#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Využití biochemických markerů v prenatálním screeningu chromozomových aberací v České republice


Biochemical markers as a part of prenatal screening of chromosomal aberrations in the Czech Republic

Introduction: Analysis of biochemical marker is an important part of the prenatal screening examinations – calculating the risk of chromosomal aberrations of the foetus. The aim of this study is to evaluate the effectiveness of these methods in the Czech Republic.

Methods: We present a retrospective epidemiological study using the data from the National registry of congenital anomalies, which is run by the institute of Health information and statistics of the Czech Republic. Additional information on prenatally diagnosed cases are obtained actively under the patronage of Society of Medical genetics and genomics of the Czech Medical Association. We analyzed the prenatal diagnostics of chromosomal aberrations (codes Q90-Q99) during 1994–2017 time period.

Results: In 2017 the biochemical (combined, or integrated) screening test was the referral for (successful) prenatal diagnosis of Down syndrome in 92.5% of cases, while at the beginning of the selected time period it was only in 13.46% of cases. During the selected time period – the incidence of Down syndrome in live births decreased significantly (from 7.79 per 10 000 live births in 1994 to 3.48 per 10 000 live births in 2017). The average week of gestation at the positive prenatal diagnosis of Down syndrome decreased from 20.33 in 1994 to 13.97 in 2017.

Discussion: During last twenty years the effectiveness of prenatal screening of chromosomal aberrations in the Czech Republic increased significantly. In our retrospective epidemiological study, we observed the effect of sole combined screening test of the first trimester, or integrated screening test on the increase in prenatal detection rate of Down syndrome. The diagnostics is also now performed earlier during the pregnancy and the number of invasive diagnostics procedures decreased.

Keywords:

Genetics – Chromosomal aberrations – biochemical screening


Autoři: A. Šípek jr. 1,2,3;  V. Gregor 2,4;  J. Klaschka 5,6;  M. Malý 5,7;  A. Šípek 2,3,4,8
Působiště autorů: Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha, Přednosta: prof. MUDr. Ondřej Šeda, Ph. D. 1;  Thomayerova nemocnice, Praha, Oddělení lékařské genetiky, Primářka: MUDr. Martina Langová, Ph. D. 2;  Ústav lékařské genetiky 3. LF UK, Praha, Přednostka: prof. MUDr. Marie Černá, DrSc. 3;  Oddělení lékařské genetiky, Sanatorium Pronatal, Praha, Ředitel pro léčebnou péči: doc. MUDr. Tonko Mardešić, CSc. 4;  Ústav informatiky Akademie věd České republiky, Praha, Ředitel: prof. Ing. Emil Pelikán, CSc. 5;  Ústav biofyziky a informatiky 1. LF UK, Praha, Přednosta: prof. MUDr. RNDr. Jiří Beneš, CSc. 6;  Státní zdravotní ústav, Praha, Ředitel: MUDr. Pavel Březovský, MBA 7;  GENNET s. r. o., Praha, Vedoucí lékař: MUDr. David Stejskal 8
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2020; 100(3): 126-130
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Úvod: Využití biochemických markerů je nedílnou součástí screeningových vyšetření zaměřených na hodnocení rizika chromozomových aberací v rámci péče o těhotnou ženu. Práce blíže shrnuje vývoj a úspěšnost těchto metod v České republice.

Metodika: Retrospektivní epidemiologická studie z dat Národního registru vrozených vad České republiky, vedeného v Ústavu zdravotnických informací a statistiky. Podrobnější informace o prenatálně diagnostikovaných případech jsou zjišťovány aktivně pod záštitou Společnosti lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP. V práci je analyzována prenatální diagnostika chromozomových aberací (diagnózy Q90-Q99) v období 1994–2017.

Výsledky: V roce 2017 byl biochemický, kombinovaný, příp. integrovaný screeningový test indikací k úspěšné prenatální diagnostice Downova syndromu v 92,5 % případů, zatímco na začátku sledovaného období to bylo pouze 13,46 %. Ve sledovaném období výrazně poklesla četnost Downova syndromu u narozených dětí (ze 7,79 na 10 000 živě narozených v roce 1994 na 3,48 na 10 000 živě narozených v roce 2017). Průměrný týden těhotenství při pozitivní prenatální diagnostice Downova syndromu poklesl z hodnoty 20,33 v roce 1994 na 13,97 v roce 2017.

Diskuze: V posledních 20 letech prodělal prenatální screening chromozomových aberací v České republice výrazné změny. V rámci této epidemiologické retrospektivní studie prezentujeme vliv samostatného kombinovaného prvotrimestrálního screeningu jako součásti integrovaného testu na zvýšení prenatální detekce Downova syndromu a na časnější a efektivnější prenatální diagnostiku s nižší spotřebou výkonů invazivní prenatální diagnostiky.

