u 86 % pacientů ve skupině amivantamab-lazertinib a u 85 % pacientů ve skupině s osimertinibem; u pacientů s potvrzenou odpovědí (336 ve skupině amivantamab-lazertinib a 314 ve skupině osimertinibu) byl medián trvání odpovědi 25,8 měsíce a 16,8 měsíce. V plánované interim analýze celkového přežití kombinace amivantamab-lazertinib ve srovnání s osimertinibem byl poměr rizik pro úmrtí 0,80 (95% CI: 0,61 až 1,05). Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou vyrážka, toxicita nehtů, reakce související s infuzí, hepatotoxicita, stomatitida, žilní tromboembolie, parestezie a únava.⁷

V listopadu pak do třetice výbor CHMP kladně hodnotí léčivou látku repotrectinib (Augtyro), a to v indikaci monoterapie ROS1-pozitivního pokročilého NSCLC. Současně je v monoterapii indikován i k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s pokročilými solidními nádory exprimujícími fúzi genu NTRK, kteří: 1. dříve dostávali inhibitor NTRK nebo 2. nedostávali inhibitor NTRK a možnosti léčby, které nejsou zaměřeny na NTRK, poskytují omezený klinický přínos nebo byly vyčerpány. Přípravek bude dostupný ve formě tablet o obsahu 40 a 160 mg účinné látky.

Repotrectinib působí jako inhibitor kinázy tropomyozinového receptoru (TRK). Cílí na buňky s konstitutivní aktivací proteinů TRK, které jsou výsledkem genových fúzí a protoonkogenní tyrosin-proteinkinázy ROS (ROS1). Přínosem léčby je dosahovaná vyšší objektivní míra odpovědi a doba trvání odpovědi. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou závratě, dysgeuzie, zácpa, parestezie, anemie a dušnost.⁸

Maligní ascites

Catumaxomab, monoklonální bispecifická trifunkční protilátka, byla schválena v Evropské unii již v dubnu 2009 (Removab) pro intraperitoneální léčbu pacientů s maligním ascitem. Jedná se o první látku na světě určenou pro léčbu maligního ascitu způsobeného epiteliálním karcinomem. Vzhledem k tomu, že peritoneum je mezoteliálního původu, a postrádá tedy expresi transmembránového glykoproteinu EpCAM (human epithelial cell adhesion molecule), je intraperitoneální podání catumaxomabu atraktivním cíleným imunoterapeutickým přístupem. Catumaxomab je schopen zničit EpCAM pozitivní nádorové buňky v peritoneální dutině považované za hlavní příčinu maligního ascitu. Jeho mechanismus spočívá ve vazbě na EpCAM na nádorových buňkách a antigen CD3 na T buňkách, čímž indukuje imunoreakci proti nádorovým buňkám exprimujícím EpCAM.⁹

Letos v říjnu se Výbor pro humánní léčivé přípravky CHMP kladně vyjádřil pro registraci této léčivé látky v dané indikaci v léčivém přípravku Korjuny u nemocných nevhodných pro další systémovou chemoterapii. Bude k dispozici jako 10μg a 50μg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.