Klíčová slova:

biochemický screening – chromozomové aberace – genetika

ÚVOD

Chromozomové aberace představují významnou skupinu vrozených chorob, nepříznivě ovlivňující zdravotní stav a přežívání novorozených dětí. Vlastní chromozomální podstata vybraných syndromů je známa již od roku 1959 – tedy celých 60 let, ovšem využití této znalosti pro prenatální diagnostiku je mnohem novější (1).

Invazivní metody prenatální diagnostiky, jakými jsou odběr choriových klků (CVS – z anglického chorionic villus sampling), odběr plodové vody (AMC neboli amniocentéza) a odběr pupečníkové krve (CC z anglického cordocentesis) umožňují získat pod kontrolou ultrazvuku biologický materiál obsahující živé buňky s genetickou informací plodu k vyšetření karyotypu – představují tedy metodu volby při podezření na chromozomovou odchylku u plodu. Zároveň jde ovšem o metody zatížené určitým rizikem komplikací, včetně rizika ztráty gravidity. O velikosti tohoto riziko se vede dlouhodobě živá diskuze, literárně je uváděno široké teoretické 0,1–1,0% riziko ztráty těhotenství následkem provedeného odběru (2).

Ať už jsou současná rizika jakákoliv, z historického hlediska je třeba si uvědomit, že právě rizikovost a finanční nákladnost invazivních metod, které nebylo možné nabízet každoročně celé populaci těhotných, vedla k tlaku na zavedení screeningového vyšetření, které by umožnilo s ohledem na riziko chromozomových aberací roztřídit těhotné na méně rizikovou a více rizikovou skupinu, které by invazivní prenatální diagnostika byla nabídnuta již cíleně. Nejstarším screeningovým vyšetřením bylo prosté zhodnocení věku těhotné, neboť je již dlouho známo, že s ohledem na specifický průběh gametogeneze u ženy roste s věkem vyšší riziko chybného rozchodu chromozomů a tím pádem šance na vznik početní chromozomové odchylky, z nichž nejčastější a nejznámější je trizomie chromozomu 21 podmiňující Downův syndrom. Věková hranice pro nabídku invazivní prenatální diagnostiky byla historicky v České republice stanovena na 35 let věku v době porodu. Čistě věkové rozdělení těhotných je ale rovněž nepraktické, neboť nejsou hodnoceny další individuální charakteristiky konkrétní gravidity. Proto bylo pro podrobnější screeningové vyšetření postupně zavedeno vyšetření vybraných biochemických markerů ze séra těhotné ženy, dnes v určitých typech screeningu doplňované i o analýzu ultrazvukem hodnocených markerů (3–5).

V současné době jsou nejčastěji hodnoceny tyto biochemické markery (6):

  • v prvotrimestrálním screeningu: pregnancy associated plasmatic protein A (PAPP-A), volná podjednotka lidského choriového gonadotropinu (free-beta-hCG)
  • ve druhotrimestrálním screeningu: alfa-fetoprotein (AFP), nekonjugovaný estriol (uE3), celkový lidský choriový gonadotropin (Total-hCG)

Principem hodnocení screeningu je přepočet detekovaných absolutních hodnot biochemických markerů na hmotnost těhotné a přesný týden těhotenství při odběru (s výhodou je ultrazvuková datace délky gravidity) na relativní hodnoty vyjádřené v násobcích mediánu (MoM), které jsou následně (případně spolu s kvalitativní či kvantitativní hodnotou ultrazvukových markerů) v rámci speciálního softwaru statisticky vyhodnoceny. Výsledkem je tedy pravděpodobnost výskytu (např. 1 : 2500) konkrétní choroby (například Downova syndromu) v graviditě s takovýmito výsledky. Vyšetření s vysokým rizikem (konkrétní hranice pozitivity se u různých typů screeningu liší) jsou označeny jako pozitivní screening. Těhotným s pozitivním výsledkem screeningu chromozomových aberací je doporučena genetická konzultace, kde jsou těhotné nabídnuty možnosti invazivního odběru a vyšetření karyotypu plodu.

Jako screeningové testy se v graviditě používají (6):

Kombinovaný screening prvního trimestru, který zahrnuje odběr krve po dokončení 10. týdne těhotenství (analýza PAPP-A a free-beta-hCG), a dále ultrazvukové vyšetření v cca 13. týdnu těhotenství (měření šíjového projasnění – NT z anglického nuchal translucency).

Biochemický screening druhého trimestru, známý též pod označením „triple test“. V této klasické podobě zahrnuje odběr krve mezi 15. a 20. týdnem gravidity a vyšetření tří markerů: AFP, Total-hCG, UE3. Samostatné hodnocení markerů druhého trimestru je dnes málo časté a setkáme se s ním spíše u pozdního záchytu gravidity.

Integrovaný screening, který zahrnuje společné vyhodnocení (biochemických i ultrazvukových) markerů z prvotrimestrálního a druhotrimestrálního screeningu. Pokud je hodnocena pouze biochemická část (tedy bez ultrazvukových markerů), označujeme tento screening jako sérum integrovaný.

Při 5% falešné pozitivitě je výtěžnost samostatného druhotrimestrálního screeningu přibližně 69 %, samostatného prvotrimestrálního screeningu 85 % a integrovaného screeningu až 95 % (přibližně 85 % pro sérum integrovaný screening) (6).

METODIKA

Naše retrospektivní epidemiologická studie vychází z oficiálních dat Národního registru vrozených vad, vedeného v rámci Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky. Podrobnější údaje o prenatálně diagnostikovaných případech jsou zjišťovány aktivně pod záštitou Společnosti lékařské genetiky a genomiky České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně. Hlavní sledovanou diagnózou je Downův syndrom (MKN-10: Q90), sledována je četnost případů u narozených dětí a četnost případů prenatálně diagnostikovaných. V případě pozitivní prenatální diagnostiky je pak sledována hlavní indikace k podrobnému vyšetření, průměrný týden těhotenství při pozitivní prenatální diagnostice a použitá metoda vedoucí k úspěšné diagnostice.

V této studii ukazujeme úspěšnost prenatální diagnostiky Downova syndromu v České republice mezi roky 1994 a 2017.

VÝSLEDKY

Ve sledovaném časovém období pozorujeme výrazný nárůst významu biochemického, kombinovaného a integrovaného screeningu v těhotenství jako rozhodujícího faktoru pro indikaci invazivního prenatálního vyšetření s následnou karyotypizací plodu, na základě které je úspěšně diagnostikován Downův syndrom. Jak ukazuje graf 1, v roce 1992 byla hlavní indikací vedoucí k úspěšné diagnóze indikace věková (71,15 %), biochemický screening se v tuto dobu uplatňoval mnohem méně (13,46 %). Naopak v roce 2017 je screeningové vyšetření již jednoznačně nejvýznamnější indikací (92,50 %) a ostatní indikace ustupují do pozadí. Zlepšující se kvalitu screeningových vyšetření můžeme pozorovat rovněž v grafu 2, který ukazuje množství provedených výkonů CVS a AMC na Záchyt jednoho případu Downova syndromu. V grafu vidíme, že vyšetření navazující na CVS metodu má mnohem větší výtěžnost (v roce 2017 bylo devět provedených CVS na záchyt jednoho případu Downova syndromu). CVS odběr totiž zpravidla navazuje na nepříznivý výsledek citlivého prvotrimestrálního screeningu. Ovšem i klesající (ze 131 v roce 2000 na 68 v roce 2017) počty provedených AMC k záchytu jednoho případu Downova syndromu ukazují na postupné zkvalitňování screeningových vyšetření (některá pracoviště v České republice na základě abnormálních výsledků prvotrimestrálního screeningu neprovádějí CVS, ale časnou nebo eventuálně i později klasickou AMC).

Hlavní indikace vedoucí k úspěšné prenatální diagnóze Downova syndromu – změny
v období 1992–2017. věk: věk těhotné vyšší 35 let v době porodu, screening: pozitivní nález ve
screeningovém vyšetření, UZ: ultrazvukový nález strukturní vady či abnormality, jiné: různé
Graf 1. Hlavní indikace vedoucí k úspěšné prenatální diagnóze Downova syndromu – změny v období 1992–2017. věk: věk těhotné vyšší 35 let v době porodu, screening: pozitivní nález ve screeningovém vyšetření, UZ: ultrazvukový nález strukturní vady či abnormality, jiné: různé

Počet provedených výkonů invazivní prenatální diagnostiky (CVS a AMC)
potřebných pro záchyt jednoho případu Downova syndromu v České republice v letech
2000–2017
Graf 2. Počet provedených výkonů invazivní prenatální diagnostiky (CVS a AMC) potřebných pro záchyt jednoho případu Downova syndromu v České republice v letech 2000–2017

Z výše uvedeného mimo jiné vyplývá, že se úspěšná prenatální diagnostika posouvá do stále časnějších týdnů těhotenství. To nám potvrzuje graf 3 zobrazující průměrný týden těhotenství při pozitivní diagnostice Downova syndromu. V roce 1994, kdy byl prováděn pouze biochemický screening ve druhém trimestru, byl průměrný týden těhotenství při pozitivní diagnóze Downova syndromu 20,33. Úspěšné rozšíření prvotrimestrálního kombinovaného screeningu umožnilo snížit tuto hodnotu na 13,97 v roce 2017.

Průměrná délka těhotenství při úspěšné prenatální diagnostice Downova syndromu
v České republice v letech 1994–2017
Graf 3. Průměrná délka těhotenství při úspěšné prenatální diagnostice Downova syndromu v České republice v letech 1994–2017

Klíčovým parametrem pro vyhodnocování efektivity screeningu chromozomových aberací je samozřejmě sledování incidencí jednotlivých chromozomových aberací, a to jak u narozených děti, tak i u případů prenatálně diagnostikovaných, kdy bylo na základě žádosti matek těhotenství předčasně ukončeno. Jak ukazuje graf 4, ve sledovaném časovém období dochází k výraznému poklesu četnosti Downova syndromu u narozených (pokles relativní četnosti na 10 000 živě narozených ze 7,79 v roce 1994 na 3,48 v roce 2017), ale naopak významně narůstá četnost případů Downova syndromu, které jsou zachyceny prenatálně a na žádost těhotných následně ukončeny.

Vývoj relativních četností (na 10 000 živě narozených) Downova syndromu
zachycených u narozených dětí a zachycených v rámci prenatální diagnostiky v České republice
v letech 1994–2017
Graf 4. Vývoj relativních četností (na 10 000 živě narozených) Downova syndromu zachycených u narozených dětí a zachycených v rámci prenatální diagnostiky v České republice v letech 1994–2017

DISKUZE

Registrace vrozených vad má v České republice dlouhou tradici, oficiální registrace byla zahájena již v roce 1964 (7). Kvalita získaných dat (např. pro zde analyzovaný Downův syndrom) je kontrolována v rámci mezinárodních studií (8). Výše uvedená data ukazují jednoznačně pozitivní vliv výrazného rozšíření kombinovaného prvotrimestrálního screeningu do prenatální péče v České republice, ať už je prováděn samostatně, nebo jako součást integrovaného testu. Tento pozitivní trend se projevuje nejen zvyšující se záchytností prenatálního screeningu, ale i snižujícím se týdnem těhotenství při úspěšné diagnostice (9). Celkové množství případů Downova syndromu ale v České republice roste a je odrazem nepříznivého demografického trendu, kdy se výrazně zvyšuje průměrný věk těhotných. Tento vliv pozorují i četné další zahraniční registry (10). Druhým faktorem, který celkové počty prenatálně diagnostikovaných případů výrazně ovlivňuje, je paradoxně samotné zlepšení screeningových a diagnostických metod. Vzhledem k časnější diagnostice totiž dnes víme o více případech Downova syndromu, které by dříve skončily spontánním potratem ještě před diagnostikou ve druhém trimestru, čímž unikaly nahlášení do registru.

Práce byla podpořena z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR AZV 17-29622A.

Autoři děkují všem pracovníkům z celé republiky, kteří se podílejí na sběru dat pro oficiální zdravotnické registry, bez jejichž trpělivé práce by podobné studie nebylo možné provést.

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Antonín Šípek, CSc.

Oddělení lékařské genetiky

Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800, 140 59 Praha 4

e-mail: registrvvv@vrozene-vady.cz


Zdroje

1. Ferguson-Smith MA. History and evolution of cytogenetics. Mol Cytogenet. 2015; 8: 19 [online]. Dostupné z https://molecularcytogenetics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13039-015-0125-8 [cit. 2020-02-04].

2. Ghi T, Sotiriadis A, Calda P, et al. ISUOG Practice Guidelines: invasive procedures for prenatal diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48(2): 256–268.

3. Hixson L, Goel S, Schuber P, et al. An overview on prenatal screening for chromosomal aberrations. J Lab Autom 2015; 20(5): 562–573.

4. Calda P, Víšková H, Bezdíčková D, Zima T. Prenatální diagnostika v prvním trimestru gravidity v klinické praxi. Čas. Lék. čes. 2006; 145(7): 575–577.

5. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(1): 45–67.

6. Loucký J, Springer D, Šubrt I. Doporučení o laboratorním screeningu vrozených vývojových vad v prvním a druhém trimestru těhotenství. Klin Biochem Metab 2015; 44(1): 27–30.

7. Šípek A, Gregor V, Horáček J, Šípek A, Jr. National registry of congenital anomalies of the Czech Republic: commemorating 50 years of the official registration. Cent Eur J Public Health 2014; 22(4): 287–288.

8. Leoncini E, Botto LD, Cocchi G, et al. How valid are the rates of Down syndrome internationally? Findings from the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Am J Med Genet A 2010; 152A(7): 1670–1680.

9. Calda P, Šípek A, Gregor V. Gradual implementation of first trimester screening in a population with a prior screening strategy: population based cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89(8): 1029–1033.

10. Cocchi G, Gualdi S, Bower C, et al. International trends of Down syndrome 1993–2004: Births in relation to maternal age and terminations of pregnancies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010; 88(6): 474–479.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 3

2020 Číslo 3
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